Nudroxipak E-400

描述

依托多拉克是非甾体抗炎药（NSAID）的吡喃羧酸基团的成员。依托度酸是[+] S和[-] R-对映异构体的外消旋混合物。依托度酸是一种白色结晶化合物，不溶于水，但溶于醇，氯仿，二甲基亚砜和水性聚乙二醇。

化学名称为（±）1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃基-[3,4-b]吲哚-1-乙酸。碱的分子量为287.37。在pH 7.4时，其pKa为4.65，正辛醇：水分配系数为11.4。依托度酸的分子式为C 17 H 21 NO 3 ，具有以下结构式：

每种依托度酸片（USP）用于口服，其中包含400毫克或500毫克依托度酸。此外，每片含有以下非活性成分：交聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，甲基纤维素，聚乙二醇和二氧化钛。

临床药理学

药效学

依托多拉克是一种非甾体类抗炎药（NSAID），在动物模型中具有抗炎，镇痛和解热的作用。像其他NSAID一样，依托度酸的作用机理尚未完全明了，但可能与前列腺素合成酶的抑制有关。

依托度酸是[-] R-和[+] S-依托度酸的外消旋混合物。与其他NSAID一样，已在动物中证明[+] S形式具有生物活性。两种对映体都是稳定的，并且在体内没有[-] R到[+] S的转化。

药代动力学

与溶液相比，依托度酸的全身生物利用度为100％，根据质量平衡研究确定为至少80％。当将200 mg胶囊与依托度酸溶液相比时，依托多拉克吸收良好，相对生物利用度为100％。根据质量平衡研究，片剂或胶囊制剂中依托度酸的全身利用率至少为80％。口服给予依托度拉克后，未发生明显的首过代谢。 200至600 mg单剂后的平均（±1 SD）峰值血浆浓度（C max ）范围约为14±4至37±9 mcg / mL，并在80±30分钟内达到（有关药代动力学参数的摘要，请参见表1） ）。每12小时剂量最高600 mg后，基于血浆浓度-时间曲线（AUC）下面积的剂量比例是线性的。每12小时最高剂量400 mg的总依托度酸和游离依托度酸的峰值浓度成正比，但在600 mg剂量后，峰值比基于较低剂量的预测值高约20％。饭后服用依托度酸时，依托度酸的吸收程度不受影响。然而，食物摄入会使峰值浓度降低约一半，并使达到峰值浓度的时间增加1.4至3.8小时。

依托度酸的平均表观分布体积（Vd / F）约为390 mL / kg。依托多拉克与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率超过99％。在所研究的剂量范围内，游离分数小于1％，并且与依托度酸的总浓度无关。尚不知道依托度酸是否会从人乳中排泄。但是，根据其理化性质，可以排泄到母乳中。来自体外研究的数据（使用已报道的人类治疗剂量的峰值血清浓度）显示，对乙酰氨基酚，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，吡罗昔康，氯丙酰胺，格列吡嗪，格列本脲，苯妥英钠和丙磺舒没有明显的改变依托度酸的含量。

依托多拉克在肝脏中广泛代谢。特定细胞色素P450系统在依托度酸代谢中的作用（如果有的话）是未知的。在人血浆和尿液中已鉴定出几种依托度酸代谢物。其他代谢物仍有待鉴定。代谢物包括6-，7-和8-羟基化的依托度酸和依托度酸葡糖醛酸。单次服用14C-依托度酸后，羟基化代谢物占血清药物总量的不到10％。长期给药时，肾功能正常的患者血浆中不会积累羟基化的依托度酸代谢物。尚未研究肾功能不全患者中羟化-依托度酸代谢产物的积累程度。羟基化的依托度酸代谢产物经过进一步的葡萄糖醛酸化，然后肾脏排泄并在粪便中部分清除。

口服给药后依托度酸的平均口服清除率为49（±16）mL / h / kg。大约1％的依托度酸剂量不变地排入尿液，其中72％的剂量作为母体药物和代谢物排入尿液：

尽管肾脏消除是依托度酸代谢产物的重要排泄途径，但对于轻至中度肾功能不全的患者，通常无需调整剂量。依托度酸的终末半衰期（ t½ ）为6.4小时（22％CV）。在严重肾功能不全或接受血液透析的患者中，通常不需要调整剂量。

粪便排泄占剂量的16％。

特殊人群

老年医学
在依托度酸临床研究中，这些患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。在药代动力学研究中，年龄显示对依托度酸的半衰期或蛋白质结合没有任何影响，并且预期的药物蓄积没有改变。因此，在老年人中，通常不需要根据药代动力学调整剂量（请参见预防措施，老年用药）。

依托多拉克主要通过肾脏消除。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅警告，肾效应）。

小儿科
尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。

种族
尚未确定由于种族引起的药代动力学差异。临床研究包括许多种族的患者，他们的反应都相似。

肝功能不全
依托多拉克主要由肝脏代谢。在代偿性肝硬化患者中，总依托度和游离依托度酸的处置不会改变。与具有正常肝功能的患者相比，患有急性和慢性肝病的患者通常不需要减少剂量的依托度酸。然而，依托度酸的清除取决于肝脏功能，严重肝功能衰竭的患者可能会减少。在给予依托度酸的代偿性肝硬化患者中，依托多拉克血浆蛋白结合没有改变。

肾功能不全
依托多拉克的药代动力学已经在肾功能不全的受试者中进行了研究。在存在轻度至中度肾衰竭（肌酐清除率37至88 mL / min）的情况下，依托多拉克的肾清除率没有变化。此外，这些患者的总依托度酸和游离依托度酸的分布没有显着差异。但是，在此类患者中应谨慎使用依托度酸，因为与其他NSAID一样，它可能会进一步降低某些患者的肾功能。在进行血液透析的患者中，总依托度酸的表观清除率增加了50％，这是由于未结合部分增加了50％。游离依托度酸的清除率没有改变，表明蛋白质结合在依托度酸的处置中的重要性。在接受血液透析的患者中，依托多拉克不会从血液中显着去除。

临床试验

止痛药

镇痛的对照临床试验是在三种疼痛模型（包括拔牙）中进行的单剂量，随机，双盲，平行研究。在这些急性疼痛模型中建立的依托度酸的止痛有效剂量为200至400 mg。口服后约30分钟开始出现镇痛作用。依托多拉克200 mg提供的功效可与阿司匹林（650 mg）媲美。 400毫克依托度拉克提供的功效可与对乙酰氨基酚和可待因（600毫克+ 60毫克）媲美。止痛效果最高为1至2小时。通过大约一半的患者需要治疗时测得，200 mg依托度酸的缓解时间平均为4至5小时，而400 mg依托度酸则为5至6小时。

骨关节炎

在341例患者的双盲，随机，对照临床试验中评估了依托度酸在治疗髋部或膝部骨关节炎的体征和症状中的作用。在两项研究中，对于膝部骨关节炎患者，依托度酸的剂量为600至1,000 mg / day，优于安慰剂。骨关节炎的临床试验采用双剂量方案。

类风湿关节炎

在一项针对426名患者的为期3个月的研究中，依托度酸300 mg bid在治疗类风湿性关节炎方面有效，与吡罗昔康20 mg / day的疗效相当。在一项针对1,446名患者的长期研究中，其中60％的患者完成了6个月的治疗，20％的患者完成了3年的治疗，依托度酸500 mg bid的疗效与布洛芬600 mg qid相当在类风湿关节炎患者的临床试验中，依托度酸已与金，d-青霉胺，氯喹，皮质类固醇和甲氨蝶呤联用。

适应症和用途

在决定使用依托度酸之前，请仔细考虑依托度酸和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

Etodolac片，USP的使用说明：

• 对于急性和长期使用下列症状和体征的管理：
  1. 骨关节炎
  2. 类风湿关节炎
• 用于管理急性疼痛

禁忌症

依托多拉克对已知对依托度酸过敏的患者禁用。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后经历哮喘，荨麻疹或其他过敏性反应的患者不应服用依托多拉克。在此类患者中已报告了对NSAID的严重，极致命的过敏性反应（请参阅警告，类过敏反应和预防措施，已存在的哮喘）。

• 依托多拉定片剂在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中是禁忌的（请参阅警告）。

警告

心血管作用

心血管血栓事件
几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如依托度酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险（请参阅警告）。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）
在CABG手术后的前10到14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAIDs药物在CABG的设置禁忌（见禁忌）。

MI后患者
在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20例，而非NSAID暴露的患者每100人年12例。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期所带来的益处超过复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有MI的患者中使用依托度酸。如果在患有近期MI的患者中使用依托度酸，请监测患者的心脏缺血迹象。

高血压
包括依托度酸在内的非甾体抗炎药可导致新发高血压或先前存在的高血压恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包括依托度酸在内的NSAID。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿
Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。依托度酸的使用可能会减弱几种用于治疗这些医学病症的治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB））的CV作用（请参阅药物相互作用）。

除非严重的心力衰竭的获益超过心力衰竭的风险，否则应避免使用依托度酸。如果在严重心力衰竭患者中使用依托度酸，请监测患者是否有心力衰竭恶化的迹象。

胃肠道（GI）的影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险
NSAID（包括依托度酸）可引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在治疗1至3个月的患者中约1％，治疗1年的患者约2％至4％。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。医生应告知患者严重的胃肠道毒性反应的体征和/或症状，以及如果发生这种情况应采取的步骤。

对于有溃疡病或胃肠道出血病史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。具有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血的既往史的患者，以及使用NSAID的患者，与没有上述危险因素的患者相比，发生GI出血的风险要高10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在衰弱患者的老年人中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了将发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括停用NSAID，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

肾功能
长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应的风险较高的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

在一项为期两年的慢性研究中，在治疗的雄性大鼠中观察到肾盂过渡上皮增生（频率自发变化），且频率增加。

晚期肾脏疾病
对照临床研究尚无关于在晚期肾病患者中使用依托度酸的信息。因此，不建议在这些患有晚期肾脏疾病的患者中使用依托度酸治疗。如果必须开始依托度酸治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应
与其他NSAIDS一样，类过敏反应可能在患者未事先暴露于依托度酸的情况下发生。阿司匹林三联症患者不宜服用依托多拉克。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。这类患者有致命反应的报道（见禁忌症和预防措施，一般，已存在的哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

包括依托度酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

在妊娠晚期，应避免与其他NSAID一样在孕晚期使用依托度酸，因为它可能会导致动脉导管过早闭合（请参阅注意事项，怀孕，非致畸作用）。

预防措施

一般

不能期望依托多拉克代替皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。长期接受皮质类固醇治疗的患者只有在决定终止皮质类固醇治疗时才应逐渐缩小治疗范围。

依托度酸在减少发烧和炎症中的药理活性可能会削弱这些诊断体征在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

服用非甾体抗炎药（包括依托度酸）的患者中，多达15％可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。这些实验室异常可能会发展，可能保持不变或在继续治疗后可能是短暂的。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，已经报告了罕见的严重肝反应病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命后果。

有症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受依托度酸治疗，以评估是否出现更严重的肝反应。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停用依托度酸。

有时在接受包括依托度酸在内的NSAID的患者中会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或严重胃肠道失血，或对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受NSAID（包括依托度酸）治疗的患者，如果有任何贫血迹象或症状，应检查其血红蛋白或血细胞比容。

NSAIDS抑制血小板凝集，并已证明可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。接受依托度酸的患者，如血小板功能异常或可能因血小板功能改变而受到不利影响的患者或接受抗凝剂的患者，应予以认真监测。

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林会引起严重的支气管痉挛，可能致命。由于此类阿司匹林敏感性患者已报道阿司匹林与其他非甾体类抗炎药之间存在交叉反应，包括支气管痉挛，因此不应将依托度酸施用于具有这种阿司匹林敏感性的患者，并应谨慎用于所有患有阿司匹林敏感性的患者哮喘。

病人须知

在开始使用NSAID之前以及在进行中的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份处方随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. 心血管血栓事件
   建议患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状（请参阅警告）。
2. 与其他NSAID一样，依托多拉克可引起胃肠道不适，很少会引起严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，这可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应征询医疗意见。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告，胃肠道疾病，溃疡，出血和穿孔的风险） 。
3. 与其他NSAID一样，依托多拉克可能引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
4. 心力衰竭和水肿
   建议患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或浮肿，并在出现此类症状时与他们的医疗保健提供者联系（请参阅警告）。
5. 应告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
6. 应告知患者类过敏反应的体征（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
7. 在妊娠晚期，与其他非甾体抗炎药一样，应避免在孕晚期使用依托度酸，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受非甾体抗炎药治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况，以检查是否有贫血迹象或症状。如果出现贫血迹象，应采取适当措施。如果出现与肝脏或肾脏疾病相一致的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），并且如果检测到异常肝试验持续或恶化，则应停止依托度酸。

药物相互作用

ACE抑制剂
报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。在同时服用NSAIDs和ACE抑制剂的患者中应考虑这种相互作用（请参见预防措施，一般，肾脏作用）。

抗酸剂
酸药的同时给药对依托度酸的吸收程度没有明显影响。但是，抗酸剂可以使峰浓度降低15％至20％，但对峰时间没有可检测的影响。

阿司匹林
当依托度酸与阿司匹林一起给药时，尽管游离依托度酸的清除率没有改变，但其蛋白质结合减少了。这种相互作用的临床意义尚不清楚。但是，与其他NSAID一样，一般不建议同时服用依托度酸和阿司匹林，因为这可能增加不良反应。

环孢素，地高辛，甲氨蝶呤
像其他NSAID一样，依托多拉克通过对肾脏前列腺素的作用，可能导致这些药物的消除发生变化，从而导致血清环孢素，地高辛，甲氨蝶呤的水平升高，毒性增加。与环孢霉素有关的肾毒性也​​可能增强。应观察接受依托度酸或其他任何非甾体抗炎药治疗的接受这些药物的患者，特别是那些肾功能改变的患者的这些药物特异性毒性的发展。据报道，NSAID可竞争性抑制兔子肾脏切片中甲氨蝶呤的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。当将NSAIDs与甲氨蝶呤同时给药时应谨慎。

利尿剂
当与速尿或氢氯噻嗪联用时，依托多拉克没有明显的药代动力学相互作用。尽管如此，临床研究以及上市后的观察结果表明，依托度酸可以降低某些患者中速尿和噻嗪的利钠作用。该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。在与NSAIDs并用的治疗期间，应密切观察患者的肾功能衰竭迹象（请参阅“警告”，“肾脏影响” ），并确保利尿剂的疗效。

格列本脲
与格列本脲一起给药时，依托多拉克没有明显的药代动力学相互作用。

锂
非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。因此，当同时使用非甾体抗炎药和锂时，应仔细观察受试者的锂中毒迹象。

苯丁酮
苯丁酮导致依托度酸的游离部分增加（约80％）。尽管尚未进行体内研究以查看依托丁酯清除率是否会因并用苯丁氮酮而改变，但不建议同时使用。

苯妥英
与苯妥英一起给药时，依托多拉克没有明显的药代动力学相互作用。

华法林
华法林和非甾体抗炎药对胃肠道出血的作用是协同的，因此两种药物的使用者一起发生严重胃肠道出血的风险均高于单独使用两种药物的风险。短期药代动力学研究表明，同时服用华法令和依托度酸可降低华法令的蛋白质结合，但游离华法令的清除率没有变化。通过凝血酶原时间测量，单独服用华法林和与依托度酸一起服用华法林的药效学作用没有显着差异。因此，华法令和依托度酸的伴随治疗不需要调整任何一种药物的剂量。但是，应谨慎行事，因为在同时接受华法林治疗的依托度酸治疗患者中，自发报道凝血酶原时间延长，有或没有出血。

药物/实验室测试的相互作用

服用依托度酸的患者的尿液会由于存在依托度酸的酚类代谢产物而导致尿胆红素（urobilin）的假阳性反应。诊断试纸法用于检测尿液中的酮体，已导致某些用依托度酸治疗的患者出现假阳性结果。通常，此现象与其他临床上重要的事件无关。没有观察到剂量关系。

依托多拉克治疗与血清尿酸水平的少量降低有关。在临床试验中，治疗4周后接受依托度酸（600 mg至1,000 mg / day）的关节炎患者平均观察到1-2 mg / dL的降低。然后这些水平在长达一年的治疗中保持稳定。

致癌，诱变和生育能力受损

在口服或口服剂量分别为15 mg / kg / day（分别为45至89 mg / m 2 ）或更低的小鼠或大鼠分别为期2年或18个月的期间，未观察到依托度酸的致癌作用。在用鼠伤寒沙门氏菌和小鼠淋巴瘤细胞进行的体外试验以及体内小鼠微核试验中，依托多拉克均不致突变。然而，来自体外人外周血淋巴细胞测试的数据显示，与阴性对照相比，依托度酸处理的培养物（50至200 mcg / mL）中的缺口数目（染色质中未染色的染色质未染色区域的3.0至5.3％）增加（2.0％）；对照组和药物治疗组之间没有其他差异。依托多拉克在口服剂量达到16 mg / kg（94 mg / m 2 ）时，在雄性和雌性大鼠中均未显示出生育能力的损害。但是，在8 mg / kg组中受精卵的植入减少。

怀孕

在畸形学研究中，发现了肢体发育改变的单独发生，包括大鼠的多指，寡指，综合征和未骨化指骨以及兔的go指和突触。在接近人类临床剂量的剂量水平（2至14 mg / kg /天）观察到这些。但是，在最初或重复研究中这些发现的频率和剂量组分布并未建立明确的药物或剂量反应关系。动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应。孕妇没有足够的或对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用依托多拉克。

仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用依托多拉克。由于非甾体抗炎药在动脉导管闭合方面对分娩和人类胎儿心血管系统的已知作用，应避免在妊娠后期使用。

人工与分娩

在使用NSAID进行的大鼠研究中，与其他已知抑制前列腺素合成的药物一样，难产发生率增加，分娩延迟和幼崽存活期降低。依托度酸对孕妇分娩和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

依托度酸是否会从人乳中排泄尚不清楚。由于许多药物会从人乳中排泄，并且由于依托度酸可能会导致哺乳婴儿发生严重不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。

老人用

与任何NSAID一样，在治疗老年人（65岁及以上）和增加剂量时应格外小心（请参阅警告）。

在依托度酸的临床研究中，这些患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。在药代动力学研究中，年龄显示对依托度酸的半衰期或蛋白质结合没有任何影响，并且预期的药物蓄积没有改变。因此，在老年人中，通常不需要根据药代动力学调整剂量（参见临床药理学，特殊人群）。

老年患者可能比年轻患者对NSAID的抗前列腺素作用（对胃肠道和肾脏）更敏感（请参阅警告）。尤其是，接受NSAID治疗的年老或虚弱的患者似乎比其他人对胃肠溃疡或出血的耐受性差，并且大多数自发的致命性GI事件的报告都来自这一人群。

依托多拉克主要通过肾脏消除。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅预防措施，肾效应）。

不良反应

在服用依托度酸或其他NSAID的患者中，大约1％至10％的患者中最常报告的不良经历是：

胃肠道经验包括：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血/穿孔，胃灼热，恶心，胃肠道溃疡（胃/十二指肠），呕吐。

其他事件包括：肾功能异常，贫血，头晕，水肿，肝酶升高，头痛，出血时间增加，瘙痒，皮疹，耳鸣。

依托度酸的不良反应信息来自2629例接受依托度酸治疗的关节炎患者，其持续时间为4至320周，并且在全球范围内进行了上市后监测研究，涉及双盲和开放标签的临床试验。在临床试验中，大多数不良反应是轻度和短暂的。在对照临床试验中，由于不良事件，停用依托度酸的患者中止率高达10％。

以下是按身体系统列出的新患者投诉（发生率大于或等于1％）。根据涉及465例骨关节炎的临床试验确定发病率，该患者接受300到500 mg依托度酸bid（即600到1,000 mg /天）治疗。

发病率大于或等于1％-可能有因果关系

身体整体-发冷和发烧。

消化系统-消化不良（10％），腹痛*，腹泻*，肠胃气胀*，恶心*，便秘，胃炎，黑便，呕吐。

神经系统-虚弱/不适*，头晕*，抑郁，神经质。

皮肤和附件-瘙痒，皮疹。

特殊感官-视力模糊，耳鸣。

泌尿生殖系统-排尿困难，尿频。

*依托度酸治疗的患者中有3％至9％发生与药物相关的患者投诉。
未发现与药物相关的患者投诉少于3％，但超过1％。

发生率小于1％-可能因果相关

（仅在全球上市后的经验中报告的不良反应，在临床试验中未见，被认为是罕见的，并以斜体显示。）

身体整体-过敏反应，过敏性/类过敏反应（包括休克）。

心血管系统-高血压，充血性心力衰竭，潮红，心，晕厥，血管炎（包括坏死性和过敏性）。

消化系统-口渴，口干，溃疡性口腔炎，厌食，勃起，肝酶升高，胆汁淤积性肝炎，肝炎，胆汁淤积性黄疸，十二指肠炎，黄疸，肝衰竭，肝坏死，有或无出血和/或无穿孔的消化性溃疡，肠溃疡，胰腺炎。

血液和淋巴系统-瘀斑，贫血，血小板减少，出血时间增加，粒细胞缺乏症，溶血性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少。

代谢和营养-在先前控制的糖尿病患者中，水肿，血清肌酐增加，高血糖。

神经系统-失眠，嗜睡。

呼吸系统-哮喘，肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多。

皮肤和附件-血管性水肿，出汗，荨麻疹，囊泡性皮疹，紫癜性皮肤血管炎，史蒂文斯约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，色素沉着，多形性红斑。

特殊感官-畏光，短暂的视觉障碍。

泌尿生殖系统-BUN升高，肾衰竭，肾功能不全，肾乳头坏死。

发生率小于1％-因果关系未知

（在不确定与依托度酸的因果关系的情况下发生的医疗事件。这些反应被列为对医生的警告信息。）

整个身体-感染，头痛。

心血管系统-心律不齐，心肌梗塞，脑血管意外。

消化系统-食管炎伴或不伴有狭窄或心脏痉挛，结肠炎。

代谢和营养-体重变化。

神经系统-感觉异常，意识混乱。

呼吸系统-支气管炎，呼吸困难，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。

皮肤和附件-脱发，斑丘疹，光敏性，皮肤脱皮。

特殊感官-结膜炎，耳聋，味觉变态。

泌尿生殖系统-膀胱炎，血尿，白带，肾结石，间质性肾炎，子宫出血不规则。

NSAIDS报告的其他不良反应

身体整体-败血症，死亡

心血管系统-心动过速

消化系统-胃溃疡，胃炎，胃肠道出血，舌炎，呕血

血液和淋巴系统-淋巴结病

神经系统-焦虑，梦境异常，抽搐，昏迷，幻觉，脑膜炎，震颤，眩晕

呼吸系统-呼吸抑制，肺炎

泌尿生殖系统-少尿/多尿，蛋白尿

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。大量布洛芬或甲芬那酸过量服用后，可能会发生胃肠道出血和昏迷。高血压，急性肾功能衰竭和呼吸抑制可能发生，但很少见。治疗性摄入非甾体抗炎药会引起类过敏反应，用药过量后可能发生。

NSAID用药过量后，应通过对症和支持治疗对患者进行治疗。没有具体的解毒剂。呕吐和/或活性炭（成人为60至100克，儿童为1至2克/千克）和/或渗透性泻药可能在摄入后4小时内出现症状或大剂量服药后出现（5至10倍于通常的剂量）。由于依托度酸的高蛋白结合力，强制利尿，尿液碱化，血液透析或血液灌流可能无用。

剂量和给药

在决定使用依托度酸之前，请仔细考虑依托度酸和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

After observing the response to the initial therapy with etodolac, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

Dosage adjustment of etodolac is generally not required in patients with mild to moderate renal impairment. Etodolac should be used with caution in such patients, because, as with other NSAIDs, it may further decrease renal function in some patients with impaired renal function (see WARNINGS, Renal Effects ).

止痛药

The recommended total daily dose of etodolac for acute pain is up to 1,000 mg, given as 200 to 400 mg every 6 to 8 hours. Doses of etodolac greater than 1,000 mg/day have not been adequately evaluated in well-controlled clinical trials.

Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis

The recommended starting dose of etodolac for the management of the signs and symptoms of osteoarthritis or rheumatoid arthritis is: 300 mg bid, tid, or 400 mg bid, or 500 mg bid A lower dose of 600 mg/day may suffice for long-term administration. Physicians should be aware that doses above 1,000 mg/day have not been adequately evaluated in well-controlled clinical trials.

In chronic conditions, a therapeutic response to therapy with etodolac is sometimes seen within one week of therapy, but most often is observed by two weeks.达到满意的反应后，应根据需要检查和调整患者的剂量。

How is Nudroxipak E-400 Supplied

400 mg Tablets (White to off-white, oval, unscored, film-coated tablets, imprinted APO 041 on one side and 400 on the other side.)

-in bottles of 100, NDC 60505-0041-1

存放在20°至25°C（68°至77°F）; excursions permitted from 15°C to 30° (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Dispense in a tight, light-resistant container [see USP].

APOTEX INC.

Manufactured By Manufactured for

Apotex Inc. Apotex Corp.

Toronto, Ontario Weston, Florida

Canada M9L 1T9 33326

修订日期：2016年7月

Rev. 4

Medication Guide for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

关于非甾体抗炎药（NSAID），我应该了解的最重要信息是什么？

NSAID可能导致严重的副作用，包括：

• Increased risk of a heart attack or stroke that can lead to death. 这种风险可能在治疗早期发生，并可能增加：
  • 随着NSAIDs剂量的增加
  • 长期使用NSAID

Do not take NSAIDs right before or after a heart surgery called a “coronary artery bypass graft (CABG)”.除非您的医疗保健提供者告诉您，否则应避免在最近的心脏病发作后服用NSAID。如果在最近的心脏病发作后服用NSAID，可能会增加再次心脏病发作的风险。

• Increased risk of bleeding, ulcers, and tears (perforation) of the esophagus (tube leading from the mouth to the stomach), stomach and intest ines:
  • 使用期间随时
  • 没有警告症状
  • 可能导致死亡

The risk of getting an ulcer or bleeding increases with :

• past history of stomach ulcers, or stomach or intestinal bleeding with use of NSAIDs
• taking medicines called “corticosteroids”, “anticoagulants”, “SSRIs”, or “SNRIs”
• increasing doses of NSAIDs
• longer use of NSAIDs
• 抽烟
• drinking alcohol
• older age
• poor health
• advanced liver disease
• bleeding problems

仅应使用NSAID：

• 完全按照规定
• 以可能的最低剂量进行治疗
• 在最短的时间内

什么是NSAID？

非甾体抗炎药可用于治疗各种疾病（例如不同类型的关节炎，月经来潮和其他类型的短期疼痛）引起的疼痛和发红，肿胀和发热（炎症）。

谁不应该服用NSAID？

不要服用NSAID：

• 如果您与阿司匹林或任何其他NSAID发生哮喘发作，荨麻疹或其他过敏反应。
• 在心脏搭桥手术之前或之后进行。

Before taking NSAIDS, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• 有肝脏或肾脏问题
• 有高血压
• 患有哮喘
• 正在怀孕或打算怀孕。如果您考虑在怀孕期间服用非甾体抗炎药，请与您的医疗保健提供者联系。 怀孕29周后不应该服用NSAID。
• are breastfeeding or plan to breast feed.

告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药或非处方药，维生素或草药补品。非甾体抗炎药和其他药物可能相互作用，并引起严重的副作用。 在未先与您的医疗服务提供者交谈之前，请勿开始服用任何新药。

NSAID可能产生哪些副作用？

NSAID可能导致严重的副作用，包括：

请参阅“关于非甾体类抗炎药（NSAID）的药物，我应该了解的最重要信息是什么？

• 新高血压或高血压
• 心脏衰竭
• 肝脏问题，包括肝衰竭
• 肾脏问题，包括肾衰竭
• 低血红细胞（贫血）
• 威胁生命的皮肤反应
• 威胁生命的过敏反应
• 非甾体抗炎药的其他副作用包括：胃痛，便秘，腹泻，煤气，烧心，恶心，呕吐和头晕。

如果您遇到以下任何症状，请立即寻求紧急帮助：

如果您出现以下任何症状，请停止服用您的NSAID并立即致电您的医疗保健提供者：

如果您服用过多的NSAID，请立即致电您的医疗保健提供者或获得医疗帮助。

这些并非NSAID的所有可能的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师有关NSAID的信息。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

有关NSAID的其他信息

• 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，但不会增加心脏病发作的机会。阿司匹林可引起脑，胃和肠出血。阿司匹林还可引起胃和肠道溃疡。
• 一些NSAID无需处方即可以较低剂量出售（非处方药）。在使用非处方NSAID超过10天之前，请与您的医疗保健提供者联系。

关于安全有效使用NSAID的一般信息

除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。对于未规定的条件，请勿使用NSAID。即使他人有与您相同的症状，也不要将NSAID给予他人。可能会伤害他们。

如果您想了解有关NSAID的更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。 You can ask your pharmacist or healthcare provider for info