1适应症和用途

Nuedexta被指定用于治疗假球情感（PBA）。

PBA继发于各种其他不相关的神经系统疾病，其特征是笑和/或哭的非自愿，突然和频繁发作。 PBA发作通常与潜在的情绪状态不成比例或不一致。 PBA是一种特殊疾病，与神经系统疾病或受伤的患者可能发生的其他类型的情感失常不同。

2剂量和给药

2.1推荐剂量

Nuedexta的建议起始剂量是在治疗的最初7天每天口服1粒胶囊。在治疗的第8天及其后，每日剂量应总计为每天两粒，每12小时一次。

应定期重新评估是否需要继续治疗，因为某些患者会发生PBA的自发性改善。

3剂型和强度

Nuedexta胶囊在砖红色明胶胶囊中含有20 mg氢溴酸右美沙芬和10 mg硫酸奎尼丁，在胶囊上用白色墨水印有“ DMQ 20-10”。

4禁忌症

4.1奎尼丁及相关药物

Nuedexta含有奎尼丁，不应与其他含有奎尼丁，奎宁或甲氟喹的药物同时使用。

4.2过敏

患有Nuedexta，奎宁，甲氟喹或奎尼丁引起的血小板减少症，肝炎，骨髓抑制或狼疮样综合征的患者禁用Nuedexta。已知对右美沙芬过敏的患者（例如皮疹，荨麻疹）也禁止使用Nuedexta [见警告和注意事项（ 5.1 ） ] 。

4.3 MAOI

服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的患者或在过去14天内服用过MAOI的患者禁用Nuedexta，因为存在严重且可能致命的药物相互作用（包括5-羟色胺综合征）的风险。停止Nuedexta后至少等待14天，然后再开始进行MAOI [请参阅药物相互作用（ 7.1 ） ] 。

4.4心血管

延长QT间隔，先天性长QT综合征或有尖尖扭转型病史的患者禁用Nuedexta。 和 患有心力衰竭的患者[见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

Nuedexta禁忌接受延长QT间期并被CYP2D6代谢的药物（例如thioridazine和pimozide）的患者，因为对QT间期的影响可能会增加[见药物相互作用（ 7.2 ） ] 。

Nuedexta在没有植入起搏器的完全房室（AV）阻滞患者或完全AV阻滞高风险患者中禁用。

5警告和注意事项

5.1血小板减少症和其他超敏反应

奎尼丁可引起免疫介导的血小板减少症，其严重或致命。血小板减少症可发生于非特异性症状，如头昏眼花，发冷，发烧，恶心和呕吐。如果发生血小板减少症，应立即中止Nuedexta，除非血小板减少症显然与药物无关，因为持续使用会增加致命性出血的风险。同样，在致敏患者中，Nuedexta不应重新开始，因为比起最初的发作可能会发生更快，更严重的血小板减少。如果怀疑来自结构相关药物（包括奎宁和甲氟喹）的免疫介导的血小板减少症，则应使用Nuedexta，因为它可能会产生交叉敏感性。奎尼丁相关的血小板减少症通常但不总是在致敏药物停药后几天内消失。

奎尼丁还与涉及多关节炎的狼疮样综合征有关，有时与抗核抗体试验阳性有关。其他协会包括皮疹，支气管痉挛，淋巴结肿大，溶血性贫血，血管炎，葡萄膜炎，血管性水肿，粒细胞缺乏症，干燥综合征，肌痛，血清骨骼肌酶水平升高和肺炎。

5.2肝毒性

据报道，接受奎尼丁的患者通常在治疗的最初几周内会出现肝炎，包括肉芽肿性肝炎。可能出现发烧症状，还可能发生血小板减少症或其他超敏反应迹象。撤回奎尼丁后大多数病例会缓解。

5.3心脏效应

Nuedexta导致剂量依赖性QTc延长[请参阅 临床药理学（ 12.2 ）]。 QT延长可导致尖端扭转型室性心动过速，风险随着延长程度的增加而增加。在有QT延长和扭转性扭转危险的患者中开始Nuedexta时，应在基线和首次给药后3-4小时进行QT间期的心电图（ECG）评价。这包括患者同时服用/开始服用延长QT间隔或强或中度CYP3A4抑制剂的药物，以及患有左心室肥大（LVH）或左心室功能障碍（LVD）的患者。慢性高血压，已知冠状动脉疾病或中风病史的患者更容易出现LVH和LVD。 LVH和LVD可以通过超声心动图或其他合适的心脏成像方式进行诊断。

强和中度CYP3A抑制剂包括但不限于阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，替利罗霉素，安普那韦，阿雷匹坦，地尔硫卓，葡萄柚，红霉素， 。

如果Nuedexta治疗过程中心律失常的危险因素发生变化，请重新评估ECG。危险因素包括同时使用与QT延长，电解质异常（低血钾，低镁血症），心动过缓和QT异常家族史相关的药物。低钾血症和低镁血症应在开始使用Nuedexta治疗之前纠正，并在治疗期间进行监测。

如果服用Nuedexta的患者出现可能表明出现心律不齐的症状，例如晕厥或心，应终止Nuedexta并进一步评估患者。

5.4 CYP2D6底物的同时使用

Nuedexta中的奎尼丁在没有CYP2D6的基因上没有其遗传活性或在其他方面没有药理学抑制的活性的患者中抑制CYP2D6 [见警告和注意事项（ 5.8 ）和临床药理学（ 12.3 ），（ 12.5 ） ] 。由于这种对CYP2D6的影响，母体​​药物的积累和/或活性代谢物形成的失败可能会降低与被CYP2D6代谢的Nuedexta并用的药物的安全性和/或功效[参见 [药物相互作用（ 7.5 ） ] 。

5.5头晕

Nuedexta可能引起头晕[参见 不良反应（ 6.1 ） ] 。应采取预防措施来降低跌倒的风险，特别是对于运动障碍影响步态或跌倒病史的患者。在Nuedexta的对照试验中，使用Nuedexta的患者中有10％出现了头晕，而使用安慰剂的患者中有5％出现了头晕。

5.6 5-羟色胺综合征

与SSRIs（例如氟西汀）或三环类抗抑郁药（例如clomipramine和imipramine）一起使用时，Nuedexta可能会导致“ 5-羟色胺综合征”，其变化包括精神状态改变，高血压，躁动不安，肌阵挛，体温过高，反射亢进，发汗，发抖，发抖和震颤[见药物相互作用（ 7.4 ），过量（ 10 ） ] 。

5.7奎尼丁的抗胆碱作用

监测重症肌无力和其他可能受到抗胆碱能作用不利影响的临床状况的恶化。

5.8 CYP2D6弱代谢者

Nuedexta的奎尼丁成分旨在抑制CYP2D6，因此与单独使用右美沙芬相比，可以获得更高的对右美沙芬的暴露[参见警告和注意事项（ 5.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）， （ 12.5 ） ] 。大约7-10％的白种人和3-8％的非洲裔美国人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被列为弱代谢者（PMs）。预计Nuedexta的奎尼丁成分不会对Nuedexta在PM中的有效性做出贡献，但是奎尼丁的不良事件仍然可能发生。对于那些可能因奎尼丁具有重大毒性危险的患者，在决定用Nuedexta治疗之前应考虑进行基因分型以确定他们是否为PM。

6不良反应

总共946位患者参加了4项3期对照和非对照PBA研究，并以推荐剂量或高于推荐剂量的不同强度接受了至少一剂右美沙芬/奎尼丁的组合产品。在这些患者中，有393名患者暴露了至少180天，有294名患者暴露了至少一年。中位暴露时间为168天。

对照试验仅招募患有ALS或MS的患者。未经对照的研究招募了136名PBA患者，这些患者继发于多种潜在的神经系统疾病，包括中风（45例）和脑外伤（23例）。因此，患有其他潜在神经系统疾病的患者可能会遇到以下未描述的其他不良反应。

6.1临床试验经验

一项为期12周的安慰剂对照研究评估了Nuedexta（右美沙芬20 mg /奎尼丁10 mg）（N = 107）和30 mg右美沙芬/ 10 mg奎尼丁组合（N = 110）与安慰剂（N = 109）相比。大约60％的患者患有ALS，40％的患者患有MS。患者年龄为25至80岁，平均年龄约为51岁。在12周的安慰剂对照期间，每个药物治疗组中的三（3）名ALS患者和安慰剂组中的1名ALS患者死亡。所有死亡均与ALS的自然进展一致。

不良反应导致停药

导致每日两次两次停服20 mg右美沙芬/ 10 mg奎尼丁的最常见的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）是肌肉痉挛（3％），呼吸衰竭（1％），腹痛（ 2％），乏力（2％），头晕（2％），跌倒（1％）和肌肉痉挛（2％）。

最常见的不良反应

表1提供了在ALS和MS的短期临床试验中，每天两次接受20 mg右美沙芬/ 10 mg奎尼丁且≥3倍安慰剂发生率的≥3％的患者发生了不良药物反应。临床试验是在广泛不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中发生的发生率直接比较，也可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

6.2长期暴露于Nuedexta

开放标签临床试验的经验与在安慰剂对照临床试验中观察到的安全性一致。

6.3单个组件的安全经验

据报道，从上市后的经验来看，使用Nuedexta，右美沙芬和奎尼丁的各个成分会产生以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

右美沙芬

嗜睡，头晕，神经质或躁动，恶心，呕吐和胃痛。

奎尼丁

辛可宁病通常是慢性奎尼丁中毒的迹象，但在接受中等剂量的几百毫克单剂量后，它可能会出现在敏感的患者中。金鸡病的特征是恶心，呕吐，腹泻，耳鸣，听力下降，眩晕，视力模糊，复视，畏光，精神错乱和del妄。

奎尼丁疗法已有惊厥，忧虑和共济失调的报道，但尚不清楚这些不仅仅是心血管疾病适应症患者低血压和随后的脑灌注不足的结果。据报道，首次服用奎尼丁后会发生急性精神病反应，但这些反应似乎极为罕见。奎尼丁治疗偶有其他不良反应，包括抑郁症，瞳孔散大，颜色感知障碍，夜盲症，盲tom，视神经炎，视野丧失，光敏性，角膜病变和皮肤色素异常。

7药物相互作用

7.1 MAOI

请勿将Nuedexta与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）一起使用，或在过去14天内服用过MAOI的患者中不要使用[请参阅 禁忌（ 4.3 ） ] 。

7.2延长QT并被CYP2D6代谢的药物

请勿与同时延长QT间隔和被CYP2D6代谢的药物（例如，thioridazine或pimozide）一起使用[请参见 禁忌（ 4.4 ） ] 。

7.3延长QT及其伴随CYP3A4抑制剂的药物

在使用延长QT间隔的Nuedexta药物患者和同时使用中度或强CYP3A4抑制剂的患者中推荐ECG [见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

7.4 SSRI和三环类抗抑郁药

将Nuedexta与SSRIs或三环抗抑郁药一起使用会增加“血清素综合征”的风险[请参阅 [警告与注意（ 5.6 ） ] 。

7.5 CYP2D6底物

Nuedexta与经历大量CYP2D6代谢的药物共同给药可能由于母体药物蓄积和/或代谢物形成失败而导致药物作用改变[见警告和注意事项（ 5.4 ） ] 。如果患者同时接受Nuedexta，则应以低剂量开始用主要由CYP2D6代谢且治疗指数相对较窄的药物进行治疗。如果将Nuedexta添加到已经接受主要由CYP2D6代谢的药物的患者的治疗方案中，则应考虑需要调整原始药物的剂量。 CYP2D6相互作用可能引起临床问题的程度将取决于所涉及底物的药代动力学。

在前药的作用由CYP2D6产生的代谢产物介导的情况下（例如可待因和氢可酮，其镇痛和镇咳作用分别由吗啡和氢吗啡酮介导），可能无法获得所需的临床益处Nuedexta存在时，由于奎尼丁介导的CYP2D6抑制作用。临床上应考虑使用Nuedexta的替代疗法。

在对照临床试验中已研究了与地昔帕明和帕罗西汀的药物相互作用，与Nuedexta相比，右美沙芬/奎尼丁的剂量更高（右美沙芬30 mg /奎尼丁30 mg）；研究结果描述如下。尽管在Nuedexta的临床试验和高剂量右美沙芬/奎尼丁的临床试验中允许同时使用此类药物，但尚未系统地研究与CYP2D6底物的其他药物相互作用。

Desipramine（CYP2D6底物）：

三环抗抑郁剂地昔帕明主要通过CYP2D6代谢。在较高的右美沙芬组合剂量（右美沙芬30 mg /奎尼丁30 mg）和地昔帕明25 mg之间进行了药物相互作用研究。右美沙芬/奎尼丁的组合剂量使稳态地昔帕明水平增加约8倍。如果同时服用Nuedexta和desipramine，应显着降低desipramine的初始剂量。然后可以根据临床反应调整地昔帕明的剂量；但是，不建议超过40毫克/天的剂量。

帕罗西汀（CYP2D6抑制剂和底物） ：

当将稳定状态下右美沙芬30 mg /奎尼丁30 mg的联合剂量添加到帕罗西汀中时，帕罗西汀的暴露量（AUC 0-24 ）增加1.7倍，C max增加1.5倍。如果与Nuedexta一起使用，应考虑以较低剂量的帕罗西汀开始治疗。然后可以根据临床反应调整帕罗西汀的剂量；但是，不建议超过35毫克/天的剂量。

7.6地高辛

奎尼丁是P-糖蛋白的抑制剂。奎尼丁与地高辛（一种P-糖蛋白的底物）的同时给药会导致血清地高辛水平增加一倍。同时服用Nuedexta的患者应密切监测血浆地高辛的浓度，并根据需要减少地高辛的剂量。

7.7酒精

与其他任何中枢神经系统药物一样，当将Nuedexta与其他中枢性药物和酒精合用时，应谨慎行事。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Nuedexta相关的发育风险的足够数据。在对大鼠和兔子进行的口服研究中，右美沙芬/奎尼丁的组合在给予怀孕的动物后表现出发育毒性，包括致畸性（兔子）和致死性（参见数据） 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官形成期间，对怀孕的大鼠口服右美沙芬/奎尼丁（0 / 0、5 / 100、15 / 100和50/100 mg / kg /天）时，观察到最高剂量的胚胎胎儿死亡在所有剂量下均观察到骨骼骨化降低。以mg / m 2为基础，最低测试剂量（5/100 mg / kg /天）约为建议人类剂量（RHD）40/20 mg /天的1/50倍。在两项独立的研究中（0 / 0、5 / 60、15 / 60和30/60 mg / kg /天，0 / 0、5 / 100、15 / 100和50/100）对器官发生期间的怀孕兔子口服毫克/千克/天）导致胎儿畸形发生率增加，但最低剂量除外。以mg / m 2为基础，无效果剂量（5/100 mg / kg /天）约为RHD的2/100倍。

在两项单独的研究（0 / 0、5 / 100、15 / 100和30/100 mg / kg /天，0 / 0、5 / 100、15分别在怀孕和哺乳期对雌性大鼠口服右美沙芬/奎尼丁） / 100和50/100 mg / kg /天），所有剂量的幼仔存活率和幼仔体重均降低，中高剂量后代的发育延迟。没有确定对不良发育影响的无效剂量。以mg / m 2为基础，最低测试剂量（5/100 mg / kg /天）约为RHD的1/50倍。

在出生后第7天，对雄性和雌性大鼠口服右美沙芬/奎尼丁（0/0，5/50，15/50，25/50 mg / kg），最高剂量导致脑神经元死亡（丘脑和延髓。在大鼠中，PND 7对应于妊娠的头三个月，直至生命的最初几个月，但在人类中可能会延续到大约三岁。

8.2哺乳

风险摘要

奎尼丁从人乳中排出。尚不知道右美沙芬是否会从人乳中排出。没有关于奎尼丁或右美沙芬对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Nuedexta的临床需求以及Nuedexta或潜在物质条件对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。

8.5老年用途

在Nuedexta的临床研究中，PBA患者总数中有14％的年龄在65岁及以上，而2％的年龄在75岁及以上。 Nuedexta的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

8.6肾功能不全

轻度至中度肾功能不全患者无需调整Nuedexta的剂量[参见 [临床药理学（ 12.3 ）] 。 Nuedexta的药代动力学尚未在严重肾功能不全的患者中进行评估。但是，右美沙芬和/或奎尼丁水平可能会升高。

8.7肝功能不全

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整Nuedexta的剂量。未对重度肝功能不全患者的Nuedexta药代动力学进行评估。但是，右美沙芬和/或奎尼丁水平可能会升高。

9药物滥用与依赖

Nuedexta是一种低亲和力的非竞争性NMDA拮抗剂和sigma-1受体激动剂，尚未针对其滥用，耐受或身体依赖性的潜力在动物或人类中进行系统研究。但是，Nuedexta是一种含有右美沙芬和奎尼丁的联合产品，据报道有滥用右美沙芬的情况，主要发生在青少年。

尽管临床试验并未显示出寻求药物的行为，但这些观察结果并非系统性的，因此无法根据这一经验来预测一旦上市，将对Nuedexta进行滥用，转移和/或滥用的程度。因此，应密切观察有吸毒史的患者有无滥用或滥用新戊二醛的迹象（例如，耐受性的发展，剂量的增加，寻求药物的行为）。

10过量

Nuedexta用药过量的评估和治疗是基于对右美沙芬和奎尼丁等各个成分的经验。奎尼丁成分抑制了Nudeexta右美沙芬组分的代谢，因此与单独使用右美沙芬相比，过量使用Nuedexta引起的过量副作用可能更为严重或更持久。

在Nuedexta的开发过程中，研究了右美沙芬/奎尼丁的剂量组合，这些组合含高达6倍的右美沙芬剂量和12倍的奎尼丁剂量。最常见的不良反应是轻度至中度的恶心，头晕和头痛。

急性奎尼丁过量的最重要的不良反应是室性心律失常和低血压。药物过量的其他体征和症状可能包括呕吐，腹泻，耳鸣，高频听力下降，眩晕，视力模糊，复视，畏光，头痛，精神错乱和del妄。

虽然奎尼丁用于治疗心律不齐或疟疾的治疗剂量通常比Nuedexta中奎尼丁的剂量高10倍或更多倍，但暴露于奎尼丁的可能是致命的心脏心律不齐，包括尖锐湿疣，可能发生于Nuedexta过量。

右美沙芬过量的不良反应包括恶心，呕吐，木僵，昏迷，呼吸抑制，癫痫发作，心动过速，兴奋过度和中毒性精神病。其他不良影响包括共济失调，眼球震颤，肌张力障碍，视力模糊和肌肉反射改变。右美沙芬可能引起5-羟色胺综合征，过量服用会增加这种风险，特别是与其他血清素能药物，SSRIs或三环类抗抑郁药合用时。

10.1服用过量的治疗

虽然可以测量血清奎尼丁水平，但心电图监测QTc间隔可以更好地预测奎尼丁引起的心律不齐。血流动力学不稳定的多形性室性心动过速（包括尖端扭转型室速）的治疗是立即心脏复律，或者如果有心脏起搏器就位或立即可用，应立即进行超速起搏。起搏或心脏复律后，必须以QTc间隔的长度为指导进行进一步治疗。应找出导致QTc延长的因素（尤其是低钾血症和低镁血症），并在可能的情况下积极纠正。预防反复发作的尖端可能需要持续超速起搏或谨慎使用异丙肾上腺素（30-150 ng / kg / min）。

由于QT延长作用的理论可能性可能会比奎尼丁增加，因此（如果可能）应避免使用具有I类（普鲁卡因胺）或III类活性的其他抗心律不齐药物。

如果心脏复律后的QTc间隔延长，则心脏复律前的多形性室性心律失常（定义上）是扭转性的。在这种情况下，像利多卡因这样的Ib类抗心律失常药不大可能具有价值，而其他I类和III类抗心律失常药可能会加剧这种情况。

并非由心律不齐引起的奎尼丁诱发的低血压很可能是奎尼丁相关的α阻滞和血管舒张的结果。低血压的治疗应针对症状和支持措施。补充中央容积（Trendelenburg定位，输注生理盐水）可能是足够的治疗方法；据报道在这种情况下有益的其他干预措施包括增加外周血管阻力的那些干预措施，包括α-激动剂儿茶酚胺（去甲肾上腺素）。

奎尼丁：

尚未对人过量服用奎尼丁的口服活性炭进行充分的研究，但有动物数据显示这种干预后全身消除显着增强，并且至少有一项人类病例报告中奎尼丁的消除半衰期反复洗胃明显缩短了血清中的胆固醇。如果存在肠梗阻，应避免使用活性炭。传统剂量为1克/千克，每2至6小时以浆液形式与8毫升/千克自来水一起给药。尽管从理论上说，通过酸化尿液可以加速肾脏对奎尼丁的消除，但是这种操作具有潜在的危险性，并且没有任何益处。不能通过透析将奎尼丁从循环中除去。奎尼丁过量后，除非绝对需要，否则应撤消延迟消除奎尼丁的药物（西咪替丁，碳酸酐酶抑制剂，噻嗪利尿剂）。

右美沙芬：

右美沙芬过量的治疗应针对症状和支持措施。

11说明

Nuedexta是固定剂量组合的氢溴酸右美沙芬USP和硫酸奎尼丁USP的口服制剂。

氢溴酸右美沙芬是Nuedexta的中枢神经系统（CNS）的药理活性成分。化学名称是氢溴酸右美沙芬：吗啡喃，3-甲氧基-17-甲基-，（9α，13α，14α），氢溴酸盐一水合物。氢溴酸右美沙芬的经验式为C 18 H 25 NO•HBr•H 2 O，分子量为370.33。结构式为：

硫酸奎尼丁是Nuedexta中增加dextromethorphan全身生物利用度的CYP2D6依赖性氧化代谢的特异性抑制剂。化学名称是硫酸奎尼丁：cinchonan-9-o1、6'-甲氧基-，（9S）硫酸盐（2：1），（盐），二水合物。硫酸奎尼丁二水合物的经验式为（C 20 H 24 N 2 O 2 ） 2 •H 2 SO 4 •2H 2 O，分子量为782.96。结构式为：

组合产品Nuedexta是白色至类白色粉末。 Nuedexta可作为Nuedexta口服使用，其中含有20 mg氢溴酸右美沙芬和10 mg硫酸奎尼丁。活性成分是氢溴酸右美沙芬一水合物USP和硫酸奎尼丁二水合物USP。胶囊中的非活性成分是交联羧甲基纤维素钠NF，微晶纤维素NF，胶体二氧化硅NF，乳糖一水合物NF和硬脂酸镁NF。

12临床药理学

12.1行动机制

右美沙芬（DM）是sigma-1受体激动剂和非竞争性NMDA受体拮抗剂。奎尼丁通过竞争性抑制细胞色素P450 2D6来增加右美沙芬的血浆水平，后者催化右美沙芬的主要生物转化途径。右美沙芬在患有假性球异位症的患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。

12.2药效学

心脏电生理学

通过随机，双盲（莫西沙星除外），安慰剂和阳性对照（400 mg莫西沙星）的交叉QT研究在50中评估了右美沙芬30 mg /奎尼丁10 mg（7剂）对QTc延长的影响。 CYP2D6广泛代谢者（EM）基因型的正常健康男女禁食。右美沙芬30 mg /奎尼丁10 mg的QTcF平均变化为6.8 ms，参考阳性对照（莫西沙星）的QTcF平均变化为9.1 ms。基线校正后与安慰剂的最大平均差（95％的置信区间上限）差异为10.2（12.6）ms。该测试剂量足以代表CYP2D6广泛代谢者表型患者的稳态暴露。

在随机，安慰剂对照，双盲，交叉设计及另外的开放标签阳性对照中评估了超剂量的右美沙芬/奎尼丁（30 mg / 30mg和60mg / 60mg，共7剂）对QTc延长的影响。 （400毫克莫西沙星）手臂在36名健康志愿者中。右美沙芬/奎尼丁剂量分别为30 mg / 30 mg和60/60 mg后，基线校正后与安慰剂的最大平均差异（95％置信区间上限）分别为10.2（14.6）和18.4（22.7）ms。超治疗剂量足以表示由于药物-药物相互作用和器官功能障碍而导致的暴露增加。

12.3药代动力学

Nuedexta含有右美沙芬和奎尼丁，两者均主要通过肝酶代谢。奎尼丁在Nuedexta中的主要药理作用是竞争性抑制CYP2D6催化的右美沙芬的代谢，从而增加和延长右美沙芬的血浆浓度[见警告和注意事项（ 5.4 ），（ 5.8 ）和临床药理学（ 12.5 ） ] 。在健康受试者中对Nuedexta的各个成分进行了研究，以确定口服给予右美沙芬与奎尼定的单剂量和多剂量动力学。当在10 mg奎尼丁存在下将右美沙芬的剂量从20 mg增加到30 mg时，右美沙芬水平的增加似乎与剂量成比例。

吸收性

在右美沙芬30 mg /奎尼丁10 mg的单次和重复组合剂量后，与未使用奎尼丁的右美沙芬相比，右美沙芬/奎尼丁治疗的受试者的右美沙芬暴露量增加约20倍。

重复剂量的右美沙芬30 mg /奎尼丁10 mg和右美沙芬20 mg /奎尼丁10 mg（Nuedexta）重复给药后，右美沙芬的最大血浆浓度（C max ）在给药后约3至4小时达到，并且奎尼丁的最大血浆浓度达到约给药后1至2小时。

在大量代谢者中，右美沙芬和右美沙芬的平均C max和AUC 0-12值随着右美沙芬的剂量从20毫克增加到30毫克而增加；奎尼丁的平均C max和AUC 0-12值 看起来相似。

在PBA患者中，每天两次并用右美沙芬30 mg /奎尼丁10 mg后，奎尼丁的平均血浆C max在抗心律失常药效所需浓度（2至5 mcg / mL）的1-3％之内。

由于食物不会显着影响右美沙芬和奎尼丁的暴露，因此可以不考虑进餐而服用Nuedexta。

分配

After Nuedexta administration, protein binding remains essentially the same as that after administration of the individual components; dextromethorphan is approximately 60-70% protein bound and quinidine is approximately 80-89% protein bound.

代谢与排泄

Nuedexta is a combination product containing dextromethorphan and quinidine. Dextromethorphan is metabolized by CYP2D6 and quinidine is metabolized by CYP3A4. After dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers, the elimination half-life of dextromethorphan was approximately 13 hours and the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours.

There are several hydroxylated metabolites of quinidine. The major metabolite of quinidine is 3-hydroxyquinidine. The 3-hydroxymetabolite is considered to be at least half as pharmacologically active as quinidine with respect to cardiac effects such as QT prolongation.

When the urine pH is less than 7, about 20% of administered quinidine appears unchanged in the urine, but this fraction drops to as little as 5% when the urine is more alkaline. Renal clearance involves both glomerular filtration and active tubular secretion, moderated by (pH-dependent) tubular reabsorption.

特定人群

老人用

The pharmacokinetics of dextromethorphan/quinidine have not been investigated systematically in elderly subjects (aged > 65 years), although such subjects were included in the clinical program. A population pharmacokinetic analysis of 170 subjects (148 subjects < 65 years old and 22 subjects ≥ 65 years old) administered dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years and those ≥ 65 years of age.

儿科用

The pharmacokinetics of Nuedexta in pediatric patients have not been studied.

性别

A population pharmacokinetic analysis based on data from 109 subjects (75 male; 34 female) showed no apparent gender differences in the pharmacokinetics of Nuedexta.

种族

A population pharmacokinetic analysis of race with 109 subjects (20 Caucasian; 71 Hispanic; 18 Black) revealed no apparent racial differences in the pharmacokinetics of Nuedexta.

肾功能不全

In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild (CLCR 50-80 mL/min) or moderate (CLCR 30-50 mL/min) renal impairment (6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender, age, and weight range to impaired subjects), subjects showed little difference in quinidine or dextromethorphan pharmacokinetics compared to healthy subjects. Dose adjustment is, therefore, not required in mild or moderate renal impairment. Nuedexta has not been studied in patients with severe renal impairment.

肝功能不全

In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild or moderate hepatic impairment (as indicated by the Child-Pugh method; 6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender, age, and weight range to impaired subjects), subjects with moderate hepatic impairment showed similar dextromethorphan AUC and C max and clearance compared to healthy subjects. Mild to moderate hepatic impairment had little effect on quinidine pharmacokinetics. Patients with moderate impairment showed an increased frequency of adverse events. Therefore, dosage adjustment is not required in patients with mild and moderate hepatic impairment, although additional monitoring for adverse reactions should be considered. Quinidine clearance is unaffected by hepatic cirrhosis, although there is an increased volume of distribution that leads to an increase in the elimination half-life. Neither dextromethorphan alone nor Nuedexta has been evaluated in patients with severe hepatic impairment.

12.4 Drug-Drug Interactions

The potential for dextromethorphan and quinidine to inhibit or induce cytochrome P450 in vitro were evaluated in human microsomes. Dextromethorphan did not inhibit (< 20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidine did not inhibit (< 30% inhibition) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidine inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC 50 ) of less than 0.05 microM. Neither dextromethorphan nor quinidine induced CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 in human hepatocytes at concentrations up to 4.8 microM.

Desipramine (CYP2D6 substrate)

Co-administration of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg with the tricyclic antidepressant desipramine, a CYP2D6 substrate, when desipramine was given at a dose of 25 mg once daily in 13 healthy volunteers resulted in an approximately 8-fold increase in steady state desipramine exposure (C min ) compared to desipramine given alone. Therefore, concomitant administration of Nuedexta and drugs undergoing CYP2D6 metabolism should be evaluated for appropriate dose adjustment or alternative medication if the concomitant medication depends primarily on CYP2D6 metabolism and has a narrow therapeutic index, or if it relies on CYP2D6 for conversion to an active species [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ] .

Paroxetine (CYP2D6 inhibitor and substrate)

Co-administration of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine and a higher combination dose of dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) was studied in 27 healthy volunteers. Group 1 (N = 14) received paroxetine 20 mg once daily for 12 days followed by the addition of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg twice daily for 8 days. Group 2 (N = 13) received dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg twice daily for 8 days followed by the addition of paroxetine 20 mg once daily for 12 days. Dextromethorphan exposure (AUC 0-12 ) and C max increased by 1.5 fold and 1.4 fold, respectively, and quinidine exposure (AUC 0-12 ) and C max increased by 1.4 fold and 1.3 fold, respectively, and dextrorphan exposure (AUC 0-12 ) and C max decreased by 14% and 18%, respectively, and paroxetine exposure (AUC 0-24 ) and C max increased by 2.3 fold and 2.0 fold, respectively, when paroxetine was added to the combination dose of dextromethorphan/quinidine at steady state (Group 2).

When the combination dose of dextromethorphan/quinidine was added to paroxetine at steady state (Group 1), paroxetine exposure (AUC 0-24 ) and C max increased by 1.7 fold and 1.5 fold, respectively, while dextromethorphan and quinidine exposure did not change significantly and dextrorphan exposure (AUC 0-12 ) and C max decreased by 34% and 33%, respectively.

Based on these results, when Nuedexta is prescribed with drugs such as paroxetine that inhibit or are extensively metabolized by CYP2D6, consideration should be given to initiating treatment with a lower dose. The dose of paroxetine can then be adjusted based on clinical response; however, dosage above 35 mg/day is not recommended [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ] .

NMDA receptor antagonists (memantine)

A drug interaction study was conducted between a higher combination dose of dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) and memantine 20 mg/day to investigate the pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions in 52 healthy subjects. Both dextromethorphan and memantine are antagonists of the N - methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, which could theoretically result in an additive effect at NMDA receptors and potentially an increased incidence of adverse events. There was no significant difference in the plasma concentrations of dextromethorphan and dextrorphan before and after the administration of memantine. Plasma concentrations of quinidine increased 20-30% when memantine was added to dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg.

12.5 Pharmacogenomics

The quinidine component of Nuedexta is intended to inhibit CYP2D6 so that higher exposure to dextromethorphan can be achieved compared to when dextromethorphan is given alone. Approximately 7-10% of Caucasians and 3-8% of African Americans generally lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates and are classified as PMs. The quinidine component of Nuedexta is not expected to contribute to the effectiveness of Nuedexta in PMs, but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine, genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with Nuedexta [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ), ( 5.8 ), and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In a 26-week carcinogenicity study in the Tg.rasH2 transgenic mouse, dextromethorphan and quinidine, alone and in combination, at oral doses up to 100/100 mg/kg/day did not show any evidence of carcinogenic potential.

In a two-year carcinogenicity study in rats, dextromethorphan/quinidine were administered at oral doses of 0/0, 5/100, 20/100, 50/100, 50/0, 0/100 mg/kg/day. No biologically significant tumor findings were observed. The highest dose tested (50/100 mg/kg/day) is approximately 12/50 times the recommended human dose (RHD) of 40/20 mg/day on a mg/m 2 basis.

诱变

Dextromethorphan/quinidine was negative in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Dextromethorphan was negative in in vitro (bacterial reverse mutation, chromosomal aberration in human lymphocytes) and in vivo (mouse micronucleus) assays.

Quinidine was negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay and in an in vivo mouse micronucleus assay. Quinidine induced chromosomal aberrations in an in vitro chromosomal aberration assay in the presence of metabolic activation.

Impairment of fertility

When dextromethorphan/quinidine was administered orally (0/0, 5/100, 15/100, and 50/100 mg/kg/day) to male and female rats prior to and during mating, and continuing to Day 7 of gestation in females, no effect on fertility was observed up to the highest dose tested, which is approximately 12/50 times the RHD on a mg/m 2 basis.

14临床研究

The efficacy of Nuedexta was demonstrated in one trial in patients with pseudobulbar affect (PBA). These patients had underlying amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or multiple sclerosis (MS). Other trials at higher doses (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) provided supportive evidence.

In the Nuedexta trial, patients with PBA were randomized to receive Nuedexta dextromethorphan 20 mg/quinidine 10 mg, (N=107), dextromethorphan 30 mg/quinidine 10 mg (N=110), or placebo (N=109) for 12 weeks.

The primary outcome measure, laughing and crying episodes (Figure 1), was statistically significantly lower in each dextromethorphan/quinidine arm compared to placebo, based on an analysis of the sums of the episode counts over the double-blind phase. The secondary endpoint was the Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), a seven-item self-report questionnaire with 3 items assessing crying and 4 assessing laughter. CNS-LS was analyzed based on the difference between the mean scores on day 84 and baseline, and was also statistically significantly lower in each dextromethorphan/quinidine arm compared to placebo (Figure 2). There were no clinically important differences between Nuedexta and the dextromethorphan 30 mg/quinidine 10 mg arm.

Figure 1 : Mean PBA Episode Rate s by Visit

Figure 2 : Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit

Two additional studies conducted using a higher dose combination of dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) provided supportive evidence of Nuedexta efficacy. The first was a 4 week study in PBA patients with underlying ALS, and the second was a 12 week study in patients with underlying MS. In both studies, the primary outcome measure, CNS-LS, and the secondary outcome measure, laughing and crying episodes, were statistically significantly decreased by the dextromethorphan/quinidine combination.

16供应/存储和处理方式

Nuedexta is supplied as brick red gelatin capsules imprinted with “DMQ 20-10”. Nuedexta is supplied in the following package configuration:

存储

Store Nuedexta capsules at controlled room temperature, 25°C (77°F); excursions permitted to 15° - 30°C (59° - 86°F) [See USP Controlled Room Temperature].

17患者咨询信息

Hypersensitivity

Patients should be advised a hypersensitivity reaction to Nuedexta could occur. Patients should be instructed to seek medical attention immediately if they experience symptoms indicative of hypersensitivity after taking Nuedexta [ see Contraindications ( 4.2 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] .

Cardiac effects

Patients should be advised to consult their healthcare provider immediately if they feel faint or lose consciousness. Patients should be counseled to inform their healthcare provider if they have any personal or family history of QTc prolongation [ see Contraindications ( 4.4 ), Warnings and Precautions ( 5.3 ) Drug Interactions ( 7 ) ] .

Dizziness

Patients should be advised that Nuedexta may cause dizziness. Precautions to reduce the risk of falls should be taken, particularly for patients with motor impairment affecting gait or a history of falls [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ), Adverse Reactions ( 6.1 ) ] .

药物相互作用

Inform patients that Nuedexta increases the risk of adverse drug interactions. Instruct patients to inform their healthcare provider about all the medications that they are taking before taking Nuedexta. Before taking any new medications, patients should tell their healthcare provider that they are taking Nuedexta [ s ee Drug Interactions ( 7 ) ] .

加药说明

Instruct patients to take Nuedexta exactly as prescribed. Instruct patients not to take more than 2 capsules in a 24-hour period and to make sure that there is an approximate 12-hour interval between doses, and not to take a double dose after they miss a dose [see Dosage and Administration ( 2.1 )] .

一般

Patients should not share or give Nuedexta to others, even if they have the same symptoms, because it may harm them.

Advise patients to contact their healthcare provider if their PBA symptoms persist or worsen.

Advise patients to keep this and all medications out of reach of children and pets.

Marketed by:

Avanir Pharmaceuticals, Inc.

Aliso Viejo, CA 92656

1-855-4NUEDEX (468-3339)

Part No. MS-04305B

AVANIR and Nuedexta are trademarks or registered trademarks of

Avanir Pharmaceuticals, Inc. in the United States and other countries.

US Patent Nos.: 8,227,484 and 7,659,282

©2010-2019 Avanir Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved.

主要显示面板

NDC 64597-301-60
Nuedexta
(dextromethorphan HBr and
quinidine sulfate) capsules
20 mg/ 10 mg
60 capsules
仅接收

Nuedexta dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate capsule, gelatin coated

产品信息 产品类别 药物相互作用（676） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（8） 已知总共有676种药物与Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）相互作用。 217种主要药物相互作用 444种中等程度的药物相互作用 15种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）的相互作用。 最常检查的互动 查看Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）与下面列出的药物的相互作用报告。 Adderall（苯丙胺/右旋苯丙胺） 氨氯地平 阿提万（劳拉西m） 阿托伐他汀 巴氯芬 氯硝西am mb（度洛西汀） 加巴喷丁 克罗诺平（氯硝西am） 左甲状腺素 赖诺普利 劳拉西m 氯沙坦 二甲双胍 奥美拉唑 百忧解（氟西汀） 喹硫平 思乐康（喹硫平） 曲马多 曲唑酮 维生素B12（氰钴胺） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）与食物的相互作用 与Nuedexta（dextromethorphan / quinidine）有2种酒精/食物相互作用 Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）疾病的相互作用 与Nuedexta（右美沙芬/奎尼丁）有8种疾病相互作用，包括： 心血管功能障碍 心律失常作用 抗胆碱能活性 窦房结功能异常 电解质失衡 精神疾病 肝功能障碍 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 Kasr Alainy多发性硬化症诊所的患者营养咨询：一项干预研究（Alainy） MEK抑制剂和局部晚期和/或转移性软组织肉瘤（Cotesarc）的PDL1抑制剂患者 MST的比较有效性临床试验与主要抑郁症的ECT相比 炎性皮肤疾病患者的酵母菌定殖和感染 多发性硬化症患者的疲劳与平衡之间的关联 急性中风患者的动力学和视觉图像问卷的可靠性和有效性 测试免疫疗法药物Pembrolizumab的添加到通常的辐射治疗中，用于新诊断的早期阶段高中间风险子宫内膜癌 多发性硬化症中的虚拟现实方法 血清乳酸的相关性和多发性硬化症的活性 运动对睡眠和大脑健康的影响