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Orfadin悬浮液
Orfadin悬浮液
在本页面
- 适应症和用法
- 剂量和给药
- 剂型和优势
- 禁忌症
- 警告和注意事项
- 不良反应/副作用
- 药物相互作用
- 在特定人群中使用
- 过量
- 描述
- 临床药理学
- 非临床毒理学
- 临床研究
- 供应/存储和处理方式
- 病人咨询信息
Orfadin悬浮液的适应症和用法
ORFADIN®被指示用于治疗成人和小儿患者的与酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制在组合遗传性酪氨酸类型1（HT-1）。
Orfadin悬浮剂量和给药
剂量
起始剂量
ORFADIN的建议起始剂量为0.5 mg / kg每天口服两次
维修方案
在5岁及以上的患者中，在稳定剂量的尼替尼酮下至少4周后，血清和尿液中的琥珀酰丙酮浓度无法检测到，则可以每天一次给予ORFADIN的每日总剂量（例如，一次1至2 mg / kg）每天） [请参见临床药理学（12.2）] 。
剂量滴定
根据生化和/或临床反应滴定每个患者的剂量。
- 监测血浆和/或尿液中的琥珀酰丙酮浓度，肝功能参数和甲胎蛋白水平。
- 如果开始尼替尼酮治疗后4周在血液或尿液中仍可检测到琥珀酰丙酮，则每天两次将尼替尼酮的剂量增加至0.75 mg / kg。根据所有生化参数的评估，最大每日总剂量可能需要2 mg / kg。
- 如果生化反应令人满意（血液和/或尿液中的琥珀酰丙酮检测不到），则应仅根据体重增加而不应根据血浆酪氨酸水平调整剂量。
- 在治疗开始期间，从每天两次更换为每日一次剂量，或者患者病情恶化时，可能有必要更严格地遵循所有可用的生化参数（即血浆和/或尿液琥珀酰丙酮，尿液5氨基乙酰丙酸酯（ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合酶活性）。
- 通过饮食限制酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，将血浆酪氨酸水平维持在500微摩尔/升以下[见警告和注意事项（5.1）] 。对于血浆酪氨酸水平高于500 micromol / L的患者，评估饮食中的酪氨酸和苯丙氨酸摄入量。请勿调整ORFADIN剂量以降低血浆酪氨酸浓度。
准备和管理说明
口服混悬剂的制备
口服混悬液将分配有适当大小的口服注射器和由药剂师或其他保健提供者提供的瓶转接器。
准备未插入适配器的瓶子：
- 首次使用前，请将瓶子存放在冰箱中。
- 从冰箱中取出瓶子。从将瓶子从冰箱中取出后计算60天。在瓶子标签上写下该日期作为“在此之后丢弃”日期。
- 让瓶子加热到室温（30至60分钟）。
- 剧烈摇晃瓶子至少20秒钟，直到瓶子底部的固体蛋糕完全分散为止。检查瓶子底部是否没有颗粒。瓶子中会形成泡沫。
- 插入瓶子适配器。
准备插入适配器的瓶子：
- 剧烈摇晃瓶子至少5秒钟。检查瓶子底部是否没有颗粒。瓶子中会形成泡沫。
测量和管理剂量
使用适配器准备好瓶子后：
- 使用口服注射器测量剂量。
- 保持瓶子直立，然后将口服注射器插入适配器。
- 小心地将瓶子倒置，并使用口服注射器。等待泡沫上升到瓶子的顶部。
- 向后拉注射器柱塞以收回剂量。
- 将注射器留在适配器中，然后将瓶子直立。
- 轻轻将其从瓶子中拧出，从适配器上卸下注射器。
- 将剂量分配到患者的口腔中。
- 请勿卸下瓶子适配器。
- 将瓶子存放在室温下（不超过25°C）。
服用ORFADIN胶囊和口服混悬剂
- 服用ORFADIN时应保持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。
- 胶囊：饭前至少一小时或饭后两小时服用[见临床药理学（12.3）] 。对于吞咽胶囊困难且对口服混悬液不耐受的患者[参见警告和注意事项（5.3）] ，可以在使用前立即打开胶囊并将其内容物悬浮在少量水，配方奶或苹果酱中。
- 口服混悬液：不考虑进餐[参见临床药理学（12.3）] 。
剂型和优势
- 胶囊：印有“ NTBC”的2毫克，5毫克，10毫克和20毫克白色胶囊，其次是“ 2毫克”，“ 5毫克”，“ 10毫克”或“ 20毫克”，表明每种药物的实际含量胶囊。
- 口服混悬液：4 mg / mL，白色，略带粘性的不透明混悬液。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
血浆酪氨酸水平升高，眼部症状，发育延迟和角化过度斑块
尼替尼酮是4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的抑制剂，该酶是酪氨酸代谢途径中的一种酶[见临床药理学（12.1）] 。因此，用ORFADIN治疗可能会导致HT-1患者血浆酪氨酸水平升高。接受ORFADIN治疗时，应同时减少饮食中的酪氨酸和苯丙氨酸。请勿调整ORFADIN剂量以降低血浆酪氨酸浓度。维持血浆酪氨酸水平低于500 micromol / L。酪氨酸和苯丙氨酸摄入量限制不足会导致血浆酪氨酸水平升高，而水平大于500 micromol / L可能导致以下情况：
- ORFADIN治疗的患者有眼部症状和体征，包括角膜溃疡，角膜混浊，角膜炎，结膜炎，眼痛和畏光[见不良反应（6.1）] 。在一项无饮食限制的非HT-1人群的临床研究中，酪氨酸水平> 500微摩尔/升，已观察到有症状和无症状的角膜病。因此，在开始ORFADIN治疗之前应定期进行基线眼科检查，包括裂隙灯检查。在使用ORFADIN的过程中出现畏光，眼痛或发红，肿胀或烧灼感或酪氨酸水平等炎症迹象的患者> 500 micromol / L时应进行裂隙灯复查并立即测定血浆酪氨酸浓度。
- 智力残疾和发育迟缓的程度不同。对于接受ORFADIN治疗的患者，其神经系统状态发生突然变化，应进行临床实验室评估，包括血浆酪氨酸水平。
- 脚掌和手掌上的痛性角化过度斑块
对于饮食限制的HT-1和ORFADIN治疗的血浆酪氨酸水平升高的患者，应评估饮食中的酪氨酸和苯丙氨酸的摄入量。
白细胞减少症和严重血小板减少症
在临床试验中，接受ORFADIN和饮食限制的患者出现短暂性白细胞减少症（3％），血小板减少症（3％）或两者都有（1.5％） [见不良反应（6.1）] 。没有患者因白细胞减少症和血小板减少症发作感染或出血。在ORFADIN治疗期间监测血小板和白细胞计数。
ORFADIN口服混悬剂中甘油含量引起不良反应的风险
据报道，口服甘油的量大于或等于10克会引起头痛，胃部不适和腹泻。 ORFADIN口服混悬液含有500 mg / mL甘油。单次服用20毫升以上ORFADIN口服混悬液（10克甘油）的患者发生这些不良反应的风险增加。考虑将无法耐受口服混悬剂的患者换用ORFADIN胶囊。
不良反应
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
ORFADIN在一项非公开对照研究中对207名HT-1患者进行了一项非对照研究，这些患者在入组时年龄为0至22岁（中位年龄为9个月），通过尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮诊断为HT-1 。 ORFADIN的起始剂量为每天两次0.3至0.5 mg / kg，根据体重，生化指标和酶标记物，某些患者的剂量已增加至每天两次1mg / kg。 ORFADIN的建议起始剂量为每天两次0.5 mg / kg [参见剂量和用法（2.1）] 。中位治疗时间为22个月（0.1至80个月）。
ORFADIN治疗期间报告的最严重不良反应是血小板减少症，白细胞减少症，卟啉症以及酪氨酸水平升高引起的眼/视觉不适[见警告和注意事项（5.1，5.2）] 。 14名患者发生眼/视觉事件。症状的持续时间从5天到2年不等。 6名患者患有血小板减少症，其中3名血小板计数为30,000 / microL或更低。在4名血小板减少症患者中，血小板计数逐渐恢复正常（持续时间长达47天），而ORFADIN剂量没有变化。没有患者因白细胞减少症和血小板减少症发作感染或出血。
患有HT-1的患者发生卟啉症，肝肿瘤和需要肝移植的肝衰竭的风险增加。在临床试验中，用替尼西酮治疗中位时间为22个月的患者观察到HT-1的这些并发症（肝移植13％，肝衰竭7％，恶性肝肿瘤5％，良性肝肿瘤3％，卟啉症1％） 。
表1总结了临床试验中最常见的不良反应。
*至少有1％的患者报告 | |
| 尼替尼酮治疗HT-1患者最常见的不良反应* | |
| 酪氨酸水平升高 白细胞减少症 血小板减少症 结膜炎 角膜混浊 角膜炎 畏光 眼痛 睑缘炎 白内障 粒细胞减少症 鼻出血 瘙痒 剥脱性皮炎 皮肤干燥 黄斑皮疹 脱发症 | > 10％ 3％ 3％ 2％ 2％ 2％ 2％ 1％ 1％ 1％ 1％ 1％ 1％ 1％ 1％ 1％ 1％ |
在不到1％的患者中报告了不良反应，包括死亡，癫痫发作，脑瘤，脑病，运动亢进，紫osis，腹痛，腹泻，脑电图，胃肠道出血，黑便，肝酶升高，肝肿大，低血糖，败血病和支气管炎。
药物相互作用
Nitisinone是一种中度CYP2C9抑制剂，一种弱CYP2E1诱导剂和OAT1 / OAT3抑制剂。表2列出了与ORFADIN并用时具有临床上重要药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。
| 敏感的CYP2C9底物（例如celecoxib，甲苯磺丁酰胺）或CYP2C9底物的治疗指数较窄（例如苯妥英，华法林） | |
| 临床影响 | 由CYP2C9代谢的共同给药药物的暴露增加。 [参见临床药理学（12.3）] |
| 介入 | 将经CYP2C9药物代谢的并用药物的剂量减半。对于狭窄的治疗指数药物，可能需要进行其他剂量调整以维持治疗药物浓度。请参阅这些药物的处方信息。 |
| OAT1 / OAT3底物（例如，阿德福韦，更昔洛韦，甲氨蝶呤） | |
| 临床影响 | 相互作用药物的暴露增加[参见临床药理学（12.3）] |
| 介入 | 监视与共同给药相关的潜在不良反应。 |
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
孕妇使用尼替尼酮的有限可用数据不足以确定与药物相关的不良发育结果的风险。对尼替尼酮进行了动物繁殖研究。在这些研究中，在器官发生过程中向小鼠和兔子施用了尼替尼酮，口服剂量分别为尼西酮的20倍和8倍，推荐的初始剂量为1 mg / kg /天。在小鼠中，尼替尼酮会导致胎儿骨骼的骨骼骨化不完全，并且在建议的初始剂量的0.4倍剂量下会降低幼崽的存活率，而在建议的初始剂量的4倍剂量下会增加妊娠期。在兔子中，尼替尼酮以建议的初始剂量的1.6倍剂量引起母体毒性和胎儿骨骼骨骼不完全骨化[见数据] 。
对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。
数据
动物资料
已根据建议的初始剂量（1 mg / kg /天）的口服剂量约0.4、4和20倍对小鼠进行了生殖研究，对兔子的建议的初始剂量约1.6、4和8倍的口服剂量进行了生殖研究。身体表面积。在小鼠中，尼替尼酮已显示在建议初始剂量的0.4、4和20倍时会引起胎儿骨骼的不完全骨化，在建议初始剂量的4和20倍时会增加妊娠期，而在建议初始剂量的0.4倍时会降低幼崽的存活率剂量基于身体表面积。在兔子中，尼替尼酮会导致胎骨骨骼不完全骨化，其量是基于体表面积的建议初始剂量的1.6、4和8倍。
哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中尼替尼酮的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。数据表明，由于在幼稚的哺乳期幼鼠中发现了眼毒性和较低的体重，因此牛乳中存在尼替尼酮。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对ORFADIN的临床需求以及ORFADIN或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。
儿科用
在儿科患者中已经确定了ORFADIN在结合酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制的HT-1治疗中的安全性和有效性。一项在207名HT-1年龄为0至22岁（中位年龄为9个月）的患者中进行的一项开放标签，未经控制的临床研究的证据支持在儿科患者中使用ORFADIN [见临床研究（14）] 。
老人用
尼替尼酮的临床研究未包括65岁及以上的任何受试者。尚未对老年患者进行尼替尼酮的药代动力学研究。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映该患者人群中肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
过量
饮食不限酪氨酸和苯丙氨酸的正常饮食的人偶然摄入ORFADIN会导致酪氨酸水平升高。在健康受试者中，单独给予1 mg / kg的替尼西酮剂量后，在给药48至120小时后血浆酪氨酸水平最高达到1200 micromol / L。冲洗14天后，血浆酪氨酸平均值仍为808 micromol / L。几周后从志愿者那里获得的禁食随访样本显示酪氨酸值恢复正常。没有生命迹象或任何临床意义的实验室数据变化的报道。一名患者报告对日光敏感。据报道ORFADIN治疗可引起高酪氨酸血症[见警告和注意事项（5.1）] 。
Orfadin悬浮液说明
ORFADIN含有nitisinone，这是一种羟苯丙酮酸双加氧酶抑制剂，在治疗1型遗传性酪氨酸血症（HT-1）时，可作为饮食限制酪氨酸和苯丙氨酸的辅助药物。
尼替尼酮以白色至黄白色结晶粉末形式出现。它实际上不溶于水，溶于2M氢氧化钠和甲醇，微溶于醇。
化学上，尼替尼酮是2-（2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基）环己烷-1,3-二酮，其结构式为：
图1.分子式为C 14 H 10 F 3 NO 5 ，相对质量为329.23
胶囊：坚硬，白色不透明的胶囊，标记为2 mg，5 mg，10 mg或20 mg强度的尼替尼酮，旨在口服。每个胶囊包含2 mg，5 mg，10 mg或20 mg尼替尼酮，以及预糊化的淀粉。胶囊壳是明胶和二氧化钛，烙印是氧化铁。
口服混悬液：4 mg / mL，白色，略带粘性的不透明混悬液。惰性成分是羟丙基甲基纤维素，甘油，聚山梨酯80，苯甲酸钠，柠檬酸一水合物，柠檬酸三钠二水合物，草莓香气（人造）和纯净水。
甘油：每毫升含有500毫克。
钠：每毫升含0.7毫克（0.03 mEq）。
Orfadin悬浮液-临床药理学
作用机理
Nitisinone是4-羟苯基-丙酮酸双加氧酶（酪氨酸分解代谢途径中富马酰乙酰乙酸水解酶（FAH）上游的酶）的竞争性抑制剂。通过抑制HT-1患者酪氨酸的正常分解代谢，尼替尼酮可防止分解代谢中间体马来酰乙酰乙酸酯和富马酰乙酰乙酸酯的积累。在患有HT-1的患者中，这些分解代谢的中间体被转化为有毒的代谢产物琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸盐，这是观察到的肝肾毒性的原因。琥珀酰丙酮还可以抑制卟啉合成途径，从而导致5-氨基乙酰丙酸盐的积累，5-氨基乙酰丙酸盐是负责HT-1特征性卟啉危机的一种神经毒素。
药效学
在一项临床研究中，通过尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮诊断出HT-1患者，并用ORFADIN治疗[见临床研究（14）] 。在所有测量了尿液琥珀酰丙酮的186例患者中，尿琥珀酰丙酮的浓度降至低于1 mmol / mol肌酐，这是定量的下限。尿琥珀酰丙酮正常化的中位时间为0.3个月。当尿嘧啶酮浓度为37微摩尔/升（95％置信区间：23、51微摩尔/升）时，尿琥珀酰丙酮异常值再次出现的可能性为1％。在测量血浆琥珀酰丙酮的患者中，有87％（150/172）的患者血浆琥珀酰丙酮浓度降至0.1微摩尔/升以下，这是定量的下限。血浆琥珀酰丙酮正常化的中位时间为3.9个月。
在另一项研究中，比较了两种给药方案，对16位5岁至24岁的HT-1患者的尿液和/或血液中的琥珀酰丙酮进行了测量。在两种研究给药方案中，所有研究患者均采用稳定的ORFADIN日剂量（0.4 mg / kg /天至1 mg / kg /天）。每天至少两次口服ORFADIN至少4周后，尿液和/或血液中的琥珀酰丙酮浓度均低于测定的定量限。然后将患者改为每天一次，使用相同的ORFADIN日总剂量，并且在每天一次给药至少4周后进行测量时，仍未检测到血液和/或尿液中的琥珀酰丙酮浓度。
尼替尼酮抑制氨基酸酪氨酸的分解代谢，并可能导致血浆酪氨酸水平升高。因此，用尼替尼酮治疗需要限制饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，以防止与酪氨酸血浆水平升高有关的毒性[见警告和注意事项（5.1）]。
药代动力学
已对健康成人受试者中的ORFADIN胶囊和ORFADIN口服混悬液均研究了尼替尼的单剂量药代动力学，并在健康受试者中研究了ORFADIN胶囊的多剂量药代动力学。
吸收性
表3显示了在禁食条件下单次口服ORFADIN 30 mg后的药代动力学特征。与ORFADIN胶囊相比，ORFADIN口服混悬液的中值T max大约提前3小时。每天一次的ORFADIN 80 mg的多剂量特性列于表4。所有受试者在给药后14天内达到稳态（SS）。
| 治疗 | 最高温度 （微摩尔/升） [范围] | 最大吨* （H） [范围] | AUC 0-72小时 （微摩尔·h / L） [范围] |
|---|---|---|---|
*表示为中位数[范围] | |||
| ORFADIN胶囊（n = 12） | 10.5（26） | 3.5 | 406（13） |
| [0.8至8.0] | |||
| ORFADIN口服混悬剂（n = 12） | 10.1（34） | 0.4 | 350（17） |
| [0.2至4.0] | |||
| 治疗 | 最高温度 （微摩尔/升） [简历％] | C min，ss （微摩尔/升） [范围] | t max，ss * （H） [范围] | AUC 0-24h，ss （微摩尔·h / L） [范围] | |
|---|---|---|---|---|---|
*表示为中位数[范围] | |||||
| ORFADIN胶囊（n = 18） | 120（23） | 73（24） | 4.0 | 2204（18） | |
| [0.0至16.0] | |||||
食物影响：未使用ORFADIN胶囊进行食物影响研究。对于ORFADIN口服混悬液，高卡路里（800至1000卡路里）和高脂肪餐（约占总热量的50％）不会影响尼替尼酮的总暴露量（AUC 72h ），但会使C max降低约20％ [请参阅剂量和行政管理（2.2）] 。
分配
在50微摩尔浓度下，尼替尼酮与人血浆蛋白的体外结合率大于95％。
消除
健康男性受试者中单剂量尼替尼酮的平均血浆终末半衰期为54小时。每天多次服用ORFADIN 80 mg后，在18位健康成年人中，平均（CV％）表观血浆清除率为113（16）mL / hr。
代谢：体外研究表明，尼替尼酮在人肝微粒体中相对稳定，可能由CYP3A4酶介导的代谢较弱。
排泄：肾脏消灭尼替尼的重要性不大，因为在健康中每天多次口服80毫克后，尿中不变的尼替尼酮排泄的剂量平均值（fe（％））为3.0％（n = 3）。科目。尼替尼酮的估计平均肾清除率（CV％）为0.003 L / h（25％）。
药物相互作用研究
Nitisinone不抑制CYP2D6。 Nitisinone是CYP2C9的中度抑制剂，是CYP2E1的弱诱导剂（表5）。尼替尼酮是OAT1 / 3的抑制剂（表5）。
↑=增加； ↓=减少 | |||
a相互作用药物在第1天单独给药，在第17天与ORFADIN一起给药。 | |||
b从第3天到第16天，每天单独服用多剂量的80 mg ORFADIN。 | |||
c 2期的16名受试者接受了ORFADIN和甲苯磺丁酰胺，而1期的18名受试者仅接受了ORFADIN。 | |||
| 共施用药剂的 | 共同给药药物的剂量（给药途径） | 尼替尼酮对联合用药b药代动力学的影响 | |
| AUC0 -∞ | 最高温度 | ||
| CYP2C9底物甲苯磺丁酰胺c | 500毫克（口服） | 131％↑ | 16％↑ |
| CYP2E1底物氯唑酮 | 250毫克（口服） | 27％↓ | 18％↓ |
| OAT1 / 3基质速尿 | 20毫克（静脉注射） | 72％↑ | 12％↑ |
尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究
体外研究表明，尼替尼酮不抑制CYP1A2、2C19或3A4。 Nitisinone不诱导CYP1A2、2B6或3A4 / 5。尼替尼酮在治疗相关浓度下不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3和OCT2介导的转运。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
在为期26周的Tg.rasH2小鼠口服（灌胃）致癌性研究中评估了尼替尼酮的致癌潜力。在雄性或雌性Tg.rasH2小鼠中，剂量高达100 mg / kg /天尼替尼酮（约为体表面积的1 mg / kg /天的建议初始剂量的约8.1倍），没有与药物相关的肿瘤发现。
Nitisinone在Ames测试和体内小鼠肝脏非计划DNA合成（UDS）测试中没有遗传毒性。 Nitisinone在小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/- ）正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验中具有致突变性。
在单剂量组研究中，对大鼠给予100 mg / kg（以体表面积为基础的1mg / kg /天建议初始剂量的16.2倍），产仔量减少，出生时幼崽体重减少以及成活率降低。出生后的幼崽被证明。
临床研究
一项开放性，非对照研究对207名年龄在0至22岁（入组中位年龄为9个月）的HT-1患者进行了一项无标签的非对照研究，评估了ORFADIN对HT-1患者的疗效和安全性。尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮，可将患者诊断为HT-1。所有患者均接受每日两次0.3-0.5 mg / kg起始剂量的ORFADIN治疗，根据体重，肝肾功能检查，血小板计数，血清氨基酸水平，部分患者剂量已增加至每日两次1mg / kg剂量酸，尿酚酸，血浆和尿液中的琥珀酰丙酮，红细胞PBG合酶和尿液5-ALA。中位治疗时间为22个月（范围少于1个月至80个月）。通过将肝移植的存活率和发生率与历史对照进行比较来评估疗效。
对于年龄小于2个月的HT-1且接受饮食限制和尼替尼酮治疗的患者，其2年和4年生存率分别为88％和88％。来自历史对照的数据表明，年龄小于2个月且仅接受饮食限制治疗的HT-1患者的2年和4年生存率分别为29％和29％。对于年龄在2个月至6个月之间的HT-1且接受饮食限制和尼替尼酮治疗的患者，其2年和4年生存率分别为94％和94％。历史对照数据显示，仅饮食限制治疗的2个月至6个月大的HT-1患者的2年和4年生存率分别为74％和60％。
这项临床研究还评估了尼替尼酮对尿液和血浆中的琥珀酰丙酮，卟啉代谢和尿中α-1-微球蛋白的影响。
在临床研究期间，有3例（每年病例的0.3％）报告了卟啉样危机。相比之下，预计每年有5-20％的病例是该疾病自然史的一部分。对卟啉样危机进行了评估，因为这些事件通常在未经尼替尼酮治疗的HT-1患者中有报道。
在基线时对100例患者进行了尿液α-1-微球蛋白（一种建议的近端肾小管功能障碍标记）测量。总体中位预处理水平为4.3克/摩尔肌酐。在亚组患者（N = 100）中治疗一年后，总的中位α-1-微球蛋白下降了1.5克/摩尔肌酐。在24个月及以下的年轻患者中，可以使用多个值（N = 65），中位α-1-微球蛋白水平从5.0克/摩尔降至3.0克/摩尔肌酐（年龄小于或等于12克/摩尔的参考值）肌酐）。在24个月以上的患者中，有多个可用值（N = 35），中位α-1-微球蛋白水平从2.8克/摩尔肌酐降至2.0克/摩尔肌酐（年龄小于或等于6克/摩尔肌酐的参考）。
未评估尼替尼酮对肝功能的长期影响。
供应/存储和处理方式
胶囊：白色胶囊，黑色标记为“ NTBC”，强度为2毫克，5毫克，10毫克或20毫克的尼替尼酮。胶囊包装在带有防篡改低密度（LD）聚乙烯卡扣盖的高密度（HD）聚乙烯容器中。每瓶包含60粒胶囊。
- 2毫克白色胶囊在黑色墨水中印有“ NTBC 2毫克”，NDC 66658-102-60
- 5毫克白色胶囊在黑色墨水中印有“ NTBC 5毫克”，NDC 66658-105-60
- 10毫克白色胶囊在黑色墨水中印有“ NTBC 10毫克”，NDC 66658-110-60
- 20毫克白色胶囊在黑色墨水中印有“ NTBC 20毫克”，NDC 66658-120-60
- 冷藏存储在2°至8°C（36°至46°F）。或者，患者/护理人员可以将ORFADIN胶囊在室温（最高25°C（77°F））下保存最多45天。如果45天内未使用，请丢弃ORFADIN胶囊。
口服混悬液：白色，略带粘性的不透明混悬液。 1毫升含有4毫克的尼替尼酮。悬浮液装在100 mL棕色瓶（III型玻璃瓶）中，带有白色的防儿童HDPE螺帽，带有密封和防拆迹象。每瓶含90毫升口服混悬液。
- 口服混悬液4 mg / mL，NDC 66658-204-90
- 首次使用前，应在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏保存。不要冻结。直立存放。
- 首次打开后，将产品在室温（最高25°C（77°F））下存储最多60天。如果60天内未使用，请丢弃未使用的部分。日期后的丢弃物应在瓶子上注明
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（使用说明）。
制备和给药说明[请参阅剂量和给药方法（2.2）]
口服混悬剂的制备
口服混悬液将分配有适当大小的口服注射器和由药剂师或其他保健提供者提供的瓶转接器。
准备未插入适配器的瓶子：
- 首次使用前，请将瓶子存放在冰箱中。
- 从冰箱中取出瓶子。从将瓶子从冰箱中取出后计算60天。在瓶子标签上写下该日期作为“在此之后丢弃”日期。
- 让瓶子加热到室温（30至60分钟）。
- 剧烈摇晃瓶子至少20秒钟，直到瓶子底部的固体蛋糕完全分散为止。检查瓶子底部是否没有颗粒。瓶子中会形成泡沫。
- 插入瓶子适配器。
准备插入适配器的瓶子：
- 剧烈摇晃瓶子至少5秒钟。检查瓶子底部是否没有颗粒。瓶子中会形成泡沫。
测量和管理剂量
使用适配器准备好瓶子后：
- 使用口服注射器测量剂量。
- 保持瓶子直立，然后将口服注射器插入适配器。
- 小心地将瓶子倒置，并使用口服注射器。等待泡沫上升到瓶子的顶部。
- 向后拉注射器柱塞以收回剂量。
- 将注射器留在适配器中，然后将瓶子直立。
- 轻轻将其从瓶子中拧出，从适配器上卸下注射器。
- 将剂量分配到患者的口腔中。
- 请勿卸下瓶子适配器。
- 将瓶子存放在室温下（不超过25°C）。
服用ORFADIN胶囊和口服混悬剂
- 服用ORFADIN时应保持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。
- 胶囊：饭前至少一小时或饭后两小时服用。对于吞咽胶囊有困难并且不适合口服混悬剂的患者[见警告和注意事项（5.3）] ，可以在使用前打开胶囊并将其内容物悬浮在少量水，配方奶或苹果酱中。或者，可以代替使用口服混悬剂。
- 口服混悬液：不考虑进餐。
血浆酪氨酸水平升高，眼部症状，发育延迟和角化过度斑块
- 告知患者限制不充分可能与眼部症状和体征，智力残疾和发育迟缓以及脚掌上的过度角化斑块疼痛有关。告知患者和看护者需要保持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制，并立即向其医护人员报告任何无法解释的眼，神经或其他症状[见警告和注意事项（5.1）]。
ORFADIN口服混悬剂中甘油含量引起不良反应的风险
建议接受剂量大于20 mL的ORFADIN口服混悬剂的患者，由于制剂中的甘油成分而可能出现头痛，胃部不适和腹泻，并且如果出现症状，应向医疗人员报告[见警告和注意事项（5.3 ）]。
由制造：
瑞典Apotek产品与实验室公司
销售单位：
索比公司
890冬季街
马萨诸塞州沃尔瑟姆02451
使用说明
奥法丁（OR-FUH-DIN）
（尼替尼酮）
口服混悬液
4毫克/毫升
在开始服用ORFADIN口服混悬剂之前，以及每次补充时，请阅读本使用说明。可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗方法。
有关测量ORFADIN口服混悬液的重要信息：
- 使用您的ORFADIN口服混悬液随附的口服注射器，以确保您测量的量正确。
- 您将获得：
- 1瓶ORFADIN口服混悬液
- 1个口服注射器
- 1个适配器（收到适配器时，适配器可能会或可能不会插入您的ORFADIN口服混悬剂瓶中。）
图A
如果收到适配器时未将其插入您的ORFADIN口服混悬剂瓶中，请遵循“如果未插入适配器，如何准备一瓶ORFADIN口服混悬剂”中的说明。
如果收到适配器后将其插入您的ORFADIN口服混悬剂瓶中，请按照“插入适配器后如何准备一定剂量的ORFADIN口服混悬剂”中的说明进行操作。
如果未插入适配器，如何准备一瓶ORFADIN口服混悬液：
请参阅“我应该如何储存ORFADIN口服混悬液？”有关如何存储未插入适配器的ORFADIN口服混悬液的说明。
- 1。
- 30分钟至1小时前，从冰箱中取出ORFADIN口服悬浮液瓶，使其达到室温。
从冰箱中取出ORFADIN口服混悬剂并将适配器插入瓶中60天后，应将其丢弃（丢弃）。将丢弃日期写在瓶标签上。
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图B |
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- 5，
- 请遵循“插入适配器后如何准备一定剂量的ORFADIN口服混悬剂”中的说明。
插入适配器后如何准备一定剂量的ORFADIN口服混悬液
请参阅“我应该如何储存ORFADIN口服混悬液？”有关在插入适配器后如何存储ORFADIN口服混悬液的说明。
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- 10。
- 从口服注射器筒中取出柱塞。每次使用后用水冲洗口腔注射器，使其风干。在准备再次用于下一次剂量以使其干燥之前，请勿将柱塞插入口服注射器的针筒中。不要扔掉口服注射器。
- 如果您对如何使用口服注射器有疑问，或者丢失了口服注射器，请与您的医疗保健提供者或药剂师联系。
我应如何储存ORFADIN口服混悬液？
- 将ORFADIN口服悬浮瓶直立放置。将口服注射器与您的药物一起保存。
在将适配器插入瓶中之前：
- 如果适配器没有被36°F之间插入瓶，商店ORFADIN口服悬浮液在冰箱中46°F（2℃至8℃）。
- 不要冷冻ORFADIN口服混悬液。
将适配器插入瓶子后：
- 将适配器插入瓶中后，将ORFADIN口服混悬液存放在室温，77°F（25°C）或更低的温度下。
- 将适配器插入瓶中60天后，丢弃（丢弃）ORFADIN口服混悬液。您或您的药剂师应在瓶标签上写明丢弃日期。
ORFADIN口服混悬剂的成分是什么？
有效成分：尼替尼酮
非活性成分：羟丙基甲基纤维素，甘油，聚山梨酯80，苯甲酸钠，柠檬酸一水合物，柠檬酸三钠二水合物，草莓香气（人造）和纯净水
本使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。
由制造：
瑞典Apotek产品与实验室公司
销售单位：
索比公司
890冬季街
马萨诸塞州沃尔瑟姆02451
©瑞典孤儿Biovitrum AB（出版）。版权所有。
发行：月/年
主要显示面板-4mg / ml纸箱标签
Orfadin®
（尼替尼酮）
口服混悬液
4毫克/毫升
用于口服。
仅接收。
摇匀20秒后
第一次使用。摇匀5秒钟
每次使用前。
90毫升
| 奥法丁 尼替尼酮悬浮液 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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