osilodrostat磷酸盐

介绍

Osilodrostat磷酸酯是皮质醇合成抑制剂。 ^1个

osilodrostat磷酸盐的用途

磷酸Osilodrostat具有以下用途：

Osilodrostat磷酸酯是一种皮质醇合成抑制剂，可用于治疗不能进行垂体手术或尚未治愈的患有库欣病的成年患者。 ^1个

osilodrostat磷酸盐剂量和给药

一般

osilodrostat磷酸盐有以下剂型和强度：

片剂： 1 mg，5 mg和10 mg。 ^1个

剂量

至关重要的是，制造商的标签被征询对这种药物的剂量和给药更详细的信息。用法用量摘要：

大人

剂量和给药

• 纠正低钾血症和低镁血症，并在开始使用osilodrostat磷酸盐之前获得基线心电图。 ^1个

• 每天两次，以2毫克口服，有或没有食物。 ^1个

• 根据皮质醇变化率，个体耐受性以及体征和症状改善，每天两次滴定1至2毫克的滴定剂量，每2周不超过一次。 ^1个

• 推荐的最大剂量为每天两次30 mg。 ^1个

• 有关完整的滴定，实验室和剂量修改的建议，请参见《完整处方信息》。 ^1个

• 中度肝功能不全（Child-Pugh B）：建议起始剂量为每天两次两次1 mg。 ^1个

• 严重肝功能不全（Child-Pugh C）：建议的起始剂量为每天晚上1毫克，每天晚上一次。 ^1个

osilodrostat磷酸盐的注意事项

禁忌症

没有。 ^1个

警告/注意事项

皮质醇缺乏症

Osilodrostat磷酸盐可降低皮质醇水平，并可能导致皮质醇缺乏症，有时甚至威胁生命的肾上腺功能不全。皮质醇的降低会引起恶心，呕吐，疲劳，腹痛，食欲不振，头晕。血清皮质醇的显着降低可能会导致低血压，异常电解质水平和低血糖症。 ^1个

磷酸盐抑制剂osilodrostat治疗期间的任何时候都可能发生皮质醇缺乏症。评估患者皮质醇缺乏症（感染，身体压力等）的病因。在磷酸静注稳压器治疗期间，定期监测24小时无尿皮质醇（UFC），血清或血浆皮质醇，以及患者的体征和症状。 ^1个

如果无尿的皮质醇水平降至目标范围以下，皮质醇水平迅速下降和/或患者报告皮质醇缺乏症状，则减少或暂时停用osilodrostat磷酸盐。如果血清或血浆皮质醇水平低于目标范围并且患者出现肾上腺功能不全的症状，则停止osilodrostat磷酸盐治疗并进行外源性糖皮质激素替代治疗。当无尿皮质醇，血清或血浆皮质醇水平在目标范围内，和/或患者症状已缓解时，以较低剂量重新启动osilodrostat磷酸盐。停用osilodrostat磷酸盐的4小时半衰期后，皮质醇抑制作用可能会持续。 ^1个

对患者进行皮质醇缺乏症相关症状的教育，并建议他们在发生这种情况时与医疗保健提供者联系。 ^1个

QTc延长

磷酸西洛司他与剂量依赖性QT间隔延长有关（最大平均估计QTcF在30 mg时最大增加5.3 ms），这可能导致心律不齐。 ^1个

在开始用osilodrostat磷酸盐治疗之前，先执行ECG以获取基线QTc间隔测量值，然后监测其对QTc间隔的影响。在开始使用osilodrostat磷酸盐治疗之前纠正低钾血症和/或低镁血症，并在用osilodrostat磷酸盐治疗期间定期进行监测。如果有指示，请纠正电解质异常。如果QTc间隔增加> 480 ms，请考虑暂时停用osilodrostat磷酸盐。 ^1个

对于存在QT延长危险因素的患者（例如先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，心动过缓，电解质异常异常以及已知可延长QT间隔的药物），请谨慎使用，并考虑更频繁地监测ECG。 ^1个

肾上腺激素前体和雄激素的升高

Osilodrostat磷酸酯会阻断皮质醇的合成，并可能增加皮质醇和醛固酮前体（11-脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮）和雄激素的循环水平。 ^1个

11-脱氧皮质酮水平升高可能激活盐皮质激素受体并引起低血钾，水肿和高血压。在开始使用osilodrostat磷酸盐之前，应纠正低钾血症。监测接受过osilodrostat磷酸盐治疗的患者的低钾血症，高血压和浮肿的恶化。应根据事件的严重程度，通过静脉或口服钾补充Osilodrostat磷酸盐所致的低钾血症。如果尽管补充了钾，低钾血症仍然存在，请考虑添加盐皮质激素拮抗剂。可能需要降低Osilodrostat磷酸盐的剂量或停用。 ^1个

雄激素的积累可能导致多毛症，多毛症和粉刺（女性）。告知患者与高雄激素症相关的症状，并建议他们在发生时与医疗保健提供者联系。 ^1个

特定人群

怀孕

风险摘要：目前尚无孕妇使用osilodrostat的数据来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。孕妇在活动期间患有库欣氏综合症会给母亲和胎儿带来风险。 ^1个

在妊娠大鼠和兔子的生殖研究中，当器官形成过程中暴露于osilodrostat的剂量产生的母体暴露量为每日两次最大临床剂量30 mg的7倍和0.5倍（经AUC每天两次）时，未观察到不利的发育结果。在兔子中，与母体毒性相关的暴露是最大临床剂量的7倍，导致胎儿生存力下降。在产前和产后发育研究中未观察到不利的发育结果，对妊娠大鼠从器官发生到哺乳期服用osilodrostat剂量为每日两次最大临床剂量30 mg的8倍，每次8倍。 ^1个

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。 ^1个

临床注意事项：孕期活动性库兴综合征与母婴发病率和死亡率（包括妊娠糖尿病，妊娠高血压，先兆子痫，孕产妇死亡，流产，胎儿流产和早产）的风险增加相关。 ^1个

动物数据：从妊娠第6-17天起，以0.5、5、50 mg / kg的剂量给怀孕的Wistar Han大鼠服用Osilodrostat不会对胚胎至胎儿的发育产生不利影响，直至5 mg / kg（每天两次两次，每次30 mg为8倍）最大临床剂量，通过AUC）。母体毒性，增加的胚胎和胎儿死亡，减少的胎儿体重以及畸形发生在50 mg / kg（AUC最大临床剂量的118倍）处。 ^1个

从妊娠第7-20天起以3、10和30 mg / kg的剂量给怀孕的新​​西兰兔子服用Osilodrostat不会以3 mg / kg的剂量对胚胎胎儿发育产生不利影响（0.5倍于30 mg每天两次的最大临床剂量） ，由AUC）。在≥10mg / kg（AUC最大临床剂量的7倍）下，观察到母体毒性，胚胎吸收增加和胎儿生存力降低。 ^1个

从妊娠第6天到哺乳期第20天，以1，5和20 mg / kg的剂量给Wistar Han大鼠施用Osilodrostat不会对行为，发育或生殖参数产生不利影响，最高可达5 mg / kg（约为30 mg的8倍）每天两次最大临床剂量，通过AUC）。以20 mg / kg（AUC最大临床剂量的43倍）观察到母鼠的分娩延迟和难产以及幼崽存活率降低。 ^1个

哺乳期

风险摘要：目前尚无关于人乳或动物乳中存在抑静剂，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应（例如肾上腺功能不全），因此建议患者在使用osilodrostat磷酸盐治疗期间以及最终剂量后的一周内不建议母乳喂养。 ^1个

儿科用

尚未确定osilodrostat磷酸盐在小儿患者中的安全性和有效性。 ^1个

老人用

在167例接受osilodrostat磷酸盐治疗的患者中，有10名（6％）年龄在65岁以上。没有75岁以上的患者。根据有关65岁以上患者使用osilodrostat磷酸盐的现有数据，无需调整剂量。 ^1个

肾功能不全

肾功能受损的患者无需调整osilodrostat磷酸盐的剂量。对于中度至重度肾功能不全的患者，由于UFC排泄减少，应谨慎解释UFC水平。 ^1个

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）不需要调整剂量，但肝功能中度受损（Child-Pugh B）和重度肝功能不全（Child-Pugh C）则不需要调整剂量。在所有肝功能不全的患者进行剂量滴定期间，可能需要更频繁地监测肾上腺功能。 ^1个

常见不良反应

最常见的不良反应（发生率> 20％）是肾上腺皮质功能不全，疲劳，恶心，头痛，水肿。 ^1个

药物相互作用

特殊药物

至关重要的是，制造商的标签进行咨询与这种药物上的互动更详细的信息，包括可能的剂量调整。互动亮点：

• CYP3A4抑制剂：与强效CYP3A4抑制剂同时使用可将osilodrostat磷酸盐的剂量减半。 ^1个

• CYP3A4和CYP2B6诱导剂：如果将osilodrostat磷酸盐与强CYP3A4和CYP2B6诱导剂同时使用，可能需要增加osilodrostat磷酸盐的剂量。如果在使用osilodrostat磷酸盐时停用强效CYP3A4和CYP2B6诱导剂，可能需要减少osilodrostat磷酸盐的剂量。 ^1个

动作

作用机理

Osilodrostat是一种皮质醇合成抑制剂。它抑制11β-羟化酶（CYP11B1），该酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最后一步。在过度表达人CYP11B1，肾上腺素和肾上腺素还原酶的中国仓鼠肺细胞系V79-4中，osilodrostat剂量依赖性地抑制人CYP11B1的活性，IC50值为2.5±0.1 nM（n = 4）。 ^1个

给病人的建议

病人咨询信息

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。 ^1个

指导患者进行实验室监测的重要性，并遵守他们的回诊时间表。 ^1个

告知患者，osilodrostat磷酸盐与皮质醇缺乏症相关的事件有关。劝告患者向医护人员报告皮质醇过多症的症状。 ^1个

告知患者QT延长的体征和症状。建议患者立即联系其医疗保健提供者以了解QT延长的体征或症状。 ^1个

告知患者在治疗前应定期服用ECG，此后应定期服用。建议患有心脏病和QT延长危险因素的患者调整心脏药物，电解质紊乱可能需要纠正。 ^1个

劝告患者可能发生肾上腺激素前体升高并导致钾水平低，高血压加重和水肿。劝告患者将这些症状的发生报告给他们的医护人员。 ^1个

劝告患者可能发生雄激素升高，并可能导致多毛症，多毛症和痤疮（女性）。劝告患者将这些症状的发生报告给他们的医护人员。 ^1个

建议女性在使用osilodrostat磷酸盐治疗期间以及治疗后至少一星期内不要母乳喂养。 ^1个

附加信息

AHFS第一个^{Release™。}有关更多信息，直到更详细的专着出版和发行之前，应咨询制造商的标签。至关重要的是，制造商的标签进行咨询按照通常的用途，用量及用法，注意事项，注意事项，禁忌，潜在的药物相互作用，实验室测试的干扰，以及急性毒性更详细的信息。

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于osilodrostat：口服片剂

如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

如果您有以下情况，请立即致电您的医生：

• 快速或剧烈的心跳，胸部振颤，呼吸急促和突然头晕（就像您可能晕倒一样）；

• 脚或脚踝肿胀，呼吸困难；

• 肾上腺激素减少-恶心，呕吐，胃痛，食欲不振，疲倦或头昏眼花，肌肉或关节疼痛，皮肤变色，渴望咸食;

• 肾上腺激素增加-饥饿，体重增加，肿胀，皮肤变色，伤口愈合缓慢，出汗，痤疮，体毛增加，疲倦，情绪变化，肌肉无力，月经期错，性改变;要么

• 钾水平低-腿抽筋，便秘，心律不齐，胸部扑动，口渴或排尿增加，麻木或刺痛，肌肉无力或li行感。

常见的副作用可能包括：

• 恶心;

• 感觉累了;

• 头痛;要么

• 肿胀。

这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

对于医疗保健专业人员

适用于osilodrostat：口服片剂

血液学

非常常见（10％或更多）：贫血（10％） ^[参考]

免疫学的

很常见（10％或更多）：流感（10％） ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：关节痛（18％），背痛（15％），肌痛（12％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：低钾血症（12％），厌食症（12％） ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠，焦虑，抑郁^[Ref]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：尿路感染（12％），血液睾丸激素升高（11％） ^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：转氨酶升高^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：鼻咽炎（20％），头晕（14％），咳嗽（10％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳（例如嗜睡，乏力）（39％），水肿（例如外周水肿，全身性水肿，局部性水肿）（21％），发热（11％）

常见（1％至10％）：不适^[Ref]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（31％），头晕（例如姿势性头晕）（14％） ^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：低血压（例如体位性低血压，血压降低，舒张压降低，收缩压降低）（12％）

常见（1％至10％）：心动过速，心电图QT延长，晕厥^[Ref]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（例如皮疹红斑，皮疹泛发，皮疹丘疹，丘疹丘疹）（15％）

常见（1％至10％）：多毛症，痤疮，脱发^[参考]

内分泌

非常常见（10％或更多）：肾上腺功能不全（例如，糖皮质激素缺乏症，急性肾上腺皮质功能不全，类固醇戒断综合征，无皮质醇尿液减少，皮质醇减少（43％），皮质醇缺乏症（31％），血液促肾上腺皮质激素升高（14％） ，激素水平异常（12％）

未报告频率：肾上腺激素前体和雄激素升高^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（37％），呕吐（19％），腹泻（15％），腹痛（例如上腹痛，腹部不适）（13％）

常见（1％至10％）：消化不良，肠胃炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

库欣综合征的成人剂量

初始剂量：每天2次口服2毫克
滴定：最初，根据皮质醇变化率，个体耐受性和患者改善情况，每天2次，每次1-2毫克，每次滴定一次。如果患者每天2次耐受10 mg，并且24小时的无尿皮质醇（UFC）水平持续升高，超过正常上限，则可以每2周每天2次进一步滴定5 mg剂量。每1至2周从至少两次24小时无尿皮质醇收集物中监测皮质醇水平，直到维持足够的反应。
维护剂量：应根据皮质醇水平和患者症状通过滴定进行个性化确定。维持剂量每天2次至2毫克之间不等。
最大维持剂量：每天两次，口服30毫克；当达到维持剂量时，至少每1至2个月或按指示监测皮质醇水平。

用途：用于不能进行垂体手术或尚未治愈的成人库欣病患者

肾脏剂量调整

不建议调整。对于中度至重度肾功能不全的患者，由于UFC排泄减少，应谨慎解释无尿皮质醇（UFC）水平。

肝剂量调整

在所有肝功能不全的患者进行剂量滴定期间，可能需要更频繁地监测肾上腺功能：
-轻度（Child-Pugh A）肝功能不全：不建议调整。
-中度（Child-Pugh B）肝功能不全：起始剂量为1 ng，每天口服2次
-严重（Child-Pugh C）肝功能损害：晚上每天一次口服1毫克。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-在开始用这种药物治疗之前，纠正低钾血症和低镁血症。
-获得基线心电图（ECG）；在治疗开始后的一周内，以及随后的临床指示中，重复进行ECG。
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-如果错过剂量，应在预定的时间服用。

储存要求：
-室温下储存在68F至77F（20C至25C）之间； 15C至30C（59F至86F）允许的短途旅行;防潮。

患者建议：
-阅读批准的患者标签（患者信息）。
-重要的是您要预约进行实验室监控。