Acthrel

Acthrel说明

Acthrel®（瑞林绵羊triflutate用于注射）是无菌的，无热原的冻干白色饼粉末，含有瑞林绵羊triflutate，其用于垂体促肾上腺皮质激素响应性的确定的合成肽的三氟乙酸盐。绵羊Corticorelin的氨基酸序列与绵羊促肾上腺皮质激素释放激素（oCRH）相同。肾上腺皮质激素是天然存在的人类CRH（hCRH）肽的类似物。两种肽都是从垂体前叶释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）的有效刺激剂。 ACTH刺激肾上腺皮质产生皮质醇。氢化可的松绵羊三氟甲酸酯的结构式描述如下：

Ser-Gin-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Thr-Lys-Ala-Asp- Gin-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH 2 ∙xCF 2 COOH

而x = 4-8。

氢化可的松的经验公式为C 205 H 339 N 59 O 63 S，分子量为4670.35道尔顿。

Acthrel®注射是在含有小瓶可用100微克瑞林绵羊（为三氟乙），0.88毫克抗坏血酸，10毫克乳糖，和26毫克半胱氨酸盐酸盐一水合物。生产过程中可能会存在痕量的氯离子。该制剂用于静脉内给药。

Acthrel-临床药理学

药效学

在正常受试者中，静脉注射皮质醇可导致血浆ACTH水平持续快速增加，血浆皮质醇水平几乎平行升高。另外，对正常受试者静脉内给予皮质激素可引起相关的proopiomelanocortin肽β-和γ-促脂蛋白（β-和γ-LPH）和β-内啡肽（β-END）同时并长期释放。使用一定剂量的皮质醇对正常受试者进行了许多剂量反应研究。在一项研究中，向29名健康志愿者施用的皮质醇剂量范围为0.001至30 mcg / kg体重。在2小时内采集血样，以测定血浆ACTH和皮质醇浓度。 ACTH的直接剂量依赖性关系比皮质醇更明显。阈值剂量为0.03 mcg / kg，最大半剂量为0.3-1.0 mcg / kg，最大有效剂量为3-10 mcg / kg。

注射≥0.3 mcg / kg的肾上腺皮质激素后2分钟，正常受试者的血浆ACTH水平升高，并在10-15分钟后达到峰值。血浆皮质醇水平在10分钟内增加，并在30至60分钟达到峰值。随着皮质醇剂量的增加，血浆ACTH和皮质醇的升高更加持续，显示出双相反应，注射后2-3小时出现第二个较低的峰。在另一项使用0.3、3.0和30 mcg / kg剂量的研究中发现了相似的结果。注射0.3、3.0和30 mcg / kg后平均血浆ACTH增加的持续时间分别为4、7和8小时。对血浆皮质醇的作用相似，但作用时间更长。由于上午或下午给药后基础水平和峰值反应水平存在差异，因此建议在同一患者中使用皮质醇刺激试验在同一患者中进行后续评估，与原始评估同时进行。

基线ACTH和皮质醇水平通常在早晨较高。正常无压力受试者（n = 119）的合并ACTH值在上午为25±7 pg / mL，在下午为10±3。类似的合并皮质醇值（n = 170）在上午为11±3 mcg / dL，在下午为4±2 mcg / dL。正常无压力的人每天大约有7至10次ACTH分泌性发作。它们大多数发生在清晨，是早晨血浆皮质醇升高的原因。下图显示了正常的无压力人的ACTH和皮质醇分泌的昼夜节律。胰岛素在人体内的给药不受胰岛素，血浆肾素活性，催乳素和生长激素释放的影响。

连续24小时输注氢化可的松（0.5、1.0和3.0 mcg / kg / hr），到第三小时血浆ACTH浓度增加至15-20 pg / mL的平稳水平，无尿皮质醇达到173±43 mcg / dL到了24小时，与重度抑郁症患者中观察到的水平相当，但低于库欣病中记录的水平。连续输注并不能消除血浆ACTH和皮质醇的昼夜节律，但确实会使皮质激素失去敏感性。然而，间断剂量的皮质醇（每4小时25 mcg，持续72小时）继续引起预期的ACTH和皮质醇反应。

静脉内施用1 mcg / kg皮质醇与10个加压单位肌注血管加压素对ACTH有协同作用，而对皮质醇分泌的协同作用较小。

下面给出了上午和晚上对正常志愿者施用1 mcg / kg或100 mcg剂量的皮质醇的ACTH和皮质醇的基础和峰值反应水平。这些值是通过将上午进行的9项临床试验和下午进行的4项临床试验的结果相结合而获得的

下表仅用作一般指南。

药代动力学

向正常男性单次静脉注射1 mcg / kg皮质醇后，血浆中免疫反应性皮质醇（IR-corticorelin）的消失遵循双指数衰减曲线。对于快速成分，IR皮质醇的血浆半衰期为11.6±1.5分钟（平均±SE），对于慢速成分为73±8分钟。 IR-皮质醇的平均分布体积为6.2±0.5 L，代谢清除率约为95±11 L / m 2 / day。皮质醇皮质激素的分级静脉内剂量（0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30 mcg / kg）使血浆IR皮质醇线性增加。皮质醇似乎没有被血浆蛋白特异性结合。

Acthrel的适应症和用法

Acthrel®被指定用于区分ACTH依赖型库欣综合征患者的垂体和异位ACTH产生。

鉴别诊断

库欣综合症有两种形式：

1. 依赖ACTH（83％），其中皮质醇过多症是由于腺瘤（40％，通常为微腺瘤）或非腺瘤性增生引起的ACTH（库欣病）垂体过度分泌，可能是下丘脑起源的（28％），或皮质醇过多症继发于ACTH的异位分泌（15％），并且

2. 不依赖ACTH（17％），其中皮质醇过多症是由于肾上腺肿瘤（9％腺瘤，8％癌）自主分泌皮质醇所致。

在建立与库欣氏综合征一致的高皮质醇血症后，并在消除自发性肾上腺功能亢进作为其病因之后，使用肾上腺皮质激素测试来帮助确定ACTH分泌过多的来源。

皮质醇刺激试验有助于区分ACTH依赖性皮质醇过多症的病因，如下所示：

• 高基础血浆ACTH加高基础血浆皮质醇（20-40 mcg / dL）。 Acthrel®注射（1微克/ kg）的结果：
  1. 血浆ACTH水平升高
  2. 血浆皮质醇水平升高
     诊断：库欣氏病（垂体起源ACTH）
• 高基础血浆ACTH（可能很高）加上高基础血浆皮质醇（20-40 mcg / dL）。 Acthrel®注射（1微克/ kg）的结果：
  1. 血浆ACTH水平几乎无反应
  2. 血浆皮质醇水平几乎没有反应
  诊断：异位ACTH综合征

测试方法

为了评估垂体-肾上腺轴在垂体来源与ACTH分泌过多的异位来源的区分中的状态，corticorelin测试程序至少需要五个血液样本。

1. 静脉血液样本应绘制之前紧接Acthrel®管理15分钟。 ACTH基线是通过对两个样本的值求平均值而获得的。

2. 辖Acthrel®如在剂量为1微克/ kg体重静脉内输注在30至60-第二间隔。不建议使用更高的剂量（请参阅注意事项和不良反应）。

3. 给药后第15、30和60分钟抽取静脉血样本。

4. 血液样本应按照实验室的建议进行处理，以确定其ACTH含量。认识到Acthrel®测试的可靠性直接关系到执行测试实验室的测定间和测定内的变异是极其重要的。

皮质醇测定可以在相同的血液样品上进行上述相同的时间点。对于皮质醇，应遵循有关ACTH的血样处理预防措施。

测试结果解释

以下Acthrel®管理促肾上腺皮质激素和皮质醇响应的解释需要的个体患者的临床状态的知识，下丘脑-垂体-肾上腺生理学和熟悉与实验室使用的正常激素的范围和标准的理解执行的ACTH和皮质醇测定。

据报道，大约有300名库欣氏病患者接受了corticorelin注射攻击的结果。尽管ACTH和皮质醇的反应参差不齐，但尽管基础皮质醇水平较高，但大多数患者仍对皮质醇有高反应。这种反应模式表明皮质醇对垂体负反馈的损害。用皮质醇检测的垂体依赖性库欣病患者未显示正常受试者中ACTH和皮质醇的基础水平和刺激水平之间呈负相关。在库欣病患者中发现，基础皮质激素水平与给予皮质激素后最大ACTH增量之间呈正相关。

发现由于异位促肾上腺皮质激素分泌引起的库欣综合症患者（N = 32）具有很高的基础促肾上腺皮质激素和皮质醇水平，而肾上腺皮质激素并未进一步刺激这些水平。但是，很少有ACTH异位来源患者对cor​​ticorelin测试有反应的情况。

提示疾病对策
（181名患者的平均值）
基础ACTH 63±72 pg / mL（平均值±SD）
最高ACTH 189±262 pg / mL（平均值±SD）
相对于基线的个人变化平均值+ 227％

缩略语ACTH保密响应
（平均31位患者）
基础ACTH 266±464 pg / mL（平均值±SD）
最高ACTH 276±466 pg / mL（平均值±SD）
相对于基线的个人变化平均值+ 15％

在库欣病患者中，对肾上腺皮质激素测试的假阴性反应发生的时间大约为5％至10％，这可能导致临床医生在该频率下对ACTH异位产生的诊断不正确（请参见适应症和用法，鉴别诊断）。

禁忌症

有对绵羊皮质醇或其任何赋形剂有超敏反应史的患者禁用Acthrel。

预防措施

一般

对皮质醇注射液的不良反应的严重程度似乎是剂量依赖性的。不建议剂量超过1 mcg / kg。尽管在1 mcg / kg或100 mcg剂量下几乎观察不到不良反应，但较高剂量与短暂心动过速，血压降低，意识丧失和心搏停止有关（请参阅“不良反应” ）。通过以30秒钟静脉内输注而不是推注的方式给药，可以大大减轻这些症状。据报道，在200 mcg皮质醇的剂量下，60名志愿者和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴障碍患者中有4名血压降低。一名患者出现严重的低血压与心搏停止反应。其他三名患者的“失类”意识丧失持续约5分钟。在同一位研究人员随后的3年中使用100 mcg皮质醇的研究中，大约有150至200名患者中的一名患者在接受55 mcg皮质醇的治疗后出现了血压的严重下降和窦性心律的丧失，这可能是由于与肝素的相互作用（请参阅预防措施-药物相互作用）。

过敏症

据报道接受Acthrel的患者出现超敏反应。反应包括荨麻疹，面部，颈部和上胸部潮红；呼吸困难，喘息，荨麻疹和血管性水肿，包括舌，唇和面部肿胀（请参阅“不良反应” ）。如果发生超敏反应，请中断Acthrel，进行监测和治疗（如果有指示）。

药物相互作用

在接受地塞米松预处理的正常受试者中，血浆皮质激素对促肾上腺皮质激素的反应受到抑制或减弱。不建议在皮质醇检测期间使用肝素溶液维持静脉​​插管通畅。氢化可的松和肝素之间可能发生的相互作用可能是导致在应用氢化可的林后发生重大降压反应的原因（请参阅“不良反应” ）。

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用corticorelin进行动物研究以评估其潜在的致癌性，致突变性或对生育力的影响。

怀孕

皮质醇尚未进行动物繁殖研究。还不知道当对孕妇给药时，皮质醇是否会引起胎儿伤害或会影响生殖能力。 Acthrel®应给予只有当确实需要一名孕妇。

护理母亲

尚不知道corticorelin是否在人乳中分泌。因为许多药物被排泄在人乳，当Acthrel®给予哺乳妇女应谨慎行事。

小儿使用

仅对儿童进行了一些测试。剂量为1微克/千克体重。患者研究仅涉及具有多个下丘脑和/或垂体激素缺乏症或肿瘤的儿童。仅对正常儿科受试者进行了两项研究。在所研究的儿童中，尚未报告对corticorelin测试反应的差异。

不良反应

据报道，过敏反应的发生率为1 mcg / kg或100 mcg /患者，包括脸，脖子和上胸部潮红。呼吸困难，喘息，荨麻疹和血管性水肿（涉及舌，唇和面部肿胀）。受试者还报告了深呼吸的冲动，深呼吸的时间与潮红相近，但频率比冲水少。较高的剂量（> 3 mcg / kg）与潮红，心动过速，低血压，呼吸困难和“胸部压迫”或紧绷时间更长有关。另外，在> 5 mcg / kg的剂量下，观察到心率显着增加和血压降低。注射后2-3分钟发生心血管作用，持续30-60分钟。面部潮红的时间更长，在某些受试者中持续长达4小时。通过将药物以30秒输注的方式代替推注，可以减轻所有体征和症状。

以推注方式向60名男女（包括健康正常人和内分泌失调的患者）推注总剂量高达200 mcg的corticorelin。在大多数情况下，仅观察到轻微的不良反应，例如短暂的潮红和呼吸困难的感觉。但是，一些患有垂体-肾上腺轴疾病的患者有主要症状。一名患者的血压和脉搏急剧下降，并出现了心脏停搏，需要复苏。在两名患有库欣氏病的患者和一名继发性肾上腺功能不全的患者中，发生了“缺乏样”的意识丧失，这种意识丧失在注射皮质醇后几秒钟内开始，持续了10秒至5分钟。这伴随着血压的轻微下降。有据可查发作素质一名患者经历了大发作癫痫发作以下Acthrel®管理。在手术当天，患者已停止抗惊厥治疗（请参阅预防措施-药物相互作用）。

过量

药物过量的症状包括严重的面部潮红，心血管变化和呼吸困难。如果发生中毒过量（见不良反应），应对症治疗。

Acthrel剂量和管理

剂量

Acthrel的单一静脉内剂量®在1微克/ kg被推荐用于垂体促肾上腺皮质激素功能的测试。 1 mcg / kg的剂量是产生最大皮质醇反应和显着（尽管明显低于最大）ACTH反应的最低剂量。不建议剂量超过1 mcg / kg（请参阅注意事项和不良反应）。

剂量为1微克/千克，ACTH，皮质醇响应Acthrel®被延长，对于长达2小时保持升高。在血浆ACTH最大增量发生Acthrel®给药后15分钟和60之间，而最大增量在血浆皮质醇发生分30和120之间。在30名正常健康男性的临床研究，在下午早些时候的峰值血浆ACTH，皮质醇响应Acthrel®给药发生在分别为42±29分钟，65±26分钟（平均值±SD）。如果需要使用带有Acthrel®的瑞林激发试验重复评价，建议重复试验来作为原始测试在每天的同一时间进行，因为有下面的上午或下午在基础水平和峰值响应水平的差异正常人服用。

行政

Acthrel®要通过注入2毫升盐水稀释成冻干药物产品，滤饼用2毫升氯化钠注射液，USP（0.9％氯化钠）在无菌条件下重构时，在使用的时候。为避免气泡形成，请勿摇动小瓶；相反，请滚动小瓶以溶解产品。然后准备通过静脉内途径注射含有50 mcg皮质醇/ mL的无菌溶液。给药剂量取决于患者的体重（1 mcg corticorelin / kg）。通过在30秒内以输注方式而不是推注方式给药，可以减少某些不良反应。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

如何提供Acthrel

Acthrel®被提供为无菌，无热原的，冻干的，含白色滤饼100微克瑞林绵羊（为三氟乙），0.88毫克抗坏血酸，10毫克乳糖，和26毫克半胱氨酸盐酸盐一水合物。生产过程中可能会存在痕量的氯离子。该包装提供了一个单剂量，橡胶瓶盖的5 mL棕色玻璃小瓶（NDC 55566-0302-1），其中包含100 mcg绵羊皮质醇（作为三氟乙酸盐）。 Acthrel®是稳定的冻干形式在2℃时冷藏保存至8℃（36°F至46°F）和避光。重构后的溶液在冷藏条件下最多可稳定8小时。丢弃未使用的重构溶液。

制造用于：

FERRING PHARMACEUTICALS INC。

帕西潘尼，新泽西州07054

原产德国

仅Rx

版本09/2018

XXXXXXXXXX

主显示屏-100 mcg样品瓶标签

100微克
Acthrel®
（注射用皮质醇在羊三氟甲酸酯中）

NDC 55566-0302-1

含有100 mcg氢化可的松（作为三氟乙酸盐），
10毫克乳糖，0.88毫克抗坏血酸和26毫克半胱氨酸
一水合盐酸盐。不育仅用于静脉内使用。
立即用氯化钠注射液复溶
使用。避光。仅接收。用量：见包装说明书。
存放在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱温度下。

制造用于：
Ferring Pharmaceuticals Inc.
帕西帕尼，NJ 07054

6010–06
德国制造

很多：
经验值：

2008052635