齿状

戊酸钙三钠的适应症和用法

Ca-DTPA适用于治疗患有known，a或cur的已知或怀疑内部污染的个体，以提高清除率。

戊酸钙三钠剂量及用法

剂量

在内部污染后的最初24小时内，将Ca-DTPA用作初始剂量。在此期间，Ca-DTPA比Zn-DTPA更有效。如果无法使用Ca-DTPA，请使用Zn-DTPA作为初始疗法。第二天，如果需要进行其他螯合治疗，则开始使用Zn-DTPA进行每日治疗（请参阅Zn-DTPA标签）。如果没有可用的Zn-DTPA，则可以继续用Ca-DTPA进行螯合治疗。应给予含锌的矿物质补充剂。 [请参阅警告和注意事项（5.2） ]

每24小时不超过一剂。

成人和青少年

静脉内施用1.0克Ca-DTPA初始剂量。

未满12岁的儿童

Ca-DTPA的初始初始剂量为14 mg / kg，不超过1.0克。

如果没有Zn-DTPA

对于成人和青少年，建议的维持剂量为每天一次静脉内施用1.0克Ca-DTPA。对于小于12岁的儿童，建议的维持剂量为每天一次静脉内施用14 mg / kg Ca-DTPA，每天不超过1.0克。

肾功能不全的患者

无需调整剂量。但是，肾功能损害可能会降低螯合剂从体内清除放射性污染物的速度。在严重污染的肾功能不全患者中，可以使用透析来提高清除率。建议进行高效高通量透析。由于透析液将具有放射性，因此必须采取辐射防护措施以保护人员，其他患者和公众。

一般

如果在内部污染发生后的最初24小时内使用螯合剂治疗，则效果最佳。在怀疑或已知内部污染后，尽快开始螯合处理。当无法立即开始治疗时，请尽快进行螯合治疗。即使在内部污染后经过一段时间，螯合处理仍然有效。当放射性污染物仍在循环或存在于组织液中时，Ca-DTPA的螯合作用最大。螯合的有效性随内部污染而随时间降低，因为放射性污染物被隔离在肝脏和骨骼中。

如果怀疑internal 、,或cur以外的放射性污染物的内部污染，或怀疑存在未知的放射性污染物，则可能需要其他治疗方法（例如普鲁士蓝，碘化钾）。

给药方法

如果内部污染的途径未知或可能存在多种内部污染的途径，请静脉内注射Ca-DTPA。通过3-4分钟的缓慢静脉推注或通过用水稀释100-250 mL 5％葡萄糖水溶液（D5W），乳酸林格氏液或生理盐水。

对于仅在之前的24小时内通过吸入内部污染的个体，可以通过雾化吸入方式施用Ca-DTPA，作为另一种给药途径。用无菌水或盐水按1：1比例稀释Ca-DTPA雾化。雾化后，鼓励患者避免吞咽任何祛痰药。某些个体在吸入治疗后可能会发生呼吸道不良事件。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]

儿科人群尚未确定雾化给药途径的安全性和有效性。

肌内注射途径的安全性和有效性尚未确定。 [见剂量过量（10） ]

监控方式

在可能的情况下，在开始治疗之前，获取基线血液和尿液样本（具有差异，血清肌酐，BUN和电解质，尿液分析以及血液和尿液放射测定的CBC）。

Ca-DTPA必须非常仔细地监测血清锌和全血细胞计数。适当时，服用含锌的维生素或矿物质补充剂。 [请参阅警告和注意事项（5.2） ]

要建立消除曲线，请获得总内在化铀元素的定量基线估计值，并通过适当的全身计数，生物测定法（例如生物剂量法）或粪便/尿液样本尽可能地获得放射性消除的措施。

治疗期间

• 每周测量血液，尿液和粪便样品中的放射性，以监测放射性污染物的清除率。
• 监测CBC的差异，BUN，血清肌酐和电解质以及尿液分析。如果个人接受的钙-DTPA剂量不止一剂，则根据这些实验室测试，适当考虑补充矿物质。
• 记录来自Ca-DTPA的任何不良事件。

剂型和优势

1000 mg / 5 mL一次性安瓿。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

哮喘发作

雾化的Ca-DTPA与哮喘发作有关。通过吸入途径施用Ca-DTPA时，请监测患者的哮喘发作症状和体征。 [见不良反应（6） ]

人体痕量矿物质库的枯竭

Ca-DTPA与内源微量金属（例如锌，镁，锰）的消耗有关。耗竭的程度随每日分次给药，剂量增加和治疗持续时间的增加而增加。 [请参阅临床药理学（12.3） ]建议仅使用一次初始剂量的Ca-DTPA。如果需要进行其他螯合治疗，请使用Zn-DTPA（请参阅Zn-DTPA标签）。如果没有Zn-DTPA，则可以继续用Ca-DTPA进行螯合疗法，但适当时给予含锌的矿物质补充剂。

在Ca-DTPA或Zn-DTPA治疗期间监测血清锌水平，电解质和血细胞计数。给矿物质或维生素加上适当的含锌矿物质补充剂。 [参见剂量和用法（2.4） ]

照顾者的风险

已知放射性金属会从尿液，粪便和母乳中排出。在近期内部受到p，or或internal污染的个体中，Ca-DTPA处理可增加尿液中放射性的排泄。采取适当的安全措施，以尽量减少对他人的污染。 [请参阅患者咨询信息（17） ]

血色素沉着病患者的风险

对于有血色素沉着病的患者，仅使用单一的Ca-DTPA剂量尤为重要。据报道，通过肌肉注射接受Ca-DTPA超过1天的严重血色素沉着病患者死亡。 [见剂量过量（10） ]

不良反应

在美国注册处，总共646个人接受了至少一剂Ca-DTPA或Zn-DTPA。其中，有632种通过一种或多种给药途径接受了Ca-DTPA。 326例通过吸入给药，293例通过静脉注射给药，60例通过其他或未知的给药途径给药。

在接受Ca-DTPA的个体中，393/632（62％）接受一剂，65（10％）接受两剂。其余的174个人接受了三剂或更多剂。在6.5年内，对单个人的最大剂量的Ca-DTPA剂量是338次。总体而言，在310/646个人中记录了不良事件的存在与否。在这19个（6.1％）的个体中，至少报告了一次不良事件。记录的不良事件总数为20。在20种不良事件中，有18种不良事件在用Ca-DTPA治疗后发生。不良反应包括头痛，头昏眼花，胸痛，过敏反应，皮炎，金属味，恶心和腹泻以及注射部位反应。

接受雾化Ca-DTPA的2名患者经历了咳嗽和/或喘息，其中1人有哮喘病史。

在文献报道中，Ca-DTPA的长期治疗导致锌，镁，锰和金属蛋白酶的消耗。 [请参阅警告和注意事项（5.2） ]

药物相互作用

文献中未发现对人体进行充分且受控良好的药物相互作用研究。当一个人被多种放射性污染物污染时，或者当未知放射性污染物时，可能需要其他疗法（例如普鲁士蓝，碘化钾）。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

风险摘要

尚无足够的，控制良好的孕妇使用Ca-DTPA的研究。 Ca-DTPA螯合疗法会导致体内锌的消耗减少，锌是胎儿发育必不可少的微量金属[参见警告和注意事项（5.2） ] 。锌耗竭的后果和动物研究的结果表明，人类有致畸风险。 Ca-DTPA对小鼠的致畸性和胚胎毒性，基于体表面积（BSA），其每日剂量为建议的每日人类剂量的2至8倍，总体畸形的频率与剂量有关。如下所述，Ca-DTPA对狗的致畸作用约为BSA推荐的每日人类推荐剂量的一半。没有动物或人类数据评估单剂量Ca-DTPA的致畸作用。仅当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Ca-DTPA。

临床注意事项

孕妇的螯合治疗应开始并继续使用Zn-DTPA（如果有的话），除非内部高放射性污染。由于Ca-DTPA在内部污染后的最初24小时内比Zn-DTPA更有效，因此可能需要将单剂量的Ca-DTPA与含锌的维生素或矿物质补充剂一起使用作为初始治疗。

动物资料

在每天两次皮下注射720至2880 micromol Ca-DTPA / kg [基于BSA的每日建议人类1克推荐剂量的2至8倍]后，Ca-DTPA在小鼠的任何妊娠期均具有致畸性和胚胎毒性。畸形的频率（例如，脑电图，脊柱裂、,裂，吞噬和多指畸形）和胎儿死亡率随剂量的增加而增加，在妊娠早期和中期具有较高的易感性。小鼠每天五次服用360 micromol Ca-DTPA / kg剂量，大约等于建议的每日人类剂量（基于BSA），不会产生有害影响。一项对两只怀孕的狗从植入到分娩每日静脉注射30微摩尔Ca-DTPA / kg（大约是基于BSA的建议每日人类剂量的一半）的研究显示了严重的致畸作用（脑损伤），并且存活人数减少幼仔。

哺乳母亲

尚不知道Ca-DTPA是否会从人乳中排出。已知放射性污染物会从母乳中排出。内部有已知或怀疑有放射性污染物污染的妇女，无论是否接受螯合疗法，都不应母乳喂养。丢弃母乳时应采取预防措施。 [请参阅警告和注意事项（5.3） ]

儿科用

Ca-DTPA的安全性和有效性已在成人人群中确定，并根据病理生理机制的可比性将功效推算到儿科人群的静脉内途径。剂量基于肾清除的静脉内药物的体型调整[参见剂量和给药方法（2.1） ]。儿科人群尚未确定雾化给药途径的安全性和有效性。

过量

在先前的临床研究中，报告了严重血色沉着病患者的三例死亡，这些患者每天接受肌内Ca-DTPA每天最多4克的剂量治疗以减少铁存储。一名患者昏迷并总共接受了14克Ca-DTPA，然后死亡，另外两名在每日治疗两周后死亡。与这些事件和药物的因果关系尚未确定。 [请参阅警告和注意事项（5.4） ]

戊酸钙三钠描述

戊酸钙三钠注射液包含二亚乙基三胺五乙酸钙的钠盐。齿状钙三钠钙也被称为二亚乙基三胺五乙酸三钠钙，通常被称为Ca-DTPA。它的分子式为Na 3 CaC 14 H 18 N 3 O 10 ，分子量为497.4道尔顿。它由以下结构式表示：

Ca-DTPA以澄清，无色，高渗溶液（1260 mOsmol / kg）的形式提供，溶液为5 mL无色安瓿。安瓿瓶的内容物是无菌的，无热原的，适合静脉内给药。每毫升溶液在注射用水（美国药典）中含有相当于200毫克的戊酸三钠钙（从158.17毫克戊酸，40.24毫克碳酸钙和NaOH中获得）。用NaOH调节溶液的pH值，并在7.3-8.3之间。

戊酸钙三钠-临床药理学

作用机理

通过将钙交换成具有更大结合能力的金属，Ca-DTPA与金属离子形成稳定的螯合物。然后通过肾小球过滤将放射性螯合物排泄到尿液中。在动物研究中，Ca-DTPA在体内与铀和n形成的螯合物不稳定，导致这些元素沉积在包括骨骼在内的组织中。预计Ca-DTPA处理对铀和n无效。放射性碘不受DTPA约束。

药效学

在一项内部被internal污染的啮齿动物的研究中，以10-1,000 micromol / kg的单剂量静脉内给予Ca-DTPA和Zn-DTPA处理后，测定了elimination的清除率（0.54-54×最大人体剂量，MHD ）。当在内部污染的一小时内进行处理时，与Zn-DTPA相比，Ca-DTPA消除尿液中p的速率高约10倍。 Ca-DTPA的螯合能力立即最高，最高可达内部污染后约24小时，这是放射性污染物仍在循环并易于螯合的时间段。首次服用Ca-DTPA后，用Ca-DTPA或Zn-DTPA进行的维持治疗导致相似的放射性消除率。但是，在可比剂量下，Ca-DTPA具有更高的毒性（例如，更多的痕量金属消耗，更高的死亡率，肾脏和肝脏空泡的存在以及肠出血小病变）。

在另一项研究中，用Ca-DTPA和Zn-DTPA处理了被雾化的and和a污染的啮齿动物。处理计划包括在污染后30分钟吸入Ca-DTPA 2 micromol / kg（0.11 MHD），然后在大约6小时，1、2、3和6天吸入Zn-DTPA 2 micromol / kg，然后每周两次至第26天或第27天。治疗方案使reduced和a的肺部沉积减少至未治疗动物的肺部沉积的1-2％。肝脏和骨骼的全身沉积减少了一半。

文献和美国注册人的人体数据表明，静脉内施用Ca-DTPA会与在循环，间质液和组织中发现的放射性污染物形成螯合物。当Ca-DTPA在内部放射性污染的24小时内通过吸入给药时，它会螯合超铀元素。期望通过排痰减少可用于全身吸收的放射性污染物的量。

内部污染后，螯合的有效性随时间而降低，因为铀元素被掺入了组织中。在发生已知或怀疑的铀元素内部污染后，尽快进行螯合处理。 [参见剂量和用法（2.1，2.2 ） ]

药代动力学

在接受750 kBq 14 C-DTPA的2名受试者中获得了血浆retention留和尿排泄数据。如图1所示，放射性标记的DTPA快速分布在整个细胞外液空间，并通过肾小球滤过被清除。给药后长达7小时的血浆保留率由三种指数成分的总和表示，平均半衰期分别为1.4分钟，14.5分钟和94.4分钟。注射后24小时血浆中的活性水平低于检测极限。在研究过程中，没有可检测到的活性被呼出或排泄在粪便中。到24小时，累积尿排泄量已超过注射剂量的99％。

图1：14 C-DTPA分布的百分比

吸收性

Ca-DTPA在胃肠道中吸收不良。在动物研究中，口服后吸收约为5％。在美国登记处，接受单次吸入或静脉内剂量1克的18位患者，尿液数据表明吸入的产品被吸收并导致放射性污染物的消除。一项对2名人类受试者的研究通过吸入途径接受了Ca-DTPA和14 C-DTPA的吸收，结果表明大约有20％从肺吸收。通过吸入和静脉注射给药后，无法获得Ca-DTPA的人或动物生物利用度比较。 [请参阅临床研究（14） ]

分配

静脉内给药后，Ca-DTPA迅速分布于整个细胞外液空间。没有大量的Ca-DTPA渗透到红细胞或其他细胞中。没有观察到Ca-DTPA在特定器官中的积累。肾实质对螯合剂的结合很少或没有结合。

代谢

Ca-DTPA在体内的代谢变化很小。

不良代谢影响

在动物和人类中的研究表明，Ca-DTPA结合体内的内源性金属（即锌（Zn），镁（Mg）和锰（Mn））。在一项动物研究中，高剂量的Ca-DTPA导致锌和锰的流失主要来自小肠，骨骼，胰腺和睾丸。几天的给药导致内源性金属的动员或结合，以换取钙，从而损害了金属控制或激活的系统。内源性金属消耗的速率和数量随着每日分剂量和治疗时间的延长而增加。这些内源性金属的消耗会干扰必要的有丝分裂细胞过程。在更长的时间内，由于Ca-DTPA治疗而导致的锌耗竭可能会导致血液中金属酶-δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD）的短暂抑制，并抑制造血作用。

消除

在通过肾小球滤过尿排泄给药后的最初几个小时内，从血浆中清除了Ca-DTPA。肾小管排泄尚无记录。在测试的粪便样本中，仅检测到非常少量的放射性（<3％）。

肾功能不全和/或肝功能受损的患者

在肾功能不全和/或肝功能不全的患者中，尚未进行充分且受控良好的药代动力学和药效学研究。 Ca-DTPA及其放射性螯合物均通过肾小球滤过排泄。肾功能受损可能会降低其消除率，并增加Ca-DTPA的血清半衰期。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行过用Ca-DTPA评估致癌性，诱变性和生育力损害的研究。没有关于Ca-DTPA对精子发生作用的数据。

动物毒理学和/或药理学

[见临床药理学（12） ]

临床研究

所有临床数据均来自对意外污染者的治疗。观察数据保存在美国内部注册的放射性污染人员登记册中，这些人员主要来自acute，a和cur的急性职业性污染。

在286个个体中，可使用生物测定法来测量螯合疗法后尿液放射性的消除。在这286名个体中，有18名在螯合剂之前和之后的尿液放射性生物测定结果相符。这些人中有17个人接受了1克Ca-DTPA作为第一剂。其中，有9个人通过雾化接受了第一剂（1：1 Ca-DTPA和生理盐水），有8个人通过静脉接受了Ca-DTPA。使用治疗前尿液放射性与治疗后最大尿液放射性（排泄增强因子，EEF）之比来测量放射性污染物的消除。如表1所示，一剂后，平均EEF为25.7。静脉内，吸入和联合途径的描述结果和变异性被认为是相似的。

用Ca-DTPA进行初始治疗后，根据内部污染的程度和对治疗的个体反应，在几天，几个月或几年内，以1克Zn-DTPA剂量继续进行维持治疗。大多数患者接受单剂量的Ca-DTPA。最长的治疗时间约为6.5年。螯合剂给药后尿放射性消除的类似增加得到了美国注册局中其余268个人的数据和文献的支持。

供应/存储和处理方式

Ca-DTPA以无菌溶液形式提供在5 mL一次性透明玻璃安瓿瓶中，浓度为200 mg / mL，用于静脉内使用。每个安瓿瓶中含有相当于1000毫克的戊酸钙三钠钙。

存储

存放在15-30°C（59-86°F）之间。

处理方式

只要溶液和容器允许，在给药前肉眼检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果在安瓿瓶打开后看到颗粒，则可以使用无菌过滤器过滤产品。

OPC安瓿瓶：打开，转动，使该点朝上，并向下移动使脖子折断。

病人咨询信息

指导患者：

• 经常喝大量的液体和空隙，以促进放射性螯合剂在尿液中的稀释，并最大程度地减少直接暴露于膀胱的辐射。
• 使用厕所代替小便池，每次使用后都要冲洗几次。
• 彻底清理溢出的尿液或粪便，并彻底洗手。如果血液或尿液接触，请分别洗衣服或亚麻。
• 小心处理任何祛痰药。如果可能，避免吞咽祛痰药。

指导父母和儿童保育员在处理儿童的尿液，粪便和祛痰剂时要格外小心，以免对照料者或孩子造成额外的暴露。

指示哺乳母亲在处置母乳时要格外小心。 [请参阅在特定人群中使用（8.3） ]

收集患者治疗数据

要开发长期反应数据和有关晚期恶性肿瘤风险的信息，请向制造商提供有关患者治疗的详细信息（请参阅“患者治疗数据表” ）。如果您需要其他表格，请使用随附的表格作为模板或访问以下网站：www.ca-dtpa.com。包括在规定的时间间隔内放射性人体负担和生物测定结果的记录，有助于数据分析的测量方法的描述以及不良事件。

有关使用Ca-DTPA来处理铀元素内部污染的问题，请联系：

哈默尔制药有限公司
关系
格洛斯特商业园
格洛斯特GL3 4AG
英国
电话：+ 44/1452/621661
传真：+44 / 1452/632732
电子邮件：drugsafety@hameln.co.uk

联系人：Richard Wysocki
电话：+44 / 1452/621661
传真：+44 / 1452/632732
电子邮件：r.wysocki@hameln.co.uk

修订日期：10/2016

44641/17/16

主要显示屏-5 mL安瓿瓶包装

戊酸钙
三钠注射液

5毫升

1000毫克

10 x 5 mL单剂量安瓿
仅用于静脉内或吸入。

哈默尔恩