阿达根

Adagen说明

Adagen®（牛培加）注射是腺苷脱氨酶缺乏症相关联的用于酶替代治疗重症联合免疫缺陷病（SCID）的治疗中的修饰酶。

Adagen®（牛培加）注塑是在等渗的，无热原，无菌的溶液，pH 7.2-7.4，对于只肌肉内注射提供。解决方案是透明无色的。装在1.5 mL单剂量小瓶中。

对于Adagen®（牛培加）注入的化学名称是（单甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺）11-17-腺苷脱氨酶。它是多股分子量为5,000的单甲氧基聚乙二醇（PEG）的共轭物，共价连接至腺苷脱氨酶（ADA）。 ADA在Adagen®（牛培加）注入的制造中使用（腺苷脱氨酶EC 3.5.4.4）是来自牛肠的。

Adagen的结构式®（牛培加）注入是：

Adagen每毫升®（牛培加）注射液中含有：
培加马酶牛250单位*
磷酸氢二钠，USP 1.20毫克
磷酸氢二钠，USP 5.58毫克
氯化钠，USP 8.50毫克
注射用水，USP qs至1.0 mL

*活性单位定义为在25°C和pH 7.3下每分钟将1μM腺苷转化为肌苷的ADA量。

Adagen-临床药理学

与ADA缺乏症相关的严重合并免疫缺陷病

与ADA缺乏症相关的严重综合免疫缺陷病（SCID）是一种罕见，遗传且通常致命的疾病。在没有ADA酶的情况下，嘌呤底物腺苷和2'-脱氧腺苷会积聚，从而引起对淋巴细胞直接有毒的代谢异常。

免疫缺陷可以通过骨髓移植来治愈。当没有合适的骨髓供体或骨髓移植失败时，通过定期辐照的红细胞输注提供了ADA酶的非选择性替代。然而，病毒感染的传播和铁超载是与辐射红细胞输注相关的严重风险，相对较少的ADA缺陷患者已从慢性输血治疗中受益。

Adagen®（牛培加）注塑提供特定和直接替换缺陷酶的，但将免疫缺陷患者由于其他原因不能获益。

患者的ADA缺陷，严格遵守Adagen®（牛培加）注射给药的时间表可以消除ADA缺陷的毒性代谢物，并且导致改善的免疫功能。至关重要的是，与Adagen®（牛培加）注射治疗由ADA活性的血浆水平的测定进行仔细的监测。在红细胞脱氧腺苷三磷酸（的dATP）的电平的监测是在确定Adagen的剂量®（牛培加）注入是足够也很有帮助。

动作

Adagen®（牛培加）注塑提供特定的更换缺陷酶的。

在缺乏酶ADA的情况下，嘌呤底物腺苷，2'-脱氧腺苷及其代谢产物对淋巴细胞有毒。 Adagen的直接作用®（牛培加）注入是这些代谢异常的校正。与由ADA缺乏引起的合并免疫缺陷的自然病史相比，免疫功能的改善和机会性感染频率的降低仅在纠正了代谢异常后才发生。在纠正代谢异常与改善免疫功能之间存在滞后。该时间段是可变的，据报道是从几周到长达六个月。相较于联合免疫缺陷病，由于缺乏ADA的自然史，对机会性感染和感染并发症少的频率减少趋势已经发生在接收Adagen®（牛培加）注射的患者。

药代动力学

药代动力学和Adagen®（牛培加）注射液的生化作用进行了研究，在六个孩子年龄在6周与SCID 12年，ADA缺乏有关。

Adagen的肌内注射后®（牛培加）注射液，ADA活性峰血浆水平达到2〜3天给药。 ADA的Adagen®（牛培加）注射给药后血浆消除半衰期是可变的，即使是相同的孩子。范围是3到> 6天。在15 U / kg的以下Adagen®（牛培加）注射每周注射，血浆ADA活性的平均波谷水平为20和25微摩尔/小时/毫升之间。

生化效应

评估了红细胞脱氧腺苷核苷酸（dATP）和S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHase）的变化。在ADA缺乏症患者中，2'-脱氧腺苷消除不足会导致dATP明显升高，而红细胞中SAHase水平降低。之前与Adagen®（牛培加）注射治疗，的dATP在红血细胞的水平范围为0.056到0.899微摩尔/毫升的红细胞。 2个月与Adagen®（牛培加）注塑维持治疗后，将水平降低至0.007〜0.015微摩尔/毫升。 dATP的正常值低于0.001μmol/ mL。在同一时间段内，SAHase的水平从0.09到0.22 nmol / hr / mg蛋白质的预处理范围增加到2.37到5.16 nmol / hr / mg蛋白质的范围。 SAHase的正常值为4.18±1.9 nmol / hr / mg蛋白质。

的最佳剂量和Adagen的给药时间表®（培加酶牛的）注射液应为每个患者建立的，基于监测血浆ADA活性水平的（维持注射前波谷水平），ADA缺陷（主要是红细胞的dATP含量）的生化标志物以及免疫功能参数。由于免疫功能的改善是通过代谢异常的纠正来实现的，因此应维持患者个体的维持剂量以达到以下生化目标：1）维持血浆ADA活性（谷水平）在15-35μmol/ hr / mL（测定在37°C下）； （2）在注射前样品中测得，正常ATP水平下，红细胞dATP下降至≤0.005-0.015 µmol / mL包装的红细胞，或占总红细胞腺嘌呤核苷酸（ATP + dATP）含量的≤1％。

获得了体外免疫学数据（淋巴细胞对有丝分裂原和淋巴细胞表面抗原的反应），但其临床意义尚不清楚。之前与Adagen®（牛培加）注射治疗，免疫状态是显著低于正常，通过<正常有丝分裂原应答和循环单核细胞的轴承的T细胞表面抗原的10％所指示的。这些参数在治疗后2到6个月内有所改善，尽管并不总是正常。

Adagen的适应症和用法

Adagen®（牛培加）注射液的适应症为重症联合免疫缺陷病（SCID），谁不适合人选酶替代疗法腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症-或谁没有-骨髓移植。 Adagen®（牛培加）注塑建议在使用婴儿从出生或于任何年龄在诊断时的孩子。 Adagen®（牛培加）注塑不打算作为对HLA相合骨髓移植疗法的替代品。 Adagen®（牛培加）注塑也无意取代继续进行密切的医疗监督和所指示的用于并发疾病合适的诊断测试和治疗（例如，抗生素，营养，氧，丙种球蛋白）的启动。

禁忌症

没有证据支持Adagen®（牛培加）注射液的安全性和有效性进行骨髓移植的准备或支持疗法。由于Adagen®（牛培加）注射通过肌内注射施用，应当谨慎患者血小板减少使用，并且如果血小板减少症是严重不应使用。

预防措施

一般

任何实验室或Adagen®（牛培加）注塑的效力降低的临床指征应立即通过电话被报告给Leadiant Biosciences公司，公司电话1-866-792-5172。

目前已在患者没有过敏反应的报告，谁已经与Adagen®（牛培加）注射治疗。

12例患者中的1例以15 U / kg /周的剂量治疗5个月后，血浆ADA活性清除率提高。增强清除率与抗体的外观直接抑制了未修饰的ADA和Adagen®（牛培加）注射相关。随后，该患者每周两次以20 U / kg的增加剂量或每周40 U / kg的总剂量进行肌肉注射。在较高剂量下未观察到不良反应，血浆ADA的有效水平得以恢复。 4个月后，患者恢复了每周20 U / kg的剂量方案，并维持了有效血浆水平。

在免疫功能得到改善之前，应保持适当的护理以保护免疫缺陷患者。免疫功能改善的程度可能因患者而异，因此，每个患者将需要与免疫学状态相一致的适当护理。

实验室测试

SCID与ADA缺乏与Adagen®（牛培加）注射相关联的治疗应通过测量血浆ADA活性和红血细胞的dATP水平进行监测。

治疗前应确定血浆ADA活性和红细胞dATP。一旦与Adagen治疗®（牛培加）注入已启动，等离子体ADA活性（维护注射前波谷水平）的合乎需要的范围应该是15-35微摩尔/小时/毫升。该最低谷水平将确保从注射到注射的血浆ADA活性保持在正常个体血液中的总红细胞ADA活性水平之上。

等离子体ADA酶活性（预喷射）应每1-2周期间所述第一8-12周的治疗，以便建立Adagen®（牛培加）注射的有效剂量来确定。 2个月与Adagen维持治疗后®（牛培加）注射液，红细胞的dATP水平应减小到范围≤0.005至0.015微摩尔/毫升。 dATP的正常值低于0.001μmol/ mL。一旦dATP的水平充分下降，则在不中断治疗的情况下，应在第一年的剩余时间内每年测量2-4次，此后每年测量2-3次。

3和9个月之间，等离子体ADA应该确定每月两次，每月一次，然后直到18-24个月的治疗与Adagen®（牛培加）注射后。

成功维持治疗两年的患者应继续每2-4个月测量一次血浆ADA，每年两次测量一次红细胞dATP。如果治疗中断或血浆ADA活性清除率提高，则需要更频繁的监测。

一旦有效ADA血浆水平已经建立，应该患者的血浆ADA活性水平下降低于10微摩尔/小时/ mL的（不能归因于不当给药，样品处理或抗体发展），则患者在接受此很多Adagen的®（培加酶牛的）注射液应要求对Adagen的他们的下一个注射®（牛培加）注射之前采取血浆ADA确定血液样品。

免疫功能，包括产生抗体的能力，通常在治疗2-6个月后会改善，并会在更长的时间内成熟。与联合免疫缺陷病，由于ADA缺乏自然史相比，对机会性感染和感染并发症少的频率减少趋势已经发生在接收Adagen®（牛培加）注射的患者。但是，在代谢异常的校正与免疫功能的改善之间，与感染频率和感染并发症的减少趋势之间的时间间隔是可变的，范围从几周到大约六个月不等。患者一般临床状况的改善可能是逐渐的（通过各种临床参数的改善可以证明），但在治疗的第一年年底应显而易见。抗体Adagen®（牛培加）注射的患者可能发展，并可能导致Adagen®（牛培加）注射的更快速清除。如果持久性下降等离子体ADA的预喷射水平<10微摩尔/小时/ mL的发生抗体Adagen®（牛培加）注塑应怀疑。如果其他原因在血浆ADA水平的下降，可排除[如存储不当Adagen®（培加酶牛）注射小瓶（冷冻或在温度高于8°C长期储存），或处理血浆样品的不当（例如，反复冷冻和运输到实验室期间解冻）]，然后应该执行用于抗体ADA和Adagen®（牛培加）注射（ELISA，酶抑制）特定的测定法。

在接受治疗Adagen®（培加酶牛）注射，免疫功能下降，机会性感染和感染并发症的风险增加的患者，会导致未能维持血浆ADA活性是否由于抗体发展的适当水平到Adagen®（牛培加）注入，以Adagen®（牛培加）注入剂量，计算不当的治疗中断或存储不当Adagen®（牛培加）与活动的后续丧失注射]的。如果血浆ADA活性持续下降，则应密切监测免疫功能和临床状态，并应采取预防措施以最大程度地降低感染风险。如果抗体对ADA或Adagen®（培加酶牛的）注射液被发现是一个持久下降血浆ADA活性的原因，然后调整在Adagen的剂量®（培加酶牛的）注射液和其他措施可以采取以诱导耐受性和恢复足够的ADA活动。

药物相互作用

没有与Adagen®（牛培加）注射没有已知的药物相互作用。但是，维达拉滨是ADA的底物，而2'-脱氧coformycin是ADA的有效抑制剂。因此，这些药物的活性和Adagen®（牛培加）注入可以是当它们组合使用彼此基本上改变。

致癌，诱变，生育力受损

在长期动物致癌研究尚未与Adagen执行®（牛培加）注入也没有研究对生育的障碍被执行。

当针对在Ames测定中鼠伤寒沙门氏菌菌株测试Adagen®（牛培加）注塑没有表现出致突变作用。

怀孕

动物繁殖研究尚未与Adagen®（牛培加）注射进行。它也没有已知当给予孕妇或可以影响繁殖能力Adagen®（牛培加）注塑是否能引起胎儿危害。 Adagen®（牛培加）注入应给予只有当确实需要一名孕妇。

护理母亲

目前还不知道在人乳Adagen®（牛培加）注塑是否排泄。因为许多药物被排泄在人乳，当Adagen®（牛培加）注射给予哺乳妇女应谨慎行事。

不良反应

与Adagen®（牛培加）注射液的临床经验是有限的。据报告有以下不良反应：一名患者头痛，两名患者注射部位疼痛。批准后使用Adagen®（牛培加）注射过程中出现如下不良反应已经确定。由于这些反应是从很小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液学事件：溶血性贫血，自身免疫性溶血性贫血，血小板减少症，血小板减少症和自身免疫性血小板减少症。

皮肤病：注射部位红斑，荨麻疹。
淋巴瘤

要报告可疑的不良反应，请致电1-888-393-4584与Leadiant Biosciences，Inc.联系，或通过电子邮件发送至drugsafety@leadiant.com，或通过1-800-FDA-1088或www.fda.gov/safety/与FDA联系。 medwatch。

过量

有没有书面文件Adagen®（牛培加）注射过量的经验。 50000 U / kg的Adagen的腹膜内剂量®（牛培加）在小鼠中注射导致体重减轻高达9％。

Adagen剂量和用法

处方Adagen®（牛培加）注射前医生应彻底熟悉这个处方信息的细节。对于有关Adagen®（牛培加）注射疗法的基本监控的更多信息，处方医师应联系Leadiant生物科学公司，马里兰州盖瑟斯堡20878.电话1-866-792-5172。

Adagen®（牛培加）注塑建议在使用婴儿从出生或于任何年龄在诊断时的孩子。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

Adagen®（牛培加）注塑不应稀释也不与之前施用的任何其他药物混合。

Adagen®（牛培加）注塑应每7天给药肌肉内注射。 Adagen®（牛培加）注射的剂量应个体化。推荐的给药时间表是：第一剂10 U / kg，第二剂15 U / kg，第三剂20 U / kg。通常的维持剂量是每周20 U / kg。可能有必要进一步增加5 U / kg /周，但不应超过最大单剂量30 U / kg。偶尔有几例患者出现血浆ADA水平超过35μmol/ hr / mL上限的两倍，并且在一名接受每周两次Adagen注射（每剂20 U / kg）的患者中，血浆水平维持了数周。 ® （pegademase牛）注射剂。在这些较高水平上未观察到不良反应；没有证据表明将注射前血浆ADA维持在35μmol/ hr / mL以上可产生任何其他临床益处。

剂量比例尚未确定，增加剂量时应密切监测患者。 Adagen®（牛培加）不推荐用于静脉给药注射。

应根据对血浆ADA活性水平（维持注射前的谷水平）和ADA缺乏的生化标志物（主要是红细胞dATP含量）的监测，为每位患者确定最佳给药剂量和时间表。由于免疫功能的改善是通过代谢异常的纠正来实现的，因此应将个别患者的维持剂量用于以下生化目标：1）维持血浆ADA活性（维持注射前的谷值）在15-35μmol/ hr /之间mL（在37°C下测定）； （2）注射前样品测得的正常ATP水平使红细胞dATP下降至≤0.005-0.015μmol/ mL包装的红细胞，或占总红细胞腺嘌呤核苷酸（ATP + dATP）含量的≤1％。此外，继续监测免疫功能和临床状态的是与原发性免疫缺陷病任何病人必不可少的，应与Adagen®（牛培加）接受注射治疗的患者继续进行。

如何提供Adagen

Adagen®（牛培加）注射是一种透明，无色，不含防腐剂的用于肌肉内注射的溶液。 Adagen®如在单次使用的小瓶中含有每1.5毫升溶液375个单位的无菌溶液，在4小瓶（NDC-57665-001-01）盒提供。

每个小瓶只能使用一剂；不要重新进入小瓶。丢弃未使用的部分。不要保存未使用的药物以备后用。

冷藏。储存在+ 2°C至+ 8°C（36°F至46°F）之间。不要冻结。 Adagen®（牛培加）注入不应该被储存在室温下。如果有任何迹象表明该产品已被冻结，则不得使用该产品。

由印第安纳州印第安纳波利斯的Exelead，Inc.制造，位于46268。
由Leadiant Biosciences，Inc.（位于盖瑟斯堡，MD 20878）分发。

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版权所有
修订的11/2017

I-001-17-US-H

主要显示面板-纸箱标签

NDC 57665-001-01

Adagen®
（pegademase牛）
注射

四个1.5 mL单剂量小瓶。
每毫升250个单位

无菌-仅用于肌内使用。
有关剂量信息，请参阅包装说明书。
如果浑浊或冰冻，则丢弃。

储存在+ 2°C至+ 8°C（36°F至46°F）
冷藏-请勿冻结

非活性成分：1.2 mg一元
磷酸氢二钠5.58 mg
磷酸钠，8.5毫克钠
氯化物和注射用水
qs至1.0 mL。不含防腐剂。
仅接收

领导者
生物科学

发行： Leadiant
生物科学公司
盖瑟斯堡，马里兰州20878
制造商： Exelead，Inc.
印第安纳波利斯，印第安纳州46268

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