普罗西比

Procysbi延迟释放的适应症和用法

PROCYSBI适用于1岁及以上的成人和儿童患者的肾病性胱氨酸病的治疗。

Procysbi延迟释放剂量和给药

重要剂量说明

• 诊断为肾病性胱氨酸病后应立即开始半胱胺治疗。
• 半胱胺初治患者：以维持剂量的一小部分开始PROCYSBI。
  • 1年至6年以下的患者：逐渐增加剂量，每次调整之间至少要间隔2周[请参阅剂量和用法（2.2） ] 。
  • 6岁及以上的患者：在4至6周内逐渐增加剂量，直至达到维持剂量。
• 从速释半胱胺换药的患者：以等于先前速释半胱胺每日总剂量的剂量开始PROCYSBI的每日总剂量[参见剂量和给药方法（2.3） ] 。
• 如果发生不良反应，减少PROCYSBI剂量。
• 在达到PROCYSBI的维持剂量后：可能需要进一步增加剂量，以达到治疗目标WBC胱氨酸浓度。 PROCYSBI的最大剂量为每天1.95克/平方米2体表面积每天[见剂量和用法（ 2.4，2.5 ） ] 。
• 使用PROCYSBI缓释胶囊或口服颗粒剂的可用强度，可将剂量四舍五入到最接近的增量剂量。仅使用整个胶囊或包装的全部内容。

半胱胺初治患者的开始和维持剂量

• 开始治疗的剂量应等于维持剂量的1/3至1/4。
• 初始剂量增加后的维持剂量为每天1.3 g / m 2体表面积，分为每12小时两次。表1显示了PROCYSBI的推荐起始和维持剂量，从体表面积换算为体重。
  • 1年至6年以下的患者：以10％的增量增加剂量至维持剂量，同时监测WBC胱氨酸浓度。在调整剂量之间至少间隔2周[请参阅剂量和用法（2.4，2.5 ） ] 。如果患者以低于推荐的基于体重的维持剂量的剂量达到治疗目标WBC胱氨酸浓度，则停止剂量递增并将该剂量用作患者的维持剂量。
  • 6岁及以上的患者：在4至6周内逐渐增加剂量，直至达到维持剂量。
• 如果患者初次耐受，请暂时停用PROCYSBI，然后以较低的剂量重新开始，然后逐渐增加剂量。

将患者从速释半胱氨酸酒石酸氢盐转换

• 将患者从速释半酒石酸酒石酸氢盐转换为PROCYSBI时，PROCYSBI的起始每日总剂量等于先前的速释半胱氨酸酒石酸氢盐的每日总剂量。将每日总剂量除以2，每12小时给药一次。
• 对于开始服用PROCYSBI时可能会出现暂时不耐受的患者，降低剂量然后逐渐增加至维持剂量。
• 开始PROCYSBI后两周测量WBC胱氨酸浓度[见剂量和用法（2.5） ] 。根据需要调整PROCYSBI剂量，以达到治疗目标WBC胱氨酸浓度[参见剂量和用法（2.4） ] 。 PROCYSBI的最大剂量为每天1.95克/ m 2 。

剂量滴定至治疗目标白细胞半胱氨酸浓度

• 测量WBC胱氨酸浓度并根据需要滴定PROCYSBI剂量，以达到治疗目标WBC半胱氨酸浓度[参见剂量和用法（2.5） ] 。
• 如果测得的WBC胱氨酸浓度高于消除胱氨酸的目标水平，则在调整剂量之前应考虑以下事项：坚持用药和给药间隔，实验室测量的最后剂量和抽血之间的时间以及PROCYSBI的给药时间与食品或其他管理说明有关。
• 如果需要调整剂量，则将剂量增加10％，四舍五入至最接近的剂量，可以使用胶囊或口服颗粒剂的可用强度进行给药。对于1岁至小于6岁的患者，在每次增加剂量之间至少间隔两周。 PROCYSBI的最大剂量为每天1.95克/ m 2 。
• 如果发生不良反应，减少PROCYSBI剂量。由于PROCYSBI的耐受性差，某些患者可能无法达到治疗目标[见警告和注意事项（5） ，不良反应（6.1） ]。

实验室监控

• 可以使用混合白细胞测定法或通过使用针对特定WBC子集的测定法（例如，粒细胞法）来测量WBC胱氨酸浓度。在各个实验室中，用于测量胱氨酸和总蛋白含量的方法也可能有所不同[参见临床药理学（12.2） ] 。
• 正常的WBC胱氨酸范围和胱氨酸消耗的治疗目标水平取决于各个实验室使用的测定方法。使用不同的测定方法获得的WBC胱氨酸值可能无法互换。有关胱氨酸耗竭的信息，请参见特定于测定的治疗靶标。当使用混合白细胞测定法时，推荐的目标WBC胱氨酸浓度低于1 nmol½胱氨酸/ mg蛋白。
• 推荐的监测WBC胱氨酸浓度的频率如下：
  • 未使用半胱胺的患者（1年至6年以下） ：在开始PROCYSBI治疗后两周获得测量值，并在剂量滴定期间继续监测直至达到治疗目标WBC胱氨酸浓度。一旦达到治疗目标，则继续每月监测3个月，然后每季度监测1年，然后至少每年监测两次。
  • 未使用半胱胺的患者超过6年：达到PROCYSBI维持剂量后进行测量，然后每月进行3个月，每季度进行1年，然后至少每年两次。
  • 从速释半胱胺切换为PROCYSBI的患者：在开始PROCYSBI治疗后两周获得测量值，并继续监测是否需要进一步的剂量滴定以达到治疗目标WBC胱氨酸浓度。一旦达到治疗目标，就应每季度连续监测6个月，然后至少每年两次。
• 在患者的最后一次PROCYSBI剂量后12小时，在下一次给药（即谷浓度）之前，获取血样用于WBC胱氨酸浓度测量。另外，准确记录最后一次给药的时间，实际剂量和采集血样的时间也很重要。

准备和管理

• PROCYSBI缓释胶囊：
  • 整个吞服胶囊。请勿压碎或咀嚼胶囊或胶囊内容物。
  • 取胶囊与果汁（西柚汁除外）或水。
  • 对于不能吞咽胶囊的患者，可以如下所述打开胶囊并将胶囊内容物撒在苹果酱，浆果果冻或果汁（葡萄柚汁除外）中并混合，然后口服。
  • 对于有胃造口管的患者，可以打开胶囊，将胶囊内容物混合在苹果酱中，然后通过胃造口管进行给药，如下所述。
• PROCYSBI缓释口服颗粒剂：
  • 不要压碎或咀嚼口服颗粒。
  • 如下所述，将完整的颗粒撒在苹果酱，浆果果冻或果汁（西柚汁除外）中并混合，然后口服。
  • 对于有胃造口管的患者，可以将口服颗粒与苹果酱混合，并通过胃造口管进行给药，如下所述。
• 含碳酸氢盐或碳酸盐的药物治疗前至少1小时或之后1小时服用PROCYSBI [请参阅药物相互作用（7.1） ]。
• 服用PROCYSBI前至少2个小时不要进食，并且在吸收后至少30分钟不要进食。如果患者不能不进食就不能服用PROCYSBI，则应在服用PROCYSBI之前1小时至服用PROCYSBI之后1小时内，随食物一起食用并将食物量限制在约4盎司（1∕2杯）。以一致的方式服用PROCYSBI。避免在接近PROCYSBI剂量时食用高脂肪食物。
• 服用PROCYSBI时避免饮酒[参见药物相互作用（7.2） ]。

食品或液体口服

尚未在临床上研究PROCYSBI胶囊或口服颗粒与以下未包括的食物和液体的给药方法，因此不建议使用。

在Applesauce或Berry Jelly中管理：

1. 将大约4盎司（1/2杯）或更少量的可食用苹果酱或浆果果冻中的食用量放到干净的容器中。
2. 打开胶囊或包装。
3. 将胶囊或小包内的所有完整颗粒撒在苹果酱或果冻上。
4. 将颗粒与苹果酱或浆果果冻混合。不要压碎颗粒。
5. 混合后30分钟内食用全部内容物。不要咀嚼颗粒。不要保存苹果酱或浆果果冻和颗粒以备后用。

在果汁中服用（西柚汁除外）：

1. 将大约4盎司（1/2杯）的果汁倒入干净的杯子中。
2. 打开胶囊或包装。
3. 将所有完整的颗粒撒到果汁中。
4. 轻轻搅拌直至混合。不要压碎颗粒。
5. 混合后30分钟内喝完所有内容物。不要咀嚼颗粒。不要保存果汁和颗粒混合物以备后用。

通过胃造口术（G法）在苹果酱中施用（14法式或更大剂量）

推荐使用大剂量（直头）喂食管。

1. 首先用5 mL水冲洗胃造口管按钮以清除按钮。
2. 打开胶囊或包装，将颗粒倒入装有约4盎司（1/2杯）苹果酱的干净容器中。仅使用无块状的苹果酱。 25公斤或以下的儿童，以1或2粒胶囊或小包的剂量开始服用PROCYSBI时，至少可使用1盎司（1/8杯）苹果酱。
3. 将完整的颗粒混合到苹果酱中。不要压碎颗粒。
4. 将混合物吸入注射器。在给药过程中保持进料管水平，并在准备后的30分钟内快速稳定地施加压力（10 mL / 10秒）以将注射器内含物分配到管中。
5. 重复步骤3，直到所有混合物都已用完为止。不要将苹果酱和颗粒混合物保存起来以备后用。
6. 将至少10毫升的果汁或水倒入另一个注射器中，轻轻旋转并冲洗试管。

错过的剂量

• 如果错过剂量，请在预定时间后的8小时之内尽快服用。但是，如果错过了一个剂量并且下一次计划的剂量应在不到4小时内到期，则不要服用错过的剂量，而应在通常的计划时间服用下一个剂量。不要一次服用2剂，以弥补错过的剂量。

剂型和优势

PROCYSBI缓释胶囊：

• 25 mg半胱胺：胶囊具有浅蓝色的不透明瓶盖，上面印有白色墨水中的“ PRO”，浅蓝色的不透明体瓶上刻有白色墨水中的“ 25 mg”。
• 75 mg半胱胺：胶囊具有深蓝色的不透明瓶盖，上面印有白色墨水中的“ PRO”，浅蓝色的不透明物体上盖有白色墨水中的“ 75 mg”。

PROCYSBI缓释口服颗粒剂：

• 75 mg半胱胺：一次性包装中为白色至灰白色颗粒
• 300 mg半胱胺：一次性包装中为白色至灰白色颗粒

禁忌症

对于严重过敏反应（包括对青霉素或半胱胺的过敏反应）的患者，禁止使用PROCYSBI。

警告和注意事项

埃勒斯-丹洛斯综合征

在用高剂量速释半酒石酸酒石酸酒石酸盐或其他半胱胺盐治疗的患者中，已报告出类似于Ehlers-Danlos样综合征临床表现的皮肤和骨骼病变。这些包括软体动物假瘤（紫色出血性病变），皮肤纹，骨病变（包括骨质减少，压迫性骨折，脊柱侧弯和膝外翻），腿痛和关节过度伸展。一名患有严重皮肤损伤的速释半酒石酸酒石酸氢盐的患者随后死于急性脑缺血并伴有明显的血管病变。监测患者皮肤或骨骼病变的发展，如果患者出现这些病变，则中断PROCYSBI剂量。可以在密切监督下以较低的剂量重新开始PROCYSBI，然后缓慢增加至适当的治疗剂量[参见剂量和用法（ 2.1，2.4 ） ] 。

皮疹

据报道，接受速释半酒石酸酒石酸半盐酸盐治疗的患者出现严重的皮疹，如多形红斑大疱或中毒性表皮坏死。如果出现严重的皮疹，请永久停止使用PROCYSBI [参见禁忌症（4） ] 。

胃肠道溃疡和出血

据报道，接受速释半酒石酸酒石酸氢盐治疗的患者胃肠道（GI）溃疡和出血。半胱胺与胃肠道症状有关，包括恶心，呕吐，厌食和腹痛，有时甚至很严重。如果出现严重的胃肠道症状，请考虑减少PROCYSBI的剂量[参见剂量和用法（ 2.1，2.4 ） ] 。

中枢神经系统症状

中枢神经系统（CNS）症状（如癫痫发作，嗜睡，嗜睡，抑郁和脑病）与速释半胱胺有关。在某些未使用半胱胺治疗的胱氨酸病患者中，也已经描述了神经系统并发症。仔细评估和监测出现中枢神经系统症状的患者。对于症状严重或持续或进展的患者，应根据需要中断药物治疗或调整剂量。告知患者PROCYSBI可能会削弱他们执行诸如驾驶或操作机械之类的任务的能力。

白细胞减少症和/或碱性磷酸酶水平升高

半胱胺与可逆性白细胞减少症和碱性磷酸酶水平升高有关。监测白细胞计数和碱性磷酸酶水平。如果测试值仍保持较高水平，请考虑减少剂量或中止药物直至其恢复正常。

良性颅内高压

据报道接受速释半酒石酸酒石酸半胱氨酸治疗的患者良性颅内高压（假性脑小脑癌； PTC）和/或乳头水肿。监视患者的PTC征兆和症状，包括头痛，耳鸣，头晕，恶心，复视，视力模糊，视力丧失，眼后疼痛或眼球运动疼痛。如果症状/症状持续存在，请中断给药或降低剂量，然后将患者转诊给眼科医生。如果确诊，则永久停止使用PROCYSBI。

不良反应

标签的其他部分还讨论了以下不良反应：

• Ehlers-Danlos样综合症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 皮疹[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 胃肠道溃疡和出血[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 中枢神经系统症状[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 白细胞减少症和/或磷酸酶水平升高[参见警告和注意事项（5.5） ]
• 良性颅内高压[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在开放标签临床试验中，345名肾病性胱氨酸病患者（246名接受速释半胱胺盐酸盐或半胱胺的半胱氨酸患者和80名接受PROCYSBI的患者）暴露于半胱胺中。

从速释半胱胺酸酒石酸氢盐转用PROCYSBI的临床试验经验

在两项临床试验中，有62名肾病性胱氨酸病患者（男38例，女24例）接受PROCYSBI，剂量范围为每天0.29克/米2至每天2.19克/米2 [见临床研究（14.2） ]。所有患者均从速释半胱胺转为PROCYSBI。年龄为6至26岁的43例患者在一项为期8周的开放标签，随机，交叉试验中接受了PROCYSBI的比较，比较了PROCYSBI和速释半酒石酸酒石酸氢盐的发生。在开放标签扩展试验中，有43例患者中有40例继续进行了PROCYSBI治疗（36例患者接受了PROCYSBI治疗超过2年，而20例患者接受了5年以上）。该研究直接招募了另外19名患者（6例肾移植患者和13例2至6岁的患者）（12例接受PROCYSBI治疗的时间超过2年，9例接受治疗的时间超过5年）。

在开放标签，随机，交叉试验中，与速释半胱氨酸酒石酸酒石酸盐治疗期相比，PROCYSBI治疗期患者发生不良反应的发生率更高（见表2 ）。临床试验期间报告的其他重大不良反应包括过敏反应，包括过敏反应。

在开放标签扩展试验（N = 59）中，最常见的不良反应（> 15％）是呕吐，头痛，腹泻，恶心，结膜炎，流感，肠胃炎，鼻咽炎，腹痛，脱水，耳朵感染，上呼吸道感染，疲劳，关节痛，咳嗽和四肢疼痛。

半胱胺初治患者使用PROCYSBI的临床试验经验

在一项开放性临床试验中，有17名未使用半胱胺的患者（15名年龄在1至5岁之间的患者，1名9岁和1名22岁的患者）接受了PROCYSBI的治疗[参见临床研究（14.2） ] 。至少2名患者（> 10％）发生了严重的不良反应，包括：肠胃炎/病毒性肠胃炎（n = 6），呕吐（n = 4）和电解质失衡（n = 2）。胃肠炎严重不良反应的三名患者也有脱水。表3显示了报告的常见不良反应，发生频率> 10％（至少2例患者）。

立即释放半胱胺的临床试验经验

最常见的不良反应涉及胃肠道和中枢神经系统，在半胱胺治疗开始时尤为突出。大多数患者能够以较低剂量恢复治疗。最常见的反应（> 5％）是呕吐，厌食，发烧，腹泻，嗜睡和皮疹。其他不良反应包括恶心，口臭，腹痛，头痛，头晕和荨麻疹。

每天接受1.95克/ m 2的患者比不接受速释半酒石酸酒石酸氢盐每天1.3 g / m 2的患者，由于不耐受，呕吐，厌食，嗜睡和发烧而戒断的频率更高。

上市后经验

在批准后使用速释半酒石酸酒石酸氢盐的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 肌肉骨骼：关节过度伸展，腿痛，骨质减少，压迫性骨折，脊柱侧弯，外翻膝[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 皮肤：多形红斑大疱，中毒性表皮坏死溶解，Ehlers-Danlos样综合征，软体动物假瘤，皮肤纹，皮肤脆性[见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ]。
• 中枢神经系统：癫痫发作，嗜睡，嗜睡，抑郁和脑病[见警告和注意事项（5.4） ] ，良性颅内高压（或PTC）和/或乳头水肿[参见警告和注意事项（5.6） ]。

药物相互作用

增加胃酸碱度的药物

升高胃液pH值的药物（例如，含有碳酸氢盐或碳酸盐的药物）可能会因半胱胺从PROCYSBI中过早释放并增加WBC胱氨酸浓度而改变半胱胺的药代动力学。当将PROCYSBI与240 mL橙汁或240 mL水一起给药时，与之同时给药20 mg奥美拉唑不会影响半胱胺的药代动力学[见临床药理学（12.3） ]。当同时使用增加胃液pH值的药物时，监测WBC胱氨酸的浓度[见剂量和用法（2.5） ]。

与酒精一起使用

与PROCYSBI一起饮用酒精可能会提高半胱胺的释放速率和/或不利地改变其药代动力学特性以及PROCYSBI的有效性和安全性。因此，在用PROCYSBI治疗期间请勿饮用含酒精的饮料[请参阅剂量和用法（2.6） ]。

用于治疗范可尼综合征的其他药物

PROCYSBI可以与其他用于管理Fanconi综合征的电解质和矿物质替代品一起使用，还可以使用维生素D和甲状腺激素。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用PROCYSBI的可用数据来告知与药物相关的先天缺陷或流产的风险[参见数据] 。半胱胺（以酒石酸半胱胺的形式给药）在大鼠中的致畸作用和胎儿毒性低于推荐的人类维持剂量。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

数据

动物资料

使用口服酒石酸半胱胺对大鼠进行胚胎-胎儿发育研究，剂量范围为每天37.5至150 mg / kg半胱胺当量（约为人体表面积推荐剂量的0.2至0.7倍）。半胱氨酸酒石酸氢盐具有毒性，并产生不利的发育影响。观察到的致畸发现为c裂，驼背，心室间隔缺损，小头畸形和脑电图。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中半胱胺的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。半胱胺存在于哺乳期大鼠的乳汁中[见数据]。由于半胱胺可能会给母乳喂养的婴儿带来严重的不良反应，因此不建议母乳喂养。

数据

由接受半胱胺的母亲哺育的新生大鼠的存活率降低[见非临床毒理学（13） ] 。

儿科用

已经在1岁及以上的小儿患者中确定PROCYSBI的安全性和有效性，用于治疗肾病性胱氨酸病。在两项试验中，有证据表明，从速释半酒石酸酒石酸氢盐转换为PROCYSBI的患者中使用PROCYSBI是一项证据：一项针对成人和年龄在6岁及以上（n = 43）的儿科患者的开放标签，随机，交叉试验，另一项是在2岁及以上的小儿患者中进行的开放标签扩展试验（n = 59）。在1岁至6岁以下的半胱胺纯净儿科患者中进行了另一项开放标签试验（n = 15） [参见临床试验（14.2） ] 。小儿患者的安全性与成人相似。在未满6岁的患者中，仅接受12/15半胱胺治疗的患者发生呕吐，而从立即释放的半胱胺改为PROCYSBI的患者为11/13。

不足1岁的患者尚未确定PROCYSBI的安全性和有效性。

老人用

尚未对老年患者进行PROCYSBI研究。

过量

据报道一例服用PROCYSBI的药物过量。一名16岁的男性患者在平常服用30分钟后错误地服用了第二剂PROCYSBI后遭受恶心和呕吐。

已有2例患者报告了2例过量使用速释半胱氨酸酒石酸氢盐的情况。在第一种情况下，患者摄入未知剂量后立即呕吐，没有出现任何症状。第二例涉及一个健康的13个月大儿童意外摄入200至250 mg / kg剂量。呕吐和脱水。这名儿童住院治疗并输液。病人从用药过量中完全康复了。

如果发生用药过量，应适当支持呼吸系统和心血管系统。没有特定的解毒剂。可以考虑进行血液透析，因为半胱胺与血浆蛋白的结合较弱。

Procysbi延迟发布说明

口服的PROCYSBI是一种胱氨酸消耗剂，可降低肾病性胱氨酸病（溶酶体运输的遗传缺陷）患者细胞中的胱氨酸含量。

PROCYSBI包含半胱胺的酒石酸氢盐。酒石酸半胱胺的化学名称为乙硫醇，2-氨基，（2 R ，3 R ）-2,3-二羟基丁二酸酯（1：1）（盐）。半胱氨酸酒石酸氢盐是一种高度水溶性的白色粉末，分子量为227.24，分子式为C 2 H 7 NS∙C 4 H 6 O 6 。具有以下化学结构：

每个PROCYSBI缓释胶囊包含25毫克半胱胺（相当于74毫克半酒石酸酒石酸氢盐）或75毫克半胱胺（相当于221毫克酒石酸半胱胺盐）。

每包PROCYSBI缓释口服颗粒剂包含75毫克半胱胺（相当于221毫克酒石酸半胱胺）或300毫克半胱胺（相当于884毫克酒石酸半胱胺）。

Procysbi延迟释放颗粒中含有下列非活性成分：丙烯酸树脂®大号30 d-55，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，精制水，十二烷基硫酸钠，滑石，和柠檬酸三乙酯。另外，胶囊壳包含以下非活性成分：明胶，墨水（蓝色和白色）和二氧化钛。

Procysbi延迟释放-临床药理学

作用机理

半胱胺是一种氨基硫醇，参与溶酶体内的硫醇-二硫键交换反应，将胱氨酸转化为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合的二硫键，两者都可在胱氨酸病患者中退出溶酶体。

药效学

当使用混合白细胞测定法进行测量时，正常的人和对于胱氨酸病杂合的人的WBC胱氨酸浓度分别小于0.2和通常低于1 nmol 1/2胱氨酸/ mg蛋白。未经治疗的肾病性胱氨酸病患者的WBC胱氨酸浓度高于2 nmol½胱氨酸/ mg蛋白。

服用单剂量的PROCYSBI后，在给药后3小时观察到半胱胺的峰值浓度。 WBC胱氨酸的最低点紧随给药后3.5小时的峰值浓度，并在给药后12小时回到基线WBC浓度。用LC / MS / MS测定WBC裂解液中的胱氨酸浓度，并使用双辛可宁酸（BCA）测定法测定人WBC裂解液中的总蛋白质含量。将校正因子应用于总蛋白质含量，以弥补Lowry方法的结果差异。通过将nmol胱氨酸/ mg蛋白乘以2来计算nmol 1/2胱氨酸/ mg蛋白中的胱氨酸浓度[参见剂量和给药方法（2.5） ]。

药代动力学

在43名年龄在6至26岁（平均年龄12岁），患有胱氨酸病且肾小球滤过率估计大于30 mL / mins / 1.73 m2的患者中，评估了使用半胱胺与PROCYSBI的药代动力学。表4显示了稳定状态下PROCYSBI和立即释放的酒石酸半胱胺酒石酸氢盐的平均药代动力学参数。 PROCYSBI的平均剂量（±SD）为656±144 mg / m2（每12小时给予一次），速释半胱氨酸酒石酸氢盐的剂量为404±88 mg / m2（每6小时给予一次）。

吸收性

服用PROCYSBI的半胱胺的药代动力学与缓释制剂一致；使用PROCYSBI的半胱胺的平均T max为188分钟，而速释半酒石酸酒石酸氢盐的Tmax为73分钟。

当使用240 mL橙汁或240 mL水单次服用600 mg PROCYSBI时，平均血浆半胱胺峰和AUC相似。当将PROCYSBI与橙汁作为一个完整的胶囊一起服用并在禁食状态下撒在苹果酱中时，对半胱胺的全身暴露情况相似。在健康受试者中进行的食物效应研究（N = 20），一餐相比饭后的给药后PROCYSBI给药（完整胶囊）固定30分钟减少的Cmax 34％和AUC 0-T 32％的给药2小时给药后[见剂量和给药方法（2.6） ] 。

分配

半胱胺适度结合人血浆蛋白，主要结合白蛋白，平均蛋白结合率约为52％。在推荐剂量下，在临床上达到的浓度范围内，血浆蛋白结合与浓度无关。 PROCYSBI的分配量（Vd / F）为382 L，而速释半酒石酸酒石酸氢盐为198L。

消除

每次服用PROCYSBI后，血液中的半胱胺浓度持续下降约30分钟，WBC胱氨酸浓度相应增加。

半胱胺的表观清除率（Cl / F）在PROCYSBI（1.2±0.8 L / min）和立即释放的酒石酸半胱胺酒石酸氢盐（1.4±0.8 L / min）之间相似。

PROCYSBI的半衰期为253分钟，而速释半酒石酸酒石酸氢盐的半衰期为90分钟。

特定人群

小儿患者1岁至6岁以下

评估了11例年龄在1至5岁，患有肾病性胱氨酸病的未接受过半胱胺治疗的患者中稳定状态下服用PROCYSBI的半胱胺的药代动力学。在199±138分钟的平均T max处达到1.26±0.86 mg / L的平均（±SD）C max ，并且平均（±SD）剂量为242±93 mg / m 2 。计算出的平均暴露为206±113分钟* mg / L（AUC最后）和231±123分钟* mg / L（AUC inf ）。平均CL ss / F估计为0.69±0.37 L /分钟，平均半衰期（t 1/2 ）为270±56分钟。总体而言，1至5岁患者的药代动力学与大龄儿童和成人相当。

肾功能不全的患者

在年龄，体重均与年龄，体重相匹配的肾功能不全的非胱氨酸病受试者和肾功能正常（eGFR> 90 mL / min / 1.73m 2 ）的健康受试者中，评估了半胱胺单次口服600 mg PROCYSBI的药代动力学指数和性别。

与健康受试者相比，在轻度肾功能不全（eGFR 60至89 mL / min / 1.73m 2 ）的受试者中，半胱胺的平均AUC inf和平均C max分别降低了8％和3％。在患有中度肾功能不全（eGFR 30至59 mL / min / 1.73m 2 ）和严重肾功能不全（≤29mL / min / 1.73m 2 ）的受试者中，平均AUC inf分别高49％和35％，平均C与健康受试者相比， max分别高出27％和11％。在患有轻度，中度和重度肾功能不全的受试者中，平均t1 / 2分别为7小时，8.3小时和8.8小时，而在健康受试者中，平均t1 / 2为6.6至7.5小时。轻度，中度和重度肾功能不全受试者的平均CL / F为1.57、1.08和1.09 L / min，而健康受试者为1.40至1.60 L / min。

在接受血液透析4小时的终末期肾脏疾病患者中，相比于血液透析前3小时服用PROCYSBI，半胱胺的几何平均C max和AUC inf高60％，而在血液透析完成后1小时则高于22％。健康的对象。通过血液透析将600 mg PROCYSBI剂量中的约4.3％（25.6 mg）从体内清除。在血液透析前接受PROCYBI治疗的受试者中，半胱胺的表观清除率约为65 mL / min。

与健康受试者相比，肾功能不全患者半胱胺暴露的增加被认为没有临床意义。

药物相互作用研究

体外研究表明，酒石酸半胱胺不是CYP酶的抑制剂（CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4）。半胱胺通过这些酶影响其他药物的药代动力学的可能性很低。

奥美拉唑

在两项独立的研究中，与在健康受试者中单独服用PROCYSBI相比，单独服用600 mg PROCYSBI和20 mg omeprazole共同服用后，评估了奥美拉唑对半胱胺药代动力学的影响。在两项研究中，奥美拉唑在与PROCYSBI共同给药之前每天给药一次，持续5天，在一项研究中，单剂量PROCYSBI与240 mL橙汁或240 mL水一起给予。与单独服用PROCYSBI相比，与单独服用PROCYSBI时相比，无论是与橙汁还是水一起服用PROCYSBI，半胱胺的药代动力学参数均无显着差异[参见剂量与用法（2.6） ，药物相互作用（7.1） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

半胱胺尚未在长期动物研究中测试其致癌潜力。

在Ames测试中，PROCYSBI没有致突变性。在人淋巴细胞的体外姐妹染色单体交换测定中，它产生阴性反应，而在仓鼠卵巢细胞中，在类似测定中产生阳性反应。

在雄性和雌性大鼠中进行了重复繁殖繁殖研究。发现半胱胺对每天75 mg / kg的口服剂量（每天450 mg / m 2 ，是人体表面积推荐剂量的0.4倍）对生育能力和生殖性能没有影响。以每天375 mg / kg的口服剂量（每天2250 mg / m 2 ，是根据人体表面积推荐的人类维持剂量的1.7倍），它降低了成年大鼠的生育能力及其后代的存活率。

临床研究

立即释放半胱胺的临床试验

盐酸半胱胺和磷酸半胱胺的开放标签临床试验证明了速释半酒石酸酒石酸氢盐的功效。

盐酸半胱胺的开放标签临床试验在94名患有肾病性胱氨酸病的儿科患者（主要来自美国）中进行。用剂量增加的半胱胺盐酸盐（平均剂量每天54 mg / kg）治疗患者，给药后5至6小时达到WBC胱氨酸浓度低于2 nmol½胱氨酸/ mg蛋白。将临床结果与17名儿科患者的历史对照组进行比较，该组曾参加过抗坏血酸的安慰剂对照试验的安慰剂组。在研究开始时，经半胱胺治疗的患者平均年龄为22个月，平均年龄为46个月。安慰剂患者已被确诊为约29个月，平均年龄约为52个月。有效性的主要指标是血清肌酐和计算得出的肌酐清除率和生长（高度）。

在治疗过程中，WBC胱氨酸的平均中位浓度为1.7±0.2 nmol½胱氨酸/ mg蛋白。有70名半胱胺治疗的基线血清肌酐低于2 mg / dL的患者至少随访了1年，还有17名安慰剂患者。在接受半胱胺治疗的94名患者中，有12名需要早期透析或肾脏移植。半胱胺患者的中位随访时间超过32个月，其中20％的随访时间超过5年。安慰剂组的中位随访时间为20个月。仅1例患者被随访超过24个月。半胱胺治疗的患者的肾小球功能随着时间的流逝而得以维持。安慰剂治疗的患者血清肌酐逐渐升高。肾小管功能不受治疗影响。

对两组儿科患者的肌酐清除率进行了评估，一组患儿的WBC胱氨酸消耗不良（定义为中位数WBC胱氨酸浓度大于3 nmol½胱氨酸/ mg蛋白或WBC胱氨酸浓度，每年未至少测量2次），另一组良好的WBC胱氨酸消耗。良好耗竭组的最终平均肌酐清除率比贫困耗竭组的平均肌酐清除率高20.8 mL / min / 1.73 m 2 。

Height-for-age measurements of treated patients were compared with height-for-age measurements of 143 patients initially screened for inclusion in the trial. Patients on treatment maintained growth (ie, did not show increasing growth failure compared with normal scales) although growth velocity did not increase enough to allow patients to catch up to age norms for height.

In another open-label clinical trial, 46 patients who had completed the clinical trial of cysteamine hydrochloride (averaging 6.5 years of treatment) and 93 treatment naïve patients were treated with either cysteamine hydrochloride or phosphocysteamine (patient's choice). Patients had cystinosis diagnosed by elevated WBC cystine (mean 3.63 nmol ½ cystine/mg). Newly enrolled patients and the 46 continuing patients were required to have serum creatinine less than 3 mg/dL and 4 mg/dL, respectively. Patients were randomized to doses of 1.3 or 1.95 grams/m 2 per day and stratified according to whether the serum creatinine was above 1.2 mg/dL or not. Doses could be raised if WBC cystine concentrations were approximately 2 nmol ½ cystine/mg protein and lowered due to intolerance. The mean age of the newly enrolled patients was about 49 months for the cysteamine group and about 34 months for the phosphocysteamine group. The mean age of the patients in the long-term follow-up group was about 9 years.

Mean doses were 1.27 grams/m 2 per day and 1.87 grams/m 2 per day in the two groups and WBC cystine concentrations averaged 1.72 ± 1.65 nmol ½ cystine/mg protein and 1.86 ± 0.92 nmol ½ cystine/mg protein in the 1.3 grams/m 2 per day and 1.95 grams/m 2 per day in the two groups, respectively. In new patients, serum creatinine was essentially unchanged over the period of follow-up (about half of the patients were followed for 24 months) and phosphocysteamine and cysteamine hydrochloride had similar effects. The long-term follow-up group also had essentially no change in renal function (almost 80% were followed at least 2 years). In four studies of patients with untreated cystinosis, renal death (need for transplant or dialysis) occurred at median age of less than 10 years. Both new patients and patients in the long-term follow-up group maintained height (although they did not catch up from baseline). There was no apparent difference in height maintenance between the two doses.

Clinical Trials with PROCYSBI

Multi-Center, Open-Label, Randomized Clinical Trial in Patients Receiving Immediate-Release Cysteamine Bitartrate

A clinical trial comparing immediate-release cysteamine bitartrate and PROCYSBI was conducted in 43 (40 pediatric and 3 adult) patients with nephropathic cystinosis (Study RP103-03; NCT01000961). Patient age ranged from 6 to 26 years (mean age 12 years) and 56% were male. Patients with WBC cystine concentrations greater than 2 nmol ½ cystine/mg protein (measured using the mixed leukocyte assay) and estimated glomerular filtration rate (eGFR corrected for body surface area) less than 30 mL/minute/1.73 m 2 at the time of screening were excluded from the trial. Prior to randomization, patients were to be on a stable dose of immediate-release cysteamine bitartrate administered every six hours. PROCYSBI dose adjustments of up to approximately 100% of the total daily dose of immediate-release cysteamine bitartrate were allowed by trial criteria. The average total daily dose of PROCYSBI for patients completing the clinical trial was approximately 91% of the average total daily dose of immediate-release cysteamine bitartrate for patients at trial entry.

This trial demonstrated that at steady-state, PROCYSBI administered every 12 hours was non-inferior to immediate-release cysteamine bitartrate administered every 6 hours with respect to the depletion of WBC cystine concentrations (Table 5). Using a linear mixed effects statistical analysis model, the least-square-mean value of WBC cystine was 0.52 ± 0.06 nmol ½ cystine/mg protein after 12 hours under PROCYSBI and 0.44 ± 0.06 nmol ½ cystine/mg protein after 6 hours under immediate-release cysteamine; a difference of 0.08 ± 0.03 nmol ½ cystine/mg protein (95.8% Confidence Interval = 0.01 to 0.15).

Multi-Center, Single-Arm, Open-Label, Long-Term Extension Clinical Trial of PROCYSBI

Forty of the 41 patients completing the randomized trial continued treatment with PROCYSBI in an open-label extension trial, for a total treatment duration ranging from 1 month to 6.7 years in the study (Study RP103-03-04; NCT01197378). Thirty-six of the 40 patients continued treatment with PROCYSBI for at least 24 months and 20 patients continued treatment for longer than 60 months in the extension trial, and maintained their mean WBC cystine concentrations below 1 nmol ½ cystine/mg protein (measured using the mixed leukocyte assay) over this time period.

Thirteen pediatric patients, aged 2 to 6 years, were also enrolled in the extension trial and treated with PROCYSBI. All of them were on treatment with immediate-release cysteamine bitartrate at the time of enrollment. All 13 patients received at least 18 months of treatment with PROCYSBI, and their mean ± SD WBC cystine concentration (measured using the mixed leukocyte assay) decreased from 1.41 ± 1.03 nmol ½ cystine/mg protein at baseline to 1.22 ± 1.40 nmol ½ cystine/mg protein after 18 months of treatment. Seven of these pediatric patients were able to achieve a WBC cystine concentration (measured using the mixed leukocyte assay) of less than 1.0 nmol ½ cystine/mg protein after 18 months of treatment; their mean ± SD dose of PROCYSBI increased from 0.81 ± 0.25 grams/m 2 per day at baseline to 0.90 ± 0.25 grams/m 2 per day after 18 months of treatment.

During extended treatment with PROCYSBI, mean estimates of renal function, as measured by the eGFR, were maintained.

Multi-Center, Open-Label, Clinical Trial in Cysteamine Naïve Patients Less than 6 Years of Age

A clinical trial of PROCYSBI (Study RP103-08; NCT01744782) was conducted in 17 patients with a documented diagnosis of nephropathic cystinosis who were naïve to cysteamine treatment (15 patients between the ages of 1 and 5 years, one 9-year old and one 22-year old). The PROCYSBI starting dose was 1/4 the maintenance dose of 1 gram/m 2 /day (actual dosing was based on weight bands using the available capsule strengths, as shown in (Table 1) and the dosage was gradually increased by 10% every 2 weeks. Dosage adjustment was allowed throughout the trial and was based on subject-specific factors (eg, weight, tolerability) and WBC cystine concentrations. WBC cystine concentrations were obtained 30 minutes after the morning dose collected bi-monthly until the patient's WBC cystine concentration (using the mixed leukocyte assay) was < 1 nmol ½ cystine/mg protein. Treatment duration was at least 12 months.

Fourteen of the 15 patients between 1 year and less than 6 years of age completed 12 months of treatment, and 10 patients completed 18 months of treatment. Thirteen of the 14 patients achieved their highest total daily dosage of PROCYSBI following the 9-month visit (9-month visit for 8 subjects, 12-month visit for 4 subjects, and 18-month visit for 1 subject).

Some patients did not have WBC cystine samples collected at each visit or results were not reportable due to laboratory errors. Thus, the numbers of patients with available WBC cystine data varied across the time points analyzed. In patients with missing samples, dose escalation was continued if the patient's last reported WBC cystine concentration was > 1 nmol ½ cystine/mg protein.

In patients 1 year to less than 6 years, the mean (±SD) WBC cystine concentration on Day 1, 30 minutes following the first dose, was 3.17±2.95