Rebinyn（静脉注射）

药品类别 杂项凝血调节剂

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常用品牌名称

在美国

• 雷比恩

可用的剂型：

• 溶液粉

治疗类别：抗血友病药物

Rebinyn的用途

凝血因子IX（重组），糖聚乙二醇化注射用于控制血友病B（先天性因子IX缺乏症）患者的出血发作并防止手术过程中的出血。

IX因子是体内天然产生的蛋白质。这种药物是人为制造的蛋白质，可在体内复制天然存在的factor因子。它通过帮助血友病B的血液凝结来止血。

此药只能由您的医生或其他医疗保健专业人员或在其监督下服用。

在使用Rebinyn之前

在决定使用药物时，必须权衡服用药物的风险和所能带来的好处。这是您和您的医生会做出的决定。对于这种药物，应考虑以下几点：

过敏症

告诉您的医生您是否曾经对此药物或任何其他药物有任何异常或过敏反应。如果您还有其他类型的过敏症，例如食物，染料，防腐剂或动物，也请告知您的医疗保健专业人员。对于非处方产品，请仔细阅读标签或包装成分。

小儿科

迄今为止进行的适当研究尚未证明儿童特异性问题会限制凝血因子（重组），糖聚乙二醇化注射剂在儿童中的有效性。

老年医学

迄今为止进行的适当研究尚未显示出老年人特异性问题，该问题会限制凝血因子IX（重组），糖聚乙二醇化注射剂在老年人中的使用。

哺乳

妇女没有足够的研究来确定在母乳喂养期间使用这种药物的婴儿风险。在母乳喂养期间服用这种药物之前，要权衡潜在收益与潜在风险。

与药物的相互作用

尽管某些药物根本不能一起使用，但在其他情况下，即使可能发生相互作用，也可以同时使用两种不同的药物。在这些情况下，您的医生可能希望更改剂量，或者可能需要其他预防措施。如果您正在服用其他处方药或非处方药（非处方药[OTC]），请告知您的医疗保健专业人员。

与食物/烟草/酒精的相互作用

在进食食物或进食某些类型的食物时或前后，不应使用某些药物，因为可能会发生相互作用。在某些药物上使用烟酒也可能引起相互作用。与您的医疗保健专业人员讨论您将药物与食物，酒精或烟草一起使用的情况。

其他医疗问题

其他医疗问题的存在可能会影响该药的使用。确保您告诉医生是否还有其他医疗问题，尤其是：

• 对仓鼠蛋白过敏-在这种情况下的患者不应使用。

• 凝血障碍（包括弥散性血管内凝血，血栓形成）或
• 肝病-谨慎使用。这些情况可能会增加形成血块的风险。

• 肾病综合征（肾脏疾病）—谨慎使用。可能会使这种情况恶化。

• 患有IX因子抑制剂的患者-可能会增加发生过敏反应的风险。

正确使用Rebinyn

医生或其他训练有素的卫生专业人员会给您这种药。您可能还受过训练自己可以服用这种药物。这种药物是通过一根静脉内的针头给药的。

该药随附患者信息单张。请仔细阅读并遵循这些说明。如有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

使用Rebinyn时的注意事项

在您或您的孩子接受这种药物时，请医生仔细检查以确保其正常工作是非常重要的。需要进行血液和尿液检查以检查不良影响。

该药可能引起严重的过敏反应，包括过敏反应。这可能会危及生命，需要立即就医。服用此药后，如果出现皮疹，瘙痒，声音嘶哑，呼吸困难，吞咽困难或手，脸或嘴有任何肿胀，请立即告诉医生。

这种药物可能会增加您出现凝血问题的风险。如果您在服用这种药物时突然或剧烈头痛，视力或言语问题，胸痛，呼吸急促，麻木或无力，请立即告诉医生。

这种药物可能会引起严重的肾脏问题，称为肾病综合症。如果尿液混浊或流血，高血压，脸，脚或小腿肿胀，请立即与医生联系。

如果该药物不能按预期预防或止血，请立即致电医生。

Rebinyn的副作用

除了所需的作用外，药物还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

如果出现以下任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

不常见

• 咳嗽
• 吞咽困难
• 头晕
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 眼睑或眼，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 胸闷
• 异常疲倦或虚弱

可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或温暖在注射部位

未列出的其他副作用也可能在某些患者中发生。如果您发现任何其他影响，请咨询您的医疗保健专业人员。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

注意：本文档包含有关凝血因子ix的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Rebinyn品牌。

对于消费者

适用于凝血因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

凝血因子ix（Rebinyn中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用凝血因子ix时，请立即与您的医生或护士联系，看是否有以下任何副作用：

发病率未知

• 焦虑
• 模糊的视野
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 混乱
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 恶心
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 躁动
• 突然发作的严重头痛
• 突然失去协调
• 无明显原因突然呼吸急促
• 突然出现口齿不清
• 突然呼吸急促或呼吸困难
• 突然的视力改变
• 出汗
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

可能会发生凝血因子ix的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 口味变化
• 味觉丧失
• 头痛
• 手臂或腿部疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于凝血因子ix：静脉药盒，静脉注射粉剂

过敏症

未报告频率：超敏反应（包括支气管痉挛反应和/或低血压，过敏反应，开发高滴度抑制剂需要其他治疗） ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：抑制因子IX ^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心，呕吐^[Ref]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹瘙痒，荨麻疹^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位不适，注射部位疼痛^[Ref]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，消化不良，嗜睡，头晕，摇晃，嗜睡^[Ref]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，缺氧，胸闷，呼吸困难^[参考]

肾的

治疗出血发作后12天，C型肝炎抗体阳性的患者发生肾梗塞。梗塞与该药物先前给药的关系尚不确定。 ^[参考]

常见（1％至10％）：肾梗死^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视物模糊^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流行性感冒，注射部位蜂窝组织炎，注射部位静脉炎^[Ref]

精神科

常见（1％至10％）：冷漠，沮丧^[Ref]

其他

常见（1％至10％）：血友病（缺乏疗效），乏力，发烧，发冷^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：冲洗^[参考]

参考文献

1.“产品信息。BeneFIX（凝血因子IX）。”惠氏实验室，宾夕法尼亚州费城。

2.“产品信息。毒性（凝血因子IX）。” Cangene bioPharma，Inc.，马里兰州巴尔的摩。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

以下说明是重组REBINYN的一般指南。有关完整说明，请参阅FDA批准的患者信息和使用说明。

重组

1。

将REBINYNvial和预填充的稀释剂注射器置于室温。

2。

从REBINYNvial上卸下塑料盖。

3。

用无菌酒精棉签擦拭小瓶上的橡胶塞，并在使用前使其干燥。

4。

从样品瓶适配器中取出保护纸。请勿从保护盖上卸下样品瓶适配器。

5，

将小瓶放在平坦而坚固的表面上。握住保护帽的同时，将样品瓶适配器放在REBINYN样品瓶上，并用力向下按压保护帽，直到样品瓶适配器的长钉刺穿橡胶塞。

6。

从样品瓶适配器上取下保护盖。

7。

如图所示，握住柱塞杆。抓住活塞杆的顶端，将其连接到注射器上。将柱塞杆顺时针旋转到预填充稀释剂注射器内部的橡胶柱塞中，直到感觉到阻力为止。

8。

扣上盖子的穿孔，从预填充的稀释剂注射器上取下注射器盖子。

9。

顺时针旋转直到固定，将预填充的稀释剂注射器连接到样品瓶适配器。

10。

推动柱塞杆将所有稀释剂缓慢注入小瓶中。

11。

在不卸下注射器的情况下，轻轻旋转REBINYN小瓶，直到所有粉末溶解。

12

立即管理REBINYN解决方案[请参阅管理（2.3）]。如果重新配制后未立即使用，则在室温≤86°F（30°C）的情况下，将溶液与小瓶适配器和附带的注射器一起存放在小瓶中。请勿存放超过4个小时。

行政

仅用于静脉输液。

•

意外的针刺沾有被血液污染的针头，可以传播包括HIV（AIDS）和肝炎在内的传染性病毒。如果发生针刺，请立即就医。一次性使用后，将针头放入锋利的容器中。

•

给药前目视检查重构的REBINYNsolution [参见说明（11） ]。溶液应透明且无颗粒。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用。

•

请勿在与其他药品相同的管道或容器中使用REBINYN。

1。

倒置REBINYNvial，然后将溶液缓慢吸入注射器。

2。

逆时针旋转注射器，从小瓶适配器上卸下注射器。

3。

将注射器连接到输液针组的路厄端。

4。

在1至4分钟内，缓慢静脉内注入重组的REBINYN。

5，

输液后，将注射器，输液器，带小瓶适配器的小瓶，未使用的REBINYN和其他废料安全处置。

注意：预填充的稀释剂注射器是由玻璃制成的，其内部尖端直径为0.037英寸，并且与标准的鲁尔锁接头兼容。

用于静脉内导管一些无针连接器与玻璃的稀释剂的注射器（例如，某些连接器具有内部尖峰，如来福®/微可不相容®，的InVision-PLUS®，的InVision-PLUS CS®，INVISION-PLUS小型®，Bionector ® ）及其使用会损坏连接器并影响管理。要通过不兼容的无针连接器管理REBINYN，请将重构的产品撤回标准的10 mL无菌Luer-lock塑料注射器中。

如果将预填充的组氨酸稀释剂注射器连接到任何与Luer-lock兼容的设备时遇到任何问题，请致电（844）303-4448与Novo Nordisk联系。

Rebinyn的适应症和用法

Rebinyn，凝血因子IX（重组），糖基聚乙二醇化，是一种重组的DNA衍生凝血因子IX浓缩物，适用于B型血友病的成人和儿童，用于：

•

按需治疗和控制出血发作

•

围手术期出血

使用限制：Rebinyn不用于血友病B患者的常规预防。Rebinyn不用于血友病B患者的免疫耐受诱导。

Rebinyn剂量和给药

仅适用于重建后的静脉输液。

剂量指导

•

治疗的剂量和持续时间取决于出血的部位和程度以及患者的临床状况。

•

如果进行了因子IX活性的监测，请使用发色测定法或经选择可用于Rebinyn的选定的一阶段凝血测定法[参见警告和注意事项（ 5.5 ） ]。

•

Rebinyn的每个纸箱和小瓶标签均以IU表示了实际的IX因子效价。

按需治疗和控制出血发作

表1提供了按需治疗和控制出血发作的Rebinyn剂量。

表1：按需治疗和控制出血发作的剂量

围手术期管理

表2提供了用于围手术期管理的Rebinyn剂量。

表2：围手术期管理剂量

*参见12.3药代动力学表8

重组

•

在执行复原程序之前，请务必洗手并确保该区域清洁。

•

在重组过程中使用无菌技术。

•

如果患者使用一个以上的Rebinynper输液小瓶，请按照以下说明重新配制每个小瓶。

Rebinyn软件包概述

以下说明是重组Rebinyn的一般指南。有关完整说明，请参阅FDA批准的患者信息和使用说明。

重组

1。

将Rebinynvial和预填充的稀释液注射器置于室温。

2。

从Rebinynvial上取下塑料盖。

3。

用无菌酒精棉签擦拭小瓶上的橡胶塞，并在使用前使其干燥。

4。

从样品瓶适配器中取出保护纸。请勿从保护盖上卸下样品瓶适配器。

5，

将小瓶放在平坦而坚固的表面上。握住保护帽的同时，将样品瓶适配器放在Rebinyn样品瓶上，并用力向下按压保护帽，直到样品瓶适配器的长钉刺穿橡胶塞。

6。

从样品瓶适配器上取下保护盖。

7。

如图所示，握住柱塞杆。抓住活塞杆的顶端，将其连接到注射器上。将柱塞杆顺时针旋转到预填充稀释剂注射器内部的橡胶柱塞中，直到感觉到阻力为止。

8。

扣上盖子的穿孔，从预填充的稀释剂注射器上取下注射器盖子。

9。

顺时针旋转直到固定，将预填充的稀释剂注射器连接到样品瓶适配器。

10。

推动柱塞杆将所有稀释剂缓慢注入小瓶中。

11。

在不卸下注射器的情况下，轻轻旋转Rebinyn小瓶，直到所有粉末溶解。

12

立即管理Rebinyn解决方案[请参阅管理（ 2.3 ）]。如果重新配制后未立即使用，则在室温≤86°F（30°C）的情况下，将溶液与小瓶适配器和附带的注射器一起存放在小瓶中。请勿存放超过4个小时。

行政

仅用于静脉输液。

•

意外的针刺沾有被血液污染的针头，可以传播包括HIV（AIDS）和肝炎在内的传染性病毒。如果发生针刺，请立即就医。一次性使用后，将针头放入锋利的容器中。

•

给药前目视检查重构的Rebinynsolution [参见说明（ 11 ） ]。溶液应透明且无颗粒。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用。

•

不要将Rebinynin与其他药品一起使用。

1。

倒转Rebinynvial，然后将溶液缓慢吸入注射器。

2。

逆时针旋转注射器，从小瓶适配器上卸下注射器。

3。

将注射器连接到输液针组的路厄端。

4。

在1到4分钟内，缓慢静脉注入重组的Rebinynin。

5，

输液后，请安全处理带有输液器的注射器，带样品瓶适配器的样品瓶，任何未使用的Rebinyn以及其他废物。

注意：预填充的稀释剂注射器是由玻璃制成的，其内部尖端直径为0.037英寸，并且与标准的鲁尔锁接头兼容。

用于静脉内导管一些无针连接器与玻璃的稀释剂的注射器（例如，某些连接器具有内部尖峰，如来福®/微可不相容®，的InVision-PLUS®，的InVision-PLUS CS®，INVISION-PLUS小型®，Bionector ® ）及其使用会损坏连接器并影响管理。要通过不兼容的无针连接器管理Rebinyn，请将重组后的产品抽回标准10 mL无菌Luer-lock塑料注射器中。

如果将预填充的组氨酸稀释剂注射器连接到任何与Luer-lock兼容的设备时遇到任何问题，请致电（844）303-4448与Novo Nordisk联系。

剂型和优势

Rebinyn以白色至灰白色冻干粉末形式存在于单剂量小瓶中，每个小瓶中标称含有500、1000或2000 IU。 Rebinyn的每个纸箱和小瓶标签均以IU表示实际的IX因子效价。

用4 mL组氨酸稀释剂复溶后，重构溶液每毫升Rebinyn分别含有约125、250或500 IU。

禁忌症

对已知对Rebinyn或其成分（包括仓鼠蛋白）过敏的患者禁用Rebinyn [见警告和注意事项（5.1）和说明（ 11 ） ]

警告和注意事项

过敏反应

Rebinyn可能导致过敏型超敏反应，包括过敏反应。该产品可能含有微量的仓鼠蛋白，在某些患者中可能会引起过敏反应。过敏反应的早期迹象可能会发展为过敏反应，可能包括血管性水肿，胸闷，呼吸困难，喘息，荨麻疹和瘙痒。观察患者是否有急性超敏反应的体征和症状，尤其是在接触该产品的早期阶段。如果发生过敏性或过敏性反应，请停止使用雷比恩，并开始适当的治疗。

抑制剂类

在血友病B的因子替代疗法期间，可能会形成针对因子IX的抑制剂（中和抗体）的形成。使用临床观察结果和实验室测试监测所有患者的抑制剂形成情况（请参见警告和注意事项（5.5） ）。

已经报道了因子IX抑制剂的发展与过敏反应之间的关联。评估出现过敏反应的患者是否存在抑制剂。患有IX因子抑制剂的患者发生严重过敏反应并随后暴露于IX因子的风险可能更高。

血栓事件

含因子产品的使用已与血栓形成并发症相关。由于存在血栓并发症的潜在风险，因此，在向患有肝病的患者，术后，新生儿或有血栓形成或弥散性血管内凝血（DIC）风险的患者给药时，应监测患者血栓和消耗性凝血病的早期征兆）。在上述每种情况下，都应权衡使用Rebinyn治疗的益处与这些并发症的风险。

肾病综合症

据报道，在具有因子IX抑制剂的血友病B患者中，使用因子IX产物进行免疫耐受诱导治疗后，肾病综合征通常具有对因子IX的过敏反应史。使用Rebinyn诱导免疫耐受的安全性和有效性尚未确定。

监控实验室测试

如果进行了因子IX活性的监测，请使用生色测定法或经选择可用于Rebinyn的选定的一阶段凝血测定法[参见剂量和用法（2） ]。

使用的活化部分凝血活酶时间（aPTT）试剂的类型会显着影响一阶段的凝血分析结果，这可能会导致因子IX活性的估计过高或过低。避免使用二氧化硅基试剂，因为某些试剂可能会高估Rebinyn的活性。如果本地没有经过验证的一阶段凝血或生色测定，则建议使用参考实验室。

如果不能通过推荐的Rebinyn剂量控制出血，或者未达到血浆中预期的IX因子活性水平，请执行Bethesda分析以确定是否存在IX因子抑制剂。

不良反应

Rebinyn临床试验中报告的常见不良反应（发生率≥1％）是瘙痒和注射部位反应。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在临床开发计划期间，115名先前接受过治疗的男性患者接受了至少一剂Rebinyn的治疗[参见临床研究（14）] 。先前接受过治疗的患者被定义为具有至少150天与其他IX因子产品接触的病史（青少年/成人受试者）或50天与其他IX因子产品接触的病史（儿科患者）且无抑制剂史的受试者。共有8801天的暴露天数，相当于170个患者-年。共有40例患者（35％）接受了2年以上的治疗。

不良反应见表3。

表3：先前接受过治疗的患者的不良反应摘要

6.2免疫原性

在给药前，在前三个月每月一次，每月一次直至两个月（直至一年），每三个月再监测一年，然后每六个月监测一次，直至试验结束，然后监测受试者的IX因子抑制性抗体。

在先前治疗的患者的临床试验中，没有抑制剂的报道。

在一项针对之前未接受治疗的患者的正在进行的试验中，Rebinyn治疗后发生了因因子IX抑制剂引起的过敏反应。抑制剂的开发和过敏反应更可能在因子IX替代治疗的早期阶段发生的[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。

神经学考虑

重复服用Rebinyn的动物显示PEG在脉络丛中积聚[参见动物毒理学和/或药理学（13.2） ]。这些动物发现的潜在临床意义尚不清楚。医师应考虑患者是否可能脆弱，例如大脑发育的婴儿和儿童以及认知障碍的患者。建议医生在进行神经认知评估时要谨慎考虑，考虑到使用时间，累积剂量，患者年龄和相关合并症等可能增加患者风险的因素。应报告不良的神经系统反应。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Rebinyn来确定是否存在药物相关风险的数据。 Rebinyn尚未进行动物繁殖研究。尚不明了雷比恩对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生育能力。仅在明确需要时，才应将Rebinyn用于孕妇。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Rebinyn的存在，对母乳喂养婴儿的影响以及对牛奶生产的影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对瑞比恩的临床需求以及瑞比恩或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Rebinyn的安全性和有效性在43名先前接受过治疗的儿科患者中进行了评估[参见临床研究（14） ]。其中十二名受试者（28％）年龄为1至6岁； 13名受试者（30％）为7至12岁； 18名受试者（42％）年龄在13至17岁之间。对其中接受Rebinyn 40 IU / kg治疗的这些受试者中的28名评估了药代动力学参数[参见临床药理学（12.3） ]。

在先前治疗的小儿受试者和成人受试者之间，未观察到Rebinyn的安全性差异。儿科受试者的体重调整后清除率高于成人受试者。在临床试验中研究了固定剂量，小儿受试者无需调整剂量。

先前接受治疗的43位儿科受试者中的28位（1至17岁）接受了Rebinyn治疗，共137次出血事件。结果列于表4。

表4：按年龄划分的小儿科目出血发作的治疗效果

*一次出血发作缺少疗效评估。

**功效评估[反应]根据四点量表进行评估，使用的是：

极好：单次注射后8小时内，疼痛可突然缓解和/或客观出血迹象明显改善；良好：单次注射后8小时内疼痛明显缓解和/或出血迹象改善；

中度：在第一次注射后的前8小时内可能产生或轻微的有益作用，但在8小时内需要多次注射；

较差：两次注射后第二小时内8个小时内症状无改善或恶化。

重复服用Rebinyn的动物显示PEG在脉络丛中积聚[参见动物毒理学和/或药理学（13.2） ]。这些动物发现的潜在临床意义尚不清楚。在临床试验期间，在暴露于Rebinyn的婴儿，儿童和青少年中，尚未见到PEG对神经系统的不良影响。长期接触的潜在后果尚未得到充分评估[请参见第6.3节]。

老人用

Rebinyndid的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

重复服用Rebinyn的动物显示PEG在脉络丛中积聚[参见动物毒理学和/或药理学（13.2） ]。这些动物发现的潜在临床意义尚不清楚。在临床试验期间，未见有PEG暴露于成年瑞宾因的成年人中有不良的神经系统作用，但是尚未完全评估具有基线认知功能障碍的老年人的使用[见6.3节]。

Rebinyn说明

Rebinyn是一种无菌的，无热原的白色至灰白色冻干粉末，可与提供的组氨酸稀释剂进行静脉输注重建。复溶后，溶液显示为澄清无色液体，无可见颗粒，每mL包含以下赋形剂：氯化钠，2.34 mg;组氨酸3.10 mg;蔗糖10毫克;甘露醇25毫克;聚山梨酯80，0.05毫克。 Rebinyn可在单剂量药瓶中使用，该药瓶包含标记量的因子IX活性，以IU表示。每个小瓶标称包含500 IU，1000 IU或2000 IU。使用基于体外，活化的部分凝血活酶时间（aPTT）的，基于世界卫生组织（WHO）国际标准的IX因子浓缩物校准的一阶段凝血测定法来分配Rebinyn效能。 Rebinyn不含防腐剂。

Rebinyn是一种纯化的重组人凝血因子IX（rFIX），具有与蛋白质偶联的40千道尔顿（kDa）聚乙二醇（PEG）。 40 kDa PEG基团选择性地连接到rFIX激活肽中的特定-N-连接的聚糖上，其中单聚乙二醇化的rFIX是Rebinyn的主要形式。 Rebinyn中的rFIX蛋白由一个γ-羧化（Gla）结构域，两个EGF样（表皮生长因子）结构域，一个激活肽（在激活后被切割掉）和一个蛋白酶结构域组成。激活后，所得的rFIX具有与内源性激活因子IX相似的结构和功能特性。 Rebinyn中的主要氨基酸序列与人血浆衍生因子IX的Thr148等位基因形式相同，由415个氨基酸组成。 Rebinyn的平均分子量约为98 kDa，单独的蛋白质部分的分子量为56 kDa。 Rebinyn的标称比活性是152 IU / mg蛋白。

Rebinyn是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生的。 Rebinyn的细胞培养，纯化，缀合或配制中不使用人类或动物来源的添加剂。通过一系列色谱步骤（包括使用单克隆抗体（在CHO细胞中产生）的亲和色谱步骤）纯化rFIX蛋白，以从细胞培养基中选择性分离rFIX。生产过程包括两个专用的病毒清除步骤，即用于灭活的去污剂处理步骤和用于去除病毒的20 nm过滤步骤。 PEG-基团的缀合通过纯化过程中的酶促反应完成，然后最终纯化Rebinyn。

Rebinyn-临床药理学

作用机理

血友病B患者缺乏有效止血所必需的凝血因子IX。 Rebinyn治疗可暂时替代缺失的凝血因子IX。

Rebinyn中的IX因子与40 kDa聚乙二醇分子缀合，这减慢了其从血液循环中的去除速度。

药效学

Rebinyn的使用增加了血浆IX的血浆水平，并可以暂时纠正B型血友病患者的凝血功能障碍，这可通过aPTT的降低来体现。

药代动力学

在以前接受治疗的受试者中评估了Rebinyn的药代动力学（PK）参数，包括成人/青少年试验中的一部分受试者以及小儿试验主要阶段中的所有受试者[参见临床研究（14） ]。在给药前以及给药后168小时的多个时间点收集PK样品。血浆样品的分析使用一阶段凝血测定法进行。

表5显示了每周一次Rebinyn预防性治疗40 IU / kg后青少年和成年人的稳态药代动力学参数。

表5：青少年和成年人中Rebinyn（40 IU / kg）的稳态药代动力学参数（几何平均值（CV））

缩写：AUC =血浆浓度-时间曲线下的面积； Vss =稳态分布量； CV =变化系数。

表6显示了所有先前接受治疗的受试者在整个临床试验中的平均稳态给药前谷值水平和给药后峰值水平。

表6：稳态年龄下Rebinyn的IX因子谷值和谷值水平（40 IU / kg）

*在下一次每周给药之前，从临床现场访问中收集的样品中的因子IX活性

**单个几何平均谷值

表7列出了Rebinyn在儿童，青少年和成人中的单剂量药代动力学参数。

表7：雷比恩（40 IU / kg）在儿童，青少年和成人中的单剂量药代动力学参数（几何平均值（CV））

缩写：AUC =血浆浓度-时间曲线下的面积； Vss =稳态分布量； CV =变化系数。

在成人/青少年试验中对9名受试者进行了药代动力学研究，其中5名体重正常（体重指数（BMI）18.5至24.9 kg / m 2 ），4名体重超重（BMI 25至<29.9 kg / m 2 ）。药代动力学参数不受BMI的影响。

表8显示了在大手术中输注80 IU / kg后的IX因子活性。

表8：大手术80 IU / kg推注后的IX因子活性

1不包括未获得因子IX活性测量值的一名受试者。

2不包括两名未获得因子IX活性测定值的受试者，另外4名在手术后第二天之前重新给药的受试者，其24小时时的因子IX活性分别为84％，112％，131％和134％。 48小时的测量值反映了手术后第二天的测量值（范围47-57小时）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物实验以评估Rebinyn的致癌或遗传毒性，或进行确定Rebinyn对生育力影响的研究。

动物毒理学和/或药理学

在免疫缺陷大鼠（40-1200 IU / kg /周，共26周）和免疫能力强的猴子（350-3750 IU / kg /周，共4周）中，在重复剂量毒性研究中静脉内施用了雷比恩。通过免疫组织化学染色，在大多数动物的大脑的脉络丛神经上皮细胞中检测到40 kDa聚乙二醇（PEG）的积累。该发现与形态变化或异常临床体征无关。

临床研究

进行了四个多中心非对照试验，以评估Rebinyn在常规治疗，按需治疗和控制出血发作以及围手术期处理在先前接受治疗的男性血友病B患者中的安全性和有效性（因子IX活性≤2％） 。先前接受治疗的患者定义为接受其他因子IX产品治疗的患者在青少年和成人中暴露时间≥150天，而儿科患者≥50天。整个试验的主要排除标准包括已知或怀疑对试验或相关产品的超敏反应，已知的IX因子抑制剂或电流抑制剂≥0.6BU的病史，病毒载量≥400,000拷贝/ mL或CD4 +淋巴细胞计数≤200/μL的HIV阳性，其他先天性或后天性凝血障碍，先前的动脉血栓形成事件以及免疫调节或化疗药物的接受者。

疗效评估包括105位受试者：62位成人（18至65岁），18位青少年（13至17岁）和25位儿童（1至12岁）。

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成人/青少年试验：该试验包括74名青少年和成年以前接受过治疗的患者。有两个常规治疗组，单盲随机治疗每周一次约10 IU / kg或40 IU / kg，约52周，而开放标签按需治疗组约28周。

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手术试验：该手术试验包括13名先前接受过治疗的青少年患者和成年患者，他们在手术当天分别输注了80 IU / kg的Rebinyn，输注了40 IU / kg的手术后输液，具体取决于研究者的判断。手术后3周。

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成人/青少年扩展试验：来自成人/青少年试验和手术试验的71名受试者在开放标签扩展试验中继续使用Rebinyn进行常规治疗或按需治疗，并且有可能在试验期间改变治疗方案。

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儿科试验：儿科试验的主要阶段包括25名先前接受过儿科治疗的患者（1-12岁），其中受试者每周一次接受Rebinyn 40 IU / kg的常规治疗，持续约52周。

出血事件的治疗

在临床方案的105位受试者中，先前治疗过的患者共报告了597次出血事件。出血发作用Rebinyn以40 IU / kg的轻度或中度出血或80 IU / kg的重度出血进行治疗，并根据需要加用40 IU / kg的剂量。治疗出血发作的中位剂量为42.3 IU / kg。

由受试者（用于家庭治疗）或研究场所的研究人员（用于在医学监督下进行治疗）使用4分（优，良，中或差）进行整体疗效评估。如表9所示，治疗出血发作的总成功率为93.2％。

治疗出血发作所需的成功率和剂量与出血部位无关。出血发作的成功率也与出血是创伤性还是自发性无关。

表9：先前接受过治疗的患者出血发作的疗效

*功效评估基于591个评估的出血发作（六个出血发作的数据缺失）。使用四点量表评估疗效：

极好：单次注射后8小时内，疼痛可突然缓解和/或客观出血迹象明显改善；良好：单次注射后8小时内疼痛明显缓解和/或出血迹象改善；

中度：在第一次注射后的最初8小时内可能产生或轻微的有益作用，但在8小时内需要多次注射；

较差：两次注射后第二小时内8个小时内症状无改善或恶化。

在按需手臂中，有15位受试者中的14位发生了143次出血事件。总体成功率为95.1％（142个评估出血中的135个）。一次注射治疗了143次出血事件中总共120处出血（83.9％），两次注射治疗了20次（14.0％）。

围手术期管理

在手术试验中，Rebinyn在围手术期管理中的功效分析包括13项外科手术，其中9项是主要手术，并在13名先前接受过治疗的青少年和成人患者中进行。程序包括9例骨科手术，1例胃肠道手术和3例口腔内手术。

手术期间的止血效果以优异，良好，中度或较差的四个方面进行评估。 13例手术的术中止血效果被评为极好或良好，成功率为100％。术前使用80 IU / kg Rebinyn的剂量是有效的，并且没有受试者在手术当天需要额外的剂量。术后40 IU / kg剂量的中位数在术后1至6天为2.0，在7-13天为1.5，在1至13天为3.0。Rebinyn在术前和术中的平均总消耗量术后时期为241 IU / kg（范围：81至460 IU / kg）。术后无意外出血。

在扩展试验中，对先前治疗过的患者中的Rebinyn进行了三项额外的大手术和18项小手术程序的评估。大手术和小手术的止血效果均得到确认，成功率为100％。

供应/存储和处理方式

供应方式

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Rebinyn的包装中包含一个单剂量小瓶，其中包含标称500、1000或2000 IU因子IX的效力；一个MixPro®预填的含有10mM组氨酸溶液（1.6毫克/毫升），并用25微米过滤器，其用作无针重构装置的无菌小瓶配接器稀释剂注射器。

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在每个Rebinyn纸箱和小瓶上均标明了IU中的IX因子实际效价。

表10：Rebinyn演示

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Rebinyn小瓶由玻璃制成，用氯丁基橡胶塞（不是用天然橡胶胶乳制成）封闭，并用铝盖密封。

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预填充的稀释剂注射器由玻璃制成，带有硅化的溴化丁基橡胶柱塞（不是由橡胶胶乳制成）。

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封闭的小瓶和预填充的稀释剂注射器配有聚丙烯制成的防拆封盖。