Recothrom喷雾套件

Recothrom的适应症和用法

Recothrom凝血酶局部用药（重组）是一种局部凝血酶，适用于在渗血和毛细血管和小静脉的少量出血可及通过标准手术技术（例如缝合，结扎或烧灼）控制出血无效或不切实际时有助于止血大于或等于一个月大的成年人和儿童人群。

Recothrom可以与可吸收的明胶海绵USP结合使用。

Recothrom剂量和用法

仅用于局部使用。请勿注射。

重组Recothrom凝血酶

所需的重组Recothrom凝血酶的体积将根据要治疗的出血部位的大小和数量以及使用方法而有所不同。

检查Recothrom包装和内容的完整性。如果包装或内容物已损坏或打开，请勿使用。

用提供的稀释剂重新配制冻干粉。处理小瓶和注射器时，请使用无菌技术。

5000个单位的Recothrom凝血酶重构

本文使用的单位代表使用参考标准确定的国际效能国际单位，该参考标准已根据世界卫生组织凝血酶第二国际标准进行了校准。

1。

从Recothrom样品瓶的顶部取下翻转盖。

2。

安装无针转移装置，然后将小瓶放在平坦的表面上，然后将转移装置直接安装到小瓶塞的中心，将其卡入小瓶中。

3。

将预填充的稀释剂注射器连接到无针传输设备上。

4。

从注射器中将5 mL稀释剂注入产品小瓶中。保持注射器柱塞处于压下状态。

5，

请勿将稀释剂注射器用于再造产品的转移。取出并丢弃稀释剂注射器。

6。

轻轻旋转并翻转产品瓶，直到粉末完全溶解。避免过度搅动。粉末在室温下应少于一分钟溶解。

7。

将预打印的“请勿注射”标签粘贴到提供的无菌空转移注射器上，然后吸取Recothrom溶液。

20,000个单位的Recothrom凝血酶重构

1。

从Recothrom样品瓶和稀释剂样品瓶的顶部取下翻盖。

2。

将无针转移装置（各一个）连接到Recothrom和稀释药瓶上，然后将药瓶放在平坦的表面上，然后将转移装置直接安装到药瓶塞的中心，将其卡入到位。

3。

打开无菌，空的20毫升注射器包装，并在注射器上粘贴预印的“请勿注射”标签。 4。

4。

将标记的20 mL注射器连接到稀释瓶上的无针传输设备上（将空气注入稀释瓶中可能有助于稀释液的取出）。

5，

从小瓶中吸取20 mL稀释剂到注射器中。

6。

从稀释瓶中取出充满稀释剂的注射器，并将其连接到Recothrom瓶上的传输设备上。

7。

从注射器中将20 mL稀释剂转移到Recothrom小瓶中；小瓶中的真空有助于转移。

8。

保持注射器处于连接状态，轻轻旋转并翻转Recothrom小瓶，直到粉末完全溶解。避免过度搅动。粉末在室温下应在不到一分钟的时间内溶解。

9。

使用相同的注射器，抽取Recothrom解决方案。

应用技术

将Recothrom凝血酶溶液直接或与可吸收的明胶海绵一起局部涂抹到出血部位。请勿注射。

所需的量取决于要治疗的组织区域和施用方法。

小瓶仅供一次性使用。丢弃未使用的内容。

与可吸收的明胶海绵一起使用

请参阅可吸收的明胶海绵标签，以获取安全信息和正确使用说明。

1。

将溶液从注射器转移到无菌碗或盆中。

2。

将所需大小的可吸收明胶海绵块放入装有重组Recothrom的碗中，以使海绵完全浸透。

3。

取出饱和的海绵并轻轻挤压以去除多余的Recothrom。

4。

将海绵单层涂抹到出血部位。

与Recothrom凝血酶喷雾器配套使用

1。

握住外部密封的托盘，剥去盖子，然后将内部密封的无菌托盘无菌转移到无菌区域。

2。

打开内部托盘密封垫，并使用无菌碗作为再生的Recothrom溶液的容器。

3。

有关喷雾泵和注射器喷雾器的组装和使用，请参阅喷雾器套件说明。

剂型和优势

Recothrom凝血酶可作为无菌冻干粉在5000和20,000单位单次使用小瓶中获得。用USP提供的无菌0.9％氯化钠复溶后，该粉末产生的溶液含1000单位/ mL凝血酶局部用（重组）。

禁忌症

•

请勿直接注入循环系统。

•

请勿用于治疗大量或轻度的动脉出血。

•

不要对Recothrom凝血酶或Recothrom的任何成分有过敏史的患者服用。

•

已知对仓鼠蛋白过敏的患者请勿使用。

警告和注意事项

血栓形成

Recothrom凝血酶进入循环系统可能会导致血栓形成。局部应用。请勿注射。

过敏反应

可能会发生过敏反应，包括过敏反应。

Recothrom凝血酶是在转基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系中产生的，可能含有仓鼠或蛇蛋白[参见禁忌症（4）和说明（11） ] 。

不良反应

在所有完成的临床试验中，有6％的接受Recothrom凝血酶治疗的手术患者发生血栓栓塞不良反应（N = 644） [见警告和注意事项（5.1） ] 。

不足1％的患者发生Recothrom抗体形成。没有抗体检测到中和的天然人凝血酶[参见不良反应（6.2） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Recothrom凝血酶与可吸收的明胶海绵一起使用，并与喷雾器一起进行了临床试验。在这些研究中，共有644名患者接触了Recothrom。

Recothrom凝血酶与可吸收明胶海绵结合使用

在一项随机，双盲，对照试验中对四百一十一（411）名患者进行了治疗，该试验将Recothrom与牛凝血酶进行了比较。在进行脊柱外科手术，肝切除，外周动脉搭桥手术或动静脉移植物形成以进行血液透析的患者中，两种凝血酶均与明胶海绵一起使用。 1 Recothrom和牛凝血酶治疗组之间血栓栓塞性不良反应的发生率相似（见表1 ）。

在一项开放性单组试验（N = 209）中，在过去三年内，有证据表明或极有可能在之前接受牛凝血酶暴露的患者在接受外科手术（脊髓，外周动脉旁路或动静脉移植物形成）时接受了Recothrom治疗。 2）本研究中血栓栓塞不良反应的发生率为9％。

在一项开放性，单组的再暴露于Recothrom的试验中（N = 31），有证据表明先前曾接触过Recothrom的患者在手术过程中接受了Recothrom的治疗（脊柱，外周动脉旁路，动静脉移植物形成或其他程序） .3本研究中血栓栓塞不良反应的发生率为3％。

在其他一系列手术条件下的随机，双盲试验中（N = 130；脊柱手术，肝切除，外周动脉搭桥手术或动静脉移植物形成以进行血液透析），Rethothrom（n = 88例）的安全性为与安慰剂相比（Recothrom赋形剂用无菌0.9％氯化钠USP重构）（n = 42例患者）。在这项研究中血栓栓塞性不良反应的发生率Recothrom为5％，安慰剂为12％。

Recothrom凝血酶与喷雾器一起使用

Recothrom与喷雾器一起用于两项开放标签的临床试验中：成人和小儿烧伤患者的单组试验（N = 72；≤16岁（n = 4）；≥17岁，（ n = 68））在自体皮肤移植之前，将Recothrom应用于伤口切除部位4 ；在一项进行同步烧伤创面切除和自体皮肤移植的儿科患者（1个月至17岁）的单组试验中（N = 30；≤16岁，（n = 26）；≥17岁，（n = 4））。 5在第一项研究中，血栓栓塞性不良反应的发生率为1％。在第二项研究中，没有报道血栓栓塞性不良反应[请参阅在特定人群中使用（8.4） ] 。

免疫原性

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。由于检测方法，患者人群和其他潜在因素的差异，此处报道的绝对免疫原性率很难与其他产品的结果进行比较。

在多项临床试验中评估了Recothrom凝血酶抗体发展的潜力，包括单次接触Recothrom的患者以及在随后的手术过程中再次接触Recothrom的患者。仅对既有基线抗体又有治疗后抗体标本的患者评估特异性抗Recothrom产物抗体的发展，这被定义为研究治疗后血清转化或抗体水平增加≥1.0滴度单位（≥10倍）。 609名可评估患者中有5名（0.8％； 95％CI，0.4％-2.8％）发展了特异性抗Recothrom产物抗体。这些抗体均未发现能中和天然人凝血酶。在暴露于使用可吸收明胶海绵，USP或喷雾器的Recothrom暴露的患者中，抗Recothrom产物抗体形成的发生率没有差异。

在一项将Recothrom与牛凝血酶（N = 411； n = 398抗体，可评估）用于开发特定抗产物抗体的临床试验中，在两个治疗组的基线和第29天收集血样，并通过ELISA分析。 1在基线时，1.5％的Recothrom患者（n = 3/198）的抗产物抗体滴度为阳性，​​而5％的牛凝血酶患者（n = 10/200）。在这些患者中，研究治疗后，Rethothrom组和牛凝血酶组中的八个均未显示出≥1.0滴度单位（≥10倍）的抗产物抗体水平增加。

在第29天，Recothrom组的198名患者中有3名（1.5％； 95％CI，0％-4％）患者产生了特异性的抗产物抗体（一名患者还产生了抗CHO宿主细胞蛋白抗体）。牛凝血酶组的200名患者中有43名（22％； 95％CI，16％-28％）开发了针对牛凝血酶产物的特异性抗体。使用Recothrom进行治疗可导致统计学上显着降低特异性抗产物抗体形成的发生率。由于该研究无力检测可归因于抗体形成的临床结局差异，因此无法基于此研究结果得出关于抗体形成差异的临床意义的结论。 Recothrom组的抗体均未中和天然人类凝血酶。未测试针对牛凝血酶产物的抗体对天然人凝血酶的中和作用。

在一项对先前可能接触过牛凝血酶的患者进行的试验中，有15.6％的患者（n = 32/205）具有抗牛凝血酶产物抗体，而有2％的患者（n = 4/200）具有抗Recothrom产品抗体在基线。 2治疗后，可评估的200名患者（有治疗后样本的患者）均未开发出针对Recothrom的抗体。

在对先前接触过Recothrom的患者进行的一项试验中，有31位患者再次暴露于
Recothrom在随后的手术中。 3所有可评估的患者（n = 30）均未抗-
Recothrom产品抗体处于基线水平，第29天没有抗体产生。

在Recothrom的一项试验中，包括26名儿科患者（年龄从1个月到16岁）和4位17岁的患者，其中一名没有凝血酶暴露的患者在基线时已存在抗Recothrom产品抗体。 5在第29天，可评估的27位患者中没有一个产生抗Recothrom产物抗体。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
目前尚无有关孕妇使用Recothrom的数据。 Recothrom凝血酶尚未进行动物生殖和发育毒性研究。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要
没有关于人乳中Recothrom的存在，对母乳喂养婴儿的影响以及对牛奶生产的影响的信息。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Recothrom的临床需求以及Recothrom或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在临床试验中，使用Recothrom凝血酶治疗了30名年龄在0至16岁（一个月至2年，n = 10； 2至12岁，n = 12； 12至16岁，n = 8）的儿科患者。在自体皮肤移植之前，使用喷雾器烧伤伤口切除部位。没有患者经历血栓栓塞性不良反应。这些数据以及对成人Recothrom进行充分和良好对照的研究得出的疗效推论证明了Recothrom在大于或等于一个月大的小儿患者中的安全性。在新生儿中尚未确定安全性和有效性[见不良反应（6） ] 。

老人用

在Recothrom凝血酶临床研究的644名患者中，≥65岁的占36％（n = 232/644），≥75岁的占15％（n = 95/644）。

在这些患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

Recothrom说明

Recothrom凝血酶局部用（重组）是通过

基因修饰的CHO细胞系的重组DNA技术。 Recothrom的氨基酸序列相同，在结构上与天然人凝血酶相似。 Recothrom前体以单链形式分泌到培养基中，该单链形式经蛋白水解转化为两链活性形式（使用蛇类蛋白），并通过色谱法进行纯化，产生的产品具有与天然人凝血酶相似的止血活性。已经测试了用于生产Recothrom的细胞系，并显示不含已知的传染原。 Recothrom生产中使用的细胞培养过程不使用人类或动物来源的添加剂。纯化过程包括溶剂清洁剂处理和专门用于病毒清除的纳米过滤步骤。

Recothrom以无菌，白色至灰白色，无防腐剂的冻干粉末形式提供在小瓶中，可与稀释剂（无菌0.9％氯化钠，USP）一起复溶。如[参见剂量和给药方法（2.1） ]所述，用提供的稀释剂复溶，可制得pH值为6.0的溶液，其中含有1000单位/ mL的重组凝血酶用于局部使用。配制后的产品为澄清无色透明溶液，含有以下赋形剂：组氨酸，甘露醇，蔗糖，聚乙二醇3350，氯化钠和二水合氯化钙（USP）。

Recothrom-临床药理学

作用机理

Recothrom凝血酶局部用（重组）是一种特殊的人丝氨酸蛋白酶，可促进止血并在局部应用于出血部位时局部起作用。

Recothrom激活血小板并催化血纤蛋白原向血纤蛋白的转化，这是血凝块形成必不可少的步骤。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已经在小鼠L929成纤维细胞培养物中进行了体外细胞毒性研究，
证明了浓度对细胞形态的影响。凝血酶诱导
形态变化与牛凝血酶相似。

动物毒理学和/或药理学

在一项针对非人类灵长类动物的研究中，将Recothrom凝血酶直接应用于肝创
可吸收明胶海绵，USP。在第二项研究中，在重复剂量为5405单位/ m 2之后，每周一次对非人类灵长类动物皮下注射Recothrom，持续4周。在两项研究中，Recothrom对临床体征，血清化学，凝血参数或组织病理学均无影响。仅观察到正常的术后发现。在任何一项研究中，没有动物产生抗Recothrom产物抗体。

发现将Recothrom滴入眼睛（200单位）或涂在兔子的正常或磨损皮肤（至多1000单位/部位）时，不会引起刺激。

为了评估Recothrom的抑制作用和从血液中清除，已进行了放射性标记
将Recothrom静脉内或皮下给予非人类灵长类动物，并在兔肝伤口模型中与可吸收的明胶海绵USP一起使用。 Recothrom不能作为游离的活性分子在血液中循环，但是在与内源性抑制剂（例如抗凝血酶III）形成复合物后迅速失活（<5分钟）。这些复合物被肝脏清除。

Recothrom与可吸收的明胶海绵USP一起使用可减少止血时间
（TTH）在兔肝伤口模型和大鼠肾切除术模型中与生理盐水相比。与盐水对照（或未治疗）相比，当直接用于猪部分厚度切除性皮肤伤口模型中时，Rethothrrom还降低了TTH。

在兔和大鼠模型中，使用纱布海绵的Recothrom以浓度依赖的方式降低TTH。 Recothrom> 1000单位/ mL的浓度与1000单位/ mL相同，而稀释至100单位/ mL浓度的Recothrom对TTH的作用与安慰剂没有区别。

临床研究

Recothrom凝血酶在牛的随机，双盲比较临床试验中进行了评估

凝血酶。将每种凝血酶用可吸收的明胶海绵以1000单位/ mL的标称浓度局部施用于出血部位。 1例患者（N = 411）是接受以下四种手术之一手术的异类手术人群：脊柱外科手术（n = 122，30％），肝切除术（n = 125，30％），外周动脉旁路手术（n = 88％，21％）和动静脉移植物形成以进行血液透析（n = 76、18％）。排除先前有肝素诱导的血小板减少症的患者。患者年龄在21至89岁之间，性别为男性53％，女性47％，种族分布为68％的白人，18％的黑人或非洲裔美国人，以及其他14％的种族。在Recothrom和牛凝血酶治疗组中，这些特征的分布相似。

这项研究的目的是评估Recothrom和牛凝血酶与可吸收明胶海绵的组合在手术中止血的辅助功效，安全性和免疫原性。通过止血在10分钟内的发生率来评估疗效。适于评估的出血定义为轻度至中度出血，可以是标准出血方式，也可以是轻度至中度出血，也可以在标准手术方式控制下出现轻度出血。尽管可以治疗多个出血部位，但每位患者仅选择一个出血部位来确定有效性。

表2总结了401每次治疗10分钟内止血的发生率
疗效可评估的患者。 10分钟内止血的发生率与
Recothrom和牛凝血酶组。

表3列出了在1.5、3、6和10分钟止血的患者百分比。

参考资料

1。

Chapman WC，Singla N，Genyk Y等。局部重组人凝血酶和牛凝血酶在手术止血中的功效和安全性的第3期，随机，双盲比较研究。 J Am Coll Surg。 2007； 205（2）：256-265。

2。

Singla NK，Ballard JL，Moneta G等。局部重组凝血酶在手术止血中的3b期开放标签，单组免疫原性和安全性研究。 J Am Coll Surg。 2009; 209（1）：68-74。

3。

Singla NK，Gasparis AP，Ballard JL等。在手术止血中再次暴露于重组人凝血酶的免疫原性和安全性。 J Am Coll Surg。 2011; 213（6）：722-727。

4。

Greenhalgh DG，Gamelli RL，Collins J等。重组凝血酶：在烧伤创面切除和移植中的安全性和免疫原性。 J烧伤护理研究。 2009; 30（3）：371-379。

5，

Foster KN，Mullins RF，Greenhalgh DG等。重组人凝血酶：小儿烧伤创面切除术的安全性和免疫原性。 J Ped Surg。 2011; 46（10）：1992-1999。

供应/存储和处理方式

Recothrom Thrombin局部用药（重组）以一次性，不含防腐剂的小瓶形式提供，包装如下：

NDC 0338-0322-01
5000单位的Recothrom小瓶，带有5毫升预填充稀释液注射器（包含无菌0.9％氯化钠，USP），无菌无针转移装置，5毫升无菌空注射器和预先打印的标签。

NDC 0338-0326-01
一个20,000单位的Recothrom小瓶和20 mL小瓶的稀释剂（包含无菌0.9％氯化钠，USP），2个无菌无针转移装置，20 mL无菌空注射器和预打印标签。

NDC 0338-0330-01
20,000个单位的Recothrom套件与Recothrom喷涂器套件一起包装
包含一个喷雾泵，一个喷雾瓶，一个注射器喷嘴，一个注射器，一个碗和2个空白标签。

Recothrom套件的任何组件均不含乳胶。

将Recothrom无菌粉末小瓶存储在2°C至25°C（36°F至77°F）下不要冻结。

用无菌0.9％氯化钠（USP）制备的Recothrom的重构溶液可以在2°C至25°C（36°F至77°F）下保存长达24小时。 24小时后丢弃重组溶液。

病人咨询信息

因为如果被全身吸收，局部凝血酶可能会导致血管中的血凝块形成，因此，如果患者出现腿部压痛或肿胀，胸痛，呼吸急促或说话或吞咽困难，建议患者咨询医生[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

Baxter和Recothrom是Baxter International Inc.的注册商标。
Thrombin-JMI是King Pharmaceuticals Research and Development，LLC的注册商标。

制造用于：
百特医疗公司
迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015美国

美国许可证号0140

07-19-00-1700

包装/标签主要显示面板

纸箱标签

5,000单位
NDC：0338-0322-01

仅用于一般用途-请勿注射

Recothrom
凝血酶局部
（重组）

5,000单位

百特徽标

生产厂商： Baxter Healthcare Corporation Deerfield，IL 60015美国美国许可证号：0140
Baxter和Recothrom是Baxter International Inc.的注册商标。

仅Rx

内容：

•一个一次性使用的小瓶，其中包含5,000个
国际无菌凝血酶单位
局部（重组）

•1个5毫升预填充稀释液注射器
（含无菌0.9％氯化钠
注射，USP）

•一台无菌无针传输设备

•一个5毫升无菌无菌注射器用于转移

•一个注射器标签

纸箱标签

20,000单位
NDC：0338-0326-01

仅Rx
储存在2-25°C
（36-77°F）。
不要冻结。
见包装说明书
完整的处方信息。
制造用于：
百特医疗公司
迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015美国
美国许可证号0140

仅用于一般用途-请勿注射

Recothrom
凝血酶局部
（重组）

20,000单位

内容：

•一个一次性使用的小瓶，其中包含20,000个
国际无菌凝血酶单位
局部（重组）

•一瓶稀释液（包含20 mL无菌溶液）
0.9％氯化钠注射液，USP）

•两个无菌无针转移装置

•一个无菌的20毫升空注射器进行转移

•一个注射器标签

纸箱标签

20,000单位
NDC：0338-0330-01

仅Rx
储存在2-25°C（36-77°F）。
不要冻结。
见包装说明书
完整的处方信息。
没有组分包含乳胶。
没有防腐剂。

仅用于一般用途-请勿注射

Recothrom
凝血酶局部
（重组）

20,000单位

带有喷雾器套件

Recothrom目录：
•一个一次性小瓶，其中装有20,000国际
无菌局部凝血酶单位（重组）

•一瓶稀释液（包含20 mL无菌0.9％
氯化钠注射液，USP）

•两个无菌无针转移装置

•一个无菌的20毫升空注射器进行转移

•一个注射器标签

喷涂器内容：

•一台喷雾泵

•一个喷雾瓶

•一个注射器喷嘴

•一个20毫升注射器

•一个30毫升的碗

•两个空白标签

• 使用说明