雷氟丹

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回流说明

Refludan [注射用lepirudin（rDNA）]是一种高度特异性的凝血酶直接抑制剂。 Lepirudin（化学名称：[Leu 1 ，Thr 2 ] -63-desulfohirudin）是衍生自酵母细胞的重组水rud素。由65个氨基酸组成的多肽的分子量为6979.5道尔顿。水ech Hirudo medicinalis以高度同源的异肽家族的形式产生天然水hi素。生物合成分子（lepirudin）与天然水rud素相同，除了在分子的N末端用亮氨酸替代异亮氨酸，并且在第63位的酪氨酸上没有硫酸根。

色皮素的活性在显色测定中测量。一个抗凝血酶单位（ATU）是中和世界卫生组织89/588凝血酶制剂的一单位中和的Lepirudin。瘦素的比活性约为16,000 ATU / mg。其作用方式独立于抗凝血酶III。血小板因子4不能抑制钩藤素。一分子的芦丁素与一分子的凝血酶结合，从而阻断了凝血酶的血栓形成活性。结果，所有凝血酶依赖性凝血测定均受到影响，例如，活化的部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT / INR）值呈剂量依赖性增加（ Roethig 1991 ）。

Refludan以无菌，白色，冻干粉剂的形式提供，用于注射或输注，可自由溶于无菌注射用水USP或0.9％氯化钠注射液USP。

每个小瓶的瑞氟丹都含有50毫克的lepirudin。其他成分是40毫克甘露醇和氢氧化钠，可将pH值调节至大约7。

Refludan-临床药理学

药代动力学性质

通过两室模型很好地描述了静脉内施用后lerudrudin的药代动力学特性。分布基本上局限于细胞外液，其特征是初始半衰期约为10分钟。消除遵循一阶过程，其特征是年轻健康志愿者的终末半衰期约为1.3小时。当静脉内剂量在0.1至0.4 mg / kg范围内增加时，最大血浆浓度和曲线下面积成比例增加。

认为Lepirudin通过母体药物的分解代谢水解释放氨基酸而被代谢。但是，没有确切的数据。大约48％的给药剂量从尿中排泄，尿液由未改变的药物（35％）和母体药物的其他片段组成。

瘦素的全身清除率与肾小球滤过率或肌酐清除率成正比。建议根据肌酐清除率调整剂量（参见剂量和管理：监测和调整治疗；用于肾功能不全）。在明显肾功能不全（肌酐清除率低于15 mL / min）的患者以及血液透析患者，消除半衰期可延长至2天。

认为Lepirudin通过母体药物的分解代谢水解释放氨基酸而被代谢。但是，没有确切的数据。大约48％的给药剂量从尿中排泄，尿液由未改变的药物（35％）和母体药物的其他片段组成。

女性中列普鲁丁的全身清除率比男性低约25％。在老年患者中，列普鲁丁的全身清除率比年轻患者低20％。这可能是由于老年患者的肌酐清除率比年轻患者低。

表1总结了各种研究人群的总皮清除率（Cl）和稳态状态下的分布量（Vss）。

药效特性

常规将瑞氟丹对凝血酶蛋白水解活性的药效作用评估为aPTT的增加。观察到血浆中Lepirudin的浓度增加，直到最高测试剂量（0.5 mg / kg体重静脉推注），仍没有饱和作用。即使血浆中的瘦素水平较低，凝血酶时间（TT）也经常超过200秒，这使得该测试不适合常规监测Refludan治疗。

由aPTT比率（在Refludan给药后的aPTT超过aPTT参考值，通常是aPTT实验室正常范围的中位数）定义的药效学响应取决于血浆药物水平，而血浆药物水平又取决于患者的肾功能（请参阅临床药理学：药代动力学特性。对于正在接受额外溶栓治疗的患者，在低芦丁血浆浓度下已经观察到aPTT比率升高，并且对血浆浓度增加的进一步反应相对平稳。在其他人群中，反应更为强烈。在血浆浓度为1500 ng / mL时，健康志愿者的aPTT比率接近3.0，肝素相关血小板减少症患者的aPTT比率为2.3，深静脉血栓形成的患者的aPTT比率为2.1。

临床试验数据

肝素诱导的血小板减少症（HIT）被描述为对肝素的过敏样不良反应。在肝素治疗超过4天的患者中，约有1％至2％会发现这种病。 HIT的临床特征是血小板减少症单独或与血小板栓塞并发症（TECs）结合使用。这些并发症包括静脉和动脉血栓栓塞的整个范围，包括深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗塞，缺血性中风和肢体动脉闭塞，最终可能导致坏死需要截肢。此外，有证据表明华法林诱导的静脉肢体坏疽可能与HIT有关。如果不进一步治疗，患有新TECs的HIT患者的死亡率约为20％至30％（ Fondu 1995; Greinacher 1995; Warkentin，Chong等，Warkentin，Elavathil等，1997 ）。

基于两个前瞻性，历史对照的临床试验（“ HAT-1”研究和“ HAT-2”研究）的数据，得出了Refludan是一种有效的HIT治疗方法的结论。这些试验在研究设计，主要和次要目标，给药方案以及一般研究大纲和组织方面具有可比性。他们都使用相同的历史对照组进行比较。该历史对照主要来自最近对HIT患者的回顾性登记。

总体而言，有198例（HAT-1：82，HAT-2：116）患者接受了Refludan治疗，而182例历史对照患者接受了其他疗法。使用肝素诱导的血小板活化试验（HIPAA）或等效试验进行诊断，除5例（HAT-1：1，HAT-2：4）外的所有前瞻性患者和所有历史对照患者均被诊断为HIT。共有113例（HAT-1：54，HAT-2：59）预期患者（“ Refludan”）和91例历史对照患者（“历史对照”）在基线（检测结果呈阳性的一天）出现TEC，并符合直接比较临床终点。

发现在Refludan患者和历史对照患者中性别分布相似。总体而言，Refludan患者倾向于比历史对照患者年轻。表2总结了基线时出现TEC的患者的人口基线特征。

从实验室的角度来看，疗效的关键标准（n = 115名可评估患者）是血小板恢复（血小板计数增加至少30％的最低点至100,000以上）和有效的抗凝治疗（aPTT比率> 1.5，最大40％增加初始输注速度）。表3显示了基线时表现出血小板恢复，有效抗凝或两者兼有（实验室反应者）的出现TECs的Refludan患者的比例。由于（1）未监测血小板计数，因此无法提供历史对照组的可比率。 （2）大多数历史对照患者未接受影响aPTT的疗法。

就死亡，肢体截肢或新TEC的合并和个体发生率，对Refludan患者和历史对照患者进行了临床疗效比较。

最初的主要分析包括在实验室确认HIT后发生的所有事件。结果表明，该方法与预处理阶段（实验室确认HIT和开始治疗之间的时间）的相对贡献大不相同。尽管持续时间短（在HAT-1中平均长度为1.5天，在HAT-2中平均长度为2.0天），但预处理时间占HAT-1 Refludan患者和HAT-2 Refludan患者主要分析中观察到事件的45％和26％患者分别。

因此，将治疗的开始设定为分析的起点。对于历史对照组，在实验室确认HIT后2天内选择的第一种治疗方法用作参考。

开始治疗后7天，HAT-1 Refludan患者的死亡，肢体截肢或新TEC的累积风险为3.7％，HAT-2 Refludan患者为16.9％，而历史对照组为24.9％ 。在第35天，当仍有约10％的患者处于危险状态时，HAT-1 Refludan患者的累积风险为13.0％，HAT-2 Refludan患者的累积风险为28.9％，而历史对照组为47.8％。

在另一项荟萃分析中，将在基线时出现TEC的HAT-1和HAT-2研究的合并Refludan患者与相应的历史对照患者进行了比较。开始治疗后第7天和第35天，Refludan组的死亡累积风险分别为4.4％和8.9％，而历史对照组为1.4％和17.6％。在Refludan组中，肢体截肢的累积风险分别为2.7％和6.5％，而历史对照组为2.6％和10.4％。最重要的是，Refludan组中新TEC的累积风险为6.3％和10.1％，而历史对照组为22.2％和27.2％。如图1所示，在事件发生时间分析中，两组之间累积死亡，肢体截肢或新TEC的累积风险差异在统计学上具有统计学意义，有利于Refludan（根据对数秩检验， P = 0.004）。

图1：开始治疗后死亡，肢体截肢或新的血栓栓塞并发症的累积风险

通过比较就每个患者日的平均合并事件发生率而言的治疗前期和治疗期，可以证明治疗对死亡，肢体截肢或新的TEC合并风险的直接影响。在预处理期间，发现这些比率在HAT-1 Refludan患者中为0.075，在HAT-2 Refludan患者中为0.052，在历史对照组中为0.040。在治疗期间，Refludan患者的患病率显着降低，分别降至0.005（HAT-1）和0.018（HAT-2），而历史对照组仅轻微降低至0.030。

总之，与历史对照组相比，Refludan大大降低了HIT严重后遗症的风险。

氟啶的适应症和用法

对于患有肝素诱导的血小板减少症（HIT）和相关的血栓栓塞性疾病的患者，Refludan可以用于抗凝治疗，以防止进一步的血栓栓塞性并发症。

禁忌症

已知对水rud素或对氟来氟丁中任何成分[注射用lepirudin（rDNA）]过敏的患者禁用瑞氟丹。

警告事项

出血事件

与其他抗凝剂一样，接受Refludan的患者的任何部位都可能发生出血。血红蛋白的意外下降，血压下降或任何无法解释的症状均应考虑出血事件。当患者使用Refludan进行抗凝治疗时，应使用适当的措施（例如aPTT）密切监测抗凝状态（请参阅不良反应和用法用量：“监测”部分。）

rt-PA或链激酶的溶栓治疗后颅内出血可能会危及生命。有报道说，在没有同时进行溶栓治疗的情况下，Refludan发生了颅内出血（见不良反应）。

对于出血风险增加的患者，必须由主治医生仔细评估权衡使用Refludan的风险与预期获益之间的关系：

特别是，这包括以下条件：

• 最近穿刺大血管或器官活检
• 血管或器官异常
• 最近发生的脑血管意外，中风，脑外科手术或其他神经酰胺治疗程序
• 严重不受控制的高血压
• 细菌性心内膜炎
• 晚期肾功能不全（另见警告：肾功能不全）
• 出血性素质
• 最近的大手术
• 最近的大出血（例如颅内，胃肠道，眼内或肺部出血）
• 最近发生的消化性溃疡

肾功能不全

对于肾功能不全，即使采用标准剂量方案也可能发生相对过量。因此，对于已知或怀疑有肾功能不全的患者，必须降低推注剂量和输注速率。注意：制备氟来丹推注注射剂后需要稀释，以使最终浓度达到5 mg / mL 。 （请参阅临床药理学：药代动力学特性和用法用量：监测和调整疗法；用于肾功能不全）。

预防措施

一般

在约40％的Refludan治疗的HIT患者中观察到了抗hirudin抗体的形成。这可能会增加Refludan的抗凝作用，这可能是由于肾脏延迟清除了活性的lerudrudin-antihirudin复合物所致（另请注意：动物药理和毒理学）。因此，在长期治疗期间，也必须对aPTT进行严格监控（另请参见注意事项：实验室测试和剂量与管理：监控和调整治疗；标准建议）。没有发现中和瑞氟丹或与阳性抗体测试结果相关的过敏反应的证据。

严重的肝损伤（例如，肝硬化）可能由于维生素K依赖性凝血因子生成减少所致的凝血缺陷而增强了Refludan的抗凝作用。

在HAT-1和HAT-2研究期间，共有13例患者再次暴露于Refludan。这些患者之一在第二个治疗周期中经历了轻度的过敏性皮肤反应。在上市后的经验中，有报道称再暴露后会出现过敏反应。 （请参阅下面的注意事项-过敏反应和不良反应-上市后报告中的不良事件。 ）

已有关于过敏和超敏反应包括过敏反应的报道。据报道，严重的过敏反应已导致休克或死亡。这些反应已在初次给药期间或第二次或后续再暴露后报道。

实验室检查

通常，应根据aPTT比率（给定时间的患者aPTT超过aPTT参考值，通常是aPTT实验室正常范围的中位数）来调整剂量（输注速率）；有关完整信息，请参见剂量和管理：监测和调整治疗；标准建议。 Refludan更改了其他依赖凝血酶的凝血测定法（另请参见DESCRIPTION）。

药物相互作用

可能与溶栓药（例如rt-PA或链激酶）同时治疗

• 增加出血并发症的风险
• 大大增强了Refludan对aPTT延长的作用。

（另请参见警告：出血事件，不良反应：其他人群中已报告的不良事件；颅内出血及用法用量：监测和调整治疗；与溶栓治疗同时使用。）

香豆素衍生物（维生素K拮抗剂）和影响血小板功能的药物的同时治疗也可能增加出血的风险（另见剂量和管理：监测和调整治疗；计划转为口服抗凝的患者使用）。

动物药理毒理学

Lepirudin在动物毒性研究中引起出血。出现在数只用lepirudin治疗的猴子中的针对水rud素的抗体可延长末端半衰期，并增加lepirudin的AUC血浆值。

尚不能使用lepirudin进行长期动物研究以评估其潜在的致癌作用。在Ames试验，中国仓鼠细胞（V79 / HGPRT）正向突变试验，A549人细胞系计划外DNA合成（UDS）试验，中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验或小鼠微核试验中，Lepirudin没有遗传毒性。静脉注射剂量高达30 mg / kg / day（180 mg / m 2 / day）的Lepirudin并未观察到对雄性和雌性大鼠生育力和生殖性能的影响，是基于人体表面的建议最大人类每日总剂量的1.2倍50公斤的对象1.45m 2的面积）。

怀孕

在怀孕的大鼠中，静脉注射剂量高达30 mg / kg / day（180 mg / m 2 /天，是建议的人体最大每日总剂量的1.2倍，基于体表面积的静脉注射剂量）进行了lepirudin的致畸研究，在怀孕的兔子中，静脉注射剂量高达30 mg / kg /天（360 mg / m 2 /天，是建议的人体最大每日总剂量的2.4倍，基于体表面积）尚未显示出有任何因列普鲁丁对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

静脉注射的Lepirudin（1 mg / kg）穿过怀孕大鼠的胎盘屏障。目前尚不清楚该药物是否能穿越人类的胎盘屏障。

在器官发生和围产期-产后期间静脉注射Lepirudin 30 mg / kg /天（180 mg / m 2 /天，是根据人体表面积推荐的最大人类每日总剂量的1.2倍）后，妊娠大鼠的母体增加死因不明。

护理母亲

目前尚不知道Refludan是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于来自Refludan的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在HAT-2研究中，两个孩子（一个11岁的女孩和一个12岁的男孩）接受了Refludan治疗。两个孩子在基线时都出现了TEC。女童给予的氟尿嘧啶的剂量范围为0.15 mg / kg / h至0.22 mg / kg / h，男童则为0.1 mg / kg / h（与尿激酶结合）至0.7 mg / kg / h。分别在8天和58天后完成Refludan的治疗，没有发生严重的不良事件（Schiffmann 1997） 。

不良反应

HIT患者在临床试验中报告的不良事件

以下安全性信息基于HAT-1和HAT-2研究中所有198名接受Refludan治疗的患者。将这些研究中113名基线时出现TEC的Refludan患者的安全性与历史对照中的91名此类患者进行比较。

在使用Refludan治疗的患者中，出血是最常见的不良事件。表4概述了至少两名患者中发生的所有出血事件。

其他出血事件（腹膜出血，咯血，肝出血，肺出血，口腔出血，腹膜后出血）均发生在198例接受Refludan治疗的患者中。

表5概述了最常观察到的非出血事件。

其他人群在临床试验中报告的不良事件

以下安全性信息基于在临床药理学研究中（n = 323）或针对HIT以外的其他临床适应症（n = 1979）接受Refludan治疗的2302名个体。

除HIT患者外，颅内出血是最严重的不良反应。它发生在急性心肌梗死的患者中，这些患者开始同时使用rt-PA或链激酶进行溶栓和溶栓治疗。接受雷氟丹和溶栓治疗的患者中，这种潜在威胁生命的并发症的总发生率为0.6％（1134名患者中有7名）。尽管在1168名受试者或未接受溶栓治疗的患者中均未观察到颅内出血，但是在没有溶栓治疗的同时，也有上市后关于使用Refludan进行颅内出血的报道（请参阅不良反应-上市后报告和警告中的不良事件） 。 ）

（请参阅注意事项。 ）

除HIT患者以外的人群中的过敏反应或可疑过敏反应包括（按频率降序*）：

* CIOMS（国际医学科学组织理事会）III标准类别用于频率分类：

所有过敏反应或疑似过敏反应中约有53％（n = 46）发生在同时接受急性心肌梗塞溶栓治疗（例如，链激酶）和/或冠状动脉造影造影剂的患者中。

邮政营销报告中的不良事件

据报道，严重的过敏反应已导致休克或死亡。 （请参阅注意事项。）

据报道，在接受或未伴有溶栓治疗的情况下，接受Refludan治疗的患者颅内出血。 （请参阅警告。）尽管在那些未接受溶栓治疗的患者的临床试验中未观察到颅内出血（请参见以下HIT患者临床试验中报告的不良事件和以下其他人群中临床试验中报告的不良事件）。上市后关于未接受溶栓治疗而接受Refludan的患者颅内出血的报道。

过量

在用药过量的情况下（例如，aPTT值过高提示），出血的风险会增加。

没有可用于瑞氟丹的特定解毒剂。如果发生危及生命的出血，并且怀疑血浆中的Lepirudin水平过高，则应遵循以下步骤：

• 立即停止Refludan管理
• 确定合适的aPTT和其他凝血水平
• 确定血红蛋白并准备输血
• 遵循当前治疗休克患者的指南

个别临床病例报告和体外数据表明，在这种情况下，血液滤过或血液透析（使用截止点为50,000道尔顿的高通量透析膜，例如AN / 69）均可使用。

在猪的研究中，使用von Willebrand因子（vWF，66 IU / kg体重）可明显减少出血时间。该数据的临床意义未知。

雷氟丹剂量和给药

初始剂量

成人HIT和相关血栓栓塞性疾病患者的抗凝治疗：

• 以推注剂量缓慢静脉注射（例如，在15至20秒内）0.4 mg / kg体重（最大110 kg）。注意：制备氟氟醚大剂量注射剂需要在重建后进行稀释，以使最终浓度达到5 mg / mL 。
• 然后根据临床需要，以0.15 mg / kg体重（最高110 kg）/小时的速度连续静脉输注2至10天或更长时间。

通常，初始剂量取决于患者的体重。体重不超过11​​0公斤有效。体重超过110千克的患者，初始剂量不应超过110千克体重（最大初始推注剂量44毫克，最大初始输注剂量16.5毫克/小时；另请参见用法和用量：给药；初始静脉注，表7和用法用量：给药；静脉输注，表8）。

通常，使用aPTT比率（在给定时间的患者aPTT超过aPTT参考值，通常是aPTT实验室正常范围的中位数，监测Refludan的治疗，请参见《剂量和管理：监测和调整治疗；标准建议》）。应在开始使用Refludan之前确定患者的基线aPTT，因为不应在基线aPTT比率为2.5或更高的患者中开始Refludan，以避免最初的过量服用。

监测和调整治疗

标准建议。

• 通常，应根据aPTT比率（给定时间的患者aPTT超过aPTT参考值，通常是aPTT实验室正常范围的中位数）来调整剂量（输注速率）。
• 治疗期间（治疗窗口）的aPTT比率的目标范围应为1.5至2.5。来自HIT患者的临床试验数据表明，如果aPTT比率高于该目标范围，则出血风险增加，而临床疗效却没有增加。
• 如剂量和管理：初始剂量中所述，不应在基线aPTT比率为2.5或更高的患者中开始使用Refludan，以避免初始过量。
• 开始监测Refludan输注后4小时，应首次确定用于监测治疗的aPTT。
• 只要正在进行Refludan治疗，建议至少每天进行一次随访aPTT测定。
• 强烈建议在肾功能不全或严重肝损伤的患者中更频繁地进行aPTT监测（参见剂量和用法：监测和调整疗法；用于肾功能不全）或出血风险增加。

• 除非有临床需要立即做出反应，否则在得出有关剂量调整的结论之前，应立即确认任何超出目标范围的aPTT比率。
• 如果确认的aPTT比率高于目标范围，则应停止输注两个小时。在重新开始时，输注速率应降低50％（不应再进行静脉推注）。应在4小时后再次确定aPTT比率。
• 如果确认的aPTT比率低于目标范围，则输注率应以20％的步幅增加。应在4小时后再次确定aPTT比率。
• 通常，在不检查可能防止适当aPTT反应的凝血异常的情况下，不应超过0.21 mg / kg / h的输注速度。

用于肾功能不全

由于Refludan几乎仅在肾脏排泄（另请参阅《临床药理学：药代动力学特性》），因此在给药前应考虑个体的肾功能。如果出现肾功能不全，即使采用标准剂量方案也可能发生相对过量。因此，如果已知或怀疑肾功能不全（肌酐清除率低于60 mL / min或血清肌酐高于1.5 mg / dL），则必须降低推注剂量和输注速率。注意：制备氟氟醚大剂量注射剂需要在重建后进行稀释，以使最终浓度达到5 mg / mL 。在患有严重肾功能不全的HIT患者中，关于Refludan的治疗用途的信息很少。以下剂量建议主要基于对少数肾功能不全患者的单剂量研究。

因此，这些建议仅是暂定的，应将aPTT监测与肾状态监测一起使用。

剂量调整应基于从可靠方法（24小时尿液采样）获得的肌酐清除率值（如有）。如果没有肌酐清除率，则应根据血清肌酐调整剂量。

在所有肾功能不全的患者中，推注剂量应降至0.2 mg / kg体重。注意：制备氟氟醚大剂量注射剂需要在重建后进行稀释，以使最终浓度达到5 mg / mL 。

剂量和管理中给出的标准初始输注速度：初始剂量和剂量和管理：管理；静脉输液时，必须根据表6中的建议减少表8。强烈建议进行额外的aPTT监测。

Concomitant Use With Thrombolytic Therapy

Clinical trials in HIT patients have provided only limited information on the combined use of Refludan and thrombolytic agents. The following dosage regimen of Refludan was used in a total of 9 HIT patients in the HAT-1 and HAT-2 studies who presented with TECs at baseline and were started on both Refludan and thrombolytic therapy (rt-PA, urokinase or streptokinase):

• Initial intravenous bolus: 0.2 mg/kg body weight. CAUTION: Preparation of a Refludan bolus injection requires dilution following reconstitution in order to obtain the final concentration of 5 mg/mL
• Continuous intravenous infusion: 0.1 mg/kg body weight/h

The number of patients receiving combined therapy was too small to identify differences in clinical outcome of patients who were started on both Refludan and thrombolytic therapy as compared to those who were started on Refludan alone. The combined incidences of death, limb amputation, or new TEC were 22.2% and 20.7%, respectively. While there was a 47% relative increase in the overall bleeding rate in patients who were started on both Refludan and thrombolytic therapy (55.6% vs. 37.9%), there were no differences in the rates of serious bleeding events (fatal or life-threatening bleeds, bleeds that were permanently or significantly disabling, overt bleeds requiring transfusion of 2 or more units of packed red blood cells, bleeds necessitating surgical intervention, intracranial bleeds) between the groups (11.1% vs. 11.2%). Although no intracranial bleeding has been observed in any of these patients, there have been reports of intracranial bleeding in the presence or absence of concomitant thrombolytic therapy. (See WARNINGS and ADVERSE REACTIONS .)

Special attention should be paid to the fact that thrombolytic agents per se may increase the aPTT ratio. Therefore, aPTT ratios with a given plasma level of lepirudin are usually higher in patients who receive concomitant thrombolysis than in those who do not (see also CLINICAL PHARMACOLOGY : Pharmacodynamic Properties).

Use in Patients Scheduled for a Switch to Oral Anticoagulation

In the absence of other anticoagulants, Refludan influences the INR/prothrombin time in a dose dependent, gradual and linear fashion when aPTT values are within the recommended therapeutic range.

In Refludan-treated patients receiving overlapping therapy with oral anticoagulants, there may be a small reduction in INR upon cessation of Refludan treatment. When transitioning from Refludan to oral anticoagulation, PT/INR should be monitored closely until results stabilize in the therapeutic range.

If a patient is scheduled to receive coumarin derivatives (vitamin K antagonists) for oral anticoagulation after Refludan therapy, the dose of Refludan should first be gradually reduced in order to reach an aPTT ratio just above 1.5 before initiating oral anticoagulation. Coumarin derivatives should be initiated only when platelet counts are normalizing. The intended maintenance dose should be started with no loading dose. To avoid prothrombotic effects when initiating coumarin, continue parenteral anticoagulation for 4 to 5 days (see oral anticoagulant package insert for information.) The parenteral agent can be discontinued when the INR stabilizes within the desired target range.

Administration

Refludan should not be mixed with other drugs except for Sterile Water for Injection USP, 0.9% Sodium Chloride Injection USP or 5% Dextrose Injection.

Use Refludan before the expiration date given on the carton and container.

Reconstitution and further dilution are to be carried out under sterile conditions:

• For reconstitution, Sterile Water for Injection USP or 0.9% Sodium Chloride Injection USP are to be used.
• For further dilution, 0.9% Sodium Chloride Injection USP or 5% Dextrose Injection are suitable.
• For rapid, complete reconstitution, inject 1 mL of diluent into the vial and shake it gently. After reconstitution a clear, colorless solution is usually obtained in a few seconds, but definitely in less than 3 minutes. CAUTION: Preparation of a Refludan bolus injection requires dilution following reconstitution in order to obtain the final concentration of 5 mg/mL.
• 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。 Do not use solutions that are cloudy or contain particles.
• The reconstituted solution is to be used immediately. It remains stable for up to 24 hours at room temperature (eg, during infusion).
• The preparation should be warmed to room temperature before administration.
• Discard any unused solution appropriately.

CAUTION: Preparation of a Refludan bolus injection requires dilution following reconstitution in order to obtain the final concentration of 5 mg/mL.

For intravenous bolus injection, use a solution with a concentration of 5 mg/mL.

Preparation of a Refludan solution with a concentration of 5 mg/mL:

• Reconstitute one vial (50 mg of lepirudin) with 1 mL of Sterile Water for Injection USP or 0.9% Sodium Chloride Injection USP. Reconstitution with 1 mL of diluent results in a concentration of 50 mg/mL. Once reconstituted, this product must be further diluted prior to administration.
• The final concentration of 5 mg/mL is obtained by transferring the contents of the vial into a sterile, single-use syringe (of at least 10 mL capacity) and diluting the solution to a total volume of 10 mL, using Sterile Water for injection USP, 0.9% Sodium Chloride Injection USP or 5% Dextrose Injection.
• The final solution is to be administered according to body weight (see Table 7 below and DOSAGE AND ADMINISTRATION : Initial Dosage).
• Intravenous injection of the bolus is to be carried out slowly (eg, over 15 to 20 seconds).

For continuous intravenous infusion, solutions with concentration of 0.2 mg/mL or 0.4 mg/mL may be used.

Preparation of a Refludan solution with a concentration of 0.2 or 0.4 mg/mL:

• Reconstitute two vials (each containing 50

注意：本文包含有关lepirudin的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Refludan品牌。

适用于lepirudin：静脉注射粉剂

血液学

出血事件一直是与使用Lepirudin（Refludan中包含的活性成分）相关的最常见和潜在的严重副作用。在对照试验中报告了以下内容：穿刺部位和伤口的出血（10.6％至14.1％）；贫血或孤立的血红蛋白浓度下降（12.4％至13.1％）；血肿或未分类的出血（10.6％至11.1％）;胃肠道或直肠出血（5.1％至5.3％）；鼻st（3.0％至4.4％）;血胸（0％至3.0％）;阴道出血（1.5％至1.8％）;颅内出血（0％）。急性心肌梗死的患者，在同时进行溶栓治疗和lepirudin的治疗中均观察到颅内出血（ICH）。该人群中ICH的总患病率为0.6％（1134例患者中的7例）。在未接受溶栓治疗的1168例患者中未观察到ICH。至少有1例血小板减少症的报道。 ^[参考]

在对照试验中，在198名接受环丙哌丁啶治疗的患者中，一个人还发生了其他出血事件（腹膜出血，咯血，肝出血，肺出血，口腔出血，腹膜后出血）。 ^[参考]

过敏症

据报道会导致休克或死亡的严重过敏反应。 ^[参考]

多达10％的患者发生超敏反应，包括皮疹，瘙痒，荨麻疹，潮红或发冷（少于1.0％至3.5％）和气道反应，如咳嗽，支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难（直至10％）。不到1％的患者出现了过敏反应或类过敏反应。大约53％的过敏或疑似过敏反应发生在也接受溶栓治疗的急性心肌梗塞和/或造影剂进行冠状动脉造影的患者中。 ^[参考]

免疫学的

据报道，约有40％的肝素诱导的血小板减少症患者接受了leirudin抗体，该患者接受了lepirudin（Refludan中包含的活性成分）。lepirudin与这些抗体的复合可能会由于延迟延缓肾脏清除活性复合物而增强抗凝作用。尽管进行了阳性抗体测试，但尚未报道Lepirudin中和和过敏反应。再暴露后的不良反应仅限于轻度皮肤反应。 ^[参考]

呼吸道

据报道，超敏反应导致的呼吸作用高达10％的患者。症状包括咳嗽，支气管痉挛，喘鸣和呼吸困难。高达4.4％的患者发生了肺炎，而对照患者为5.5％。 ^[参考]

肝的

据报道约有6％的患者出现肝转氨酶异常升高和其他肝功能测定。 ^[参考]

一般

一般的副作用包括发烧（占患者的4％至6％）和未指明的过敏反应（占患者的不到1％）。

在治疗组和对照组之间，败血症，未明确的感染和多器官功能衰竭的患病率相似（分别为4.0％对5.5％，2.5％对1.1％，2.0％对0％）。 ^[参考]

心血管的

心血管副作用包括多达3％的患者出现新的或恶化的心力衰竭。 1％的患者有心包积液和心室颤动的报道。很少有水肿（面部，舌头，喉或血管性水肿）与lepirudin（Refludan中的活性成分）的使用有关^[参考]

肾的

在1.8％至2.5％的患者中观察到新的或恶化的肾功能不全，而在对照患者中则为4.4％。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。