Regranex

Regranex的适应症和用法

Regranex可用于治疗下肢糖尿病性神经性溃疡，这些溃疡可延伸至皮下组织或超出皮下组织，并具有充足的血液供应，当作为良好的溃疡护理实践的辅助手段而非替代方法时，包括最初的急剧清创，压迫性救济和感染控制。

使用限制：

Regranex的疗效尚未得到证实，不能用于治疗压力性溃疡和静脉淤滞性溃疡[参见临床研究（14.2） ] ，并且尚未评估过不通过真皮延伸至皮下组织的糖尿病性神经性溃疡的治疗[阶段] I或II，国际肠胃治疗协会（IAET）分期分类]或缺血性糖尿病溃疡。

尚没有在人类中确定倍加酚胺对裸露的关节，腱，韧带和骨骼的作用[参见非临床毒理学（13.2） ] 。

Regranex不适用于主要意图闭合的伤口。

Regranex剂量和管理

Regranex用于局部使用；它不适合口服，眼科或阴道内使用。

Regranex的使用量取决于溃疡区域的大小。要计算应用于溃疡的凝胶长度，请通过以英寸或厘米为单位的溃疡最大宽度来测量溃疡的最大长度。要计算以英寸为单位的凝胶长度，请使用下表1中所示的公式，而要计算以厘米为单位的凝胶长度，请使用以下表2中所示的公式。

通过计算，每平方英寸的溃疡表面将需要从15 g的管中挤出大约2/3英寸长的凝胶。例如，如果溃疡的尺寸为1英寸乘2英寸，则对于15克试管（1×2×0.6 = 1 1/4）应使用1 1/4英寸长的凝胶。

使用以厘米为单位的溃疡尺寸的计算，每平方厘米的溃疡表面将需要从15 g试管中挤出大约0.25厘米长的凝胶。例如，如果溃疡长4厘米x 2厘米，则对于15 g的试管应使用2厘米长的凝胶[（4×2）÷4 = 2]。

医生或伤口护理人员应每隔一周或每两周重新计算Regranex的使用量，具体取决于溃疡面积的变化率。 15克试管的Regranex重量为每英寸长0.65克和每厘米长0.25克。

要使用Regranex，应将计算出的凝胶长度压在干净的测量表面（例如蜡纸）上，并用直尺测量到正确的长度。使用施涂辅助工具将测量的Regranex从清洁的测量表面转移，然后散布在整个清洁的溃疡区域，以产生约1/16英寸厚的连续薄层。然后，将应用部位覆盖在浸有盐水的纱布敷料上，并放置约12小时。然后应除去敷料，并用盐水或水冲洗溃疡以除去残留的凝胶，并在一天的剩余时间内再次用潮湿的初次敷料覆盖（不含Regranex凝胶）。 Regranex应该每天应用于溃疡一次，直到完全愈合。如果在治疗10周后溃疡未缩小约30％，或者20周内未完全愈合，则应重新评估Regranex的持续治疗。可在FDA批准的使用说明中找到在家庭护理环境中使用Regranex的分步说明。

剂型和优势

胶：0.01％;透明，无色至稻草色

禁忌症

Regranex是在应用部位有已知肿瘤的患者禁用的药物。

警告和注意事项

患癌症的风险

Regranex含有becaplermin，一种重组人血小板衍生的生长因子，可促进细胞增殖和血管生成[参见临床药理学（12.1） ] 。在临床研究和上市后的使用中，Regranex使用者发生了远离应用部位的恶性肿瘤[见不良反应（6.1）和临床研究（14.3） ] 。

在开给已知恶性肿瘤患者之前，应仔细评估Regranex治疗的益处和风险。

应用现场反应

如果发生应用部位反应，应考虑由对羟基苯甲酸酯或间甲酚引起的致敏或刺激的可能性。考虑根据临床情况决定中断或中止治疗并进一步评估（例如贴片检测）。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

• 在临床试验中，使用Regranex（和良好的溃疡护理）或安慰剂（和良好的溃疡护理）治疗的受试者中有2％出现红斑皮疹，而仅接受良好的溃疡护理的受试者则没有红斑。用Regranex治疗的受试者未产生针对Becaplermin的中和抗体。
• 在一项回顾性随访研究中，对来自另一项0.01％倍卡酚明凝胶制剂的随机，对照试验的651名受试者中的491名（75％）进行了随访，对这些受试者进行了大约20个月的中位随访，以评估糖尿病患者的安全性和复发率下肢溃疡。 Becaplermin gel组的291名受试者中有8名（2.7％），媒介物/标准护理组的200名受试者中有2名（1％）在随访期间被诊断出患有癌症，相对风险为2.7（95％置信度区间[CI]，0.6-12.8）。癌症的类型各不相同，并且都远离治疗部位[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

上市后经验

由于批准后的不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物的因果关系。在Regranex的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。

• 在三项回顾性上市后研究中的一项研究中，观察到分配了3支或更多支Regranex导管的患者因全身恶性肿瘤导致的死亡率增加[参见临床研究（14.3） ] 。
• 已经报道了施用部位的灼热感和红斑。

药物相互作用

尚不知道Regranex是否会与应用于溃疡部位的其他局部药物相互作用。尚未研究将Regranex与其他局部用药一起使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Regranex的数据来告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。 Regranex尚未进行动物繁殖研究。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

没有关于乳汁中becaplermin的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对哺乳期妇女局部使用Regranex后对牛奶生产的影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及哺乳期妇女对Regranex的临床需求以及倍卡普林对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Regranex在16岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

老人用

在糖尿病下肢溃疡的临床研究中接受任何剂量Regranex的受试者中，有150名年龄在65岁以上的受试者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。 75岁及以上的受试者人数不足（n = 34），无法确定他们是否与年轻受试者反应不同。

过量

没有有关Regranex过量影响的数据。

Regranex说明

Regranex含有becaplermin，一种重组人血小板衍生的生长因子，可以局部给药。 Becaplermin是通过重组DNA技术生产的，方法是将血小板源性生长因子（PDGF）B链的基因插入酵母中，即酿酒酵母（ Saccharomyces cerevisiae） 。

Becaplermin的分子量约为25 kD，是由两条相同的多肽链组成的同型二聚体，两条多肽链通过二硫键结合在一起。 Regranex是一种非无菌，低生物负荷，保存的，基于羧甲基纤维素钠（CMC）的局部用凝胶，其中含有有效成分becaplermin和以下非活性成分：羧甲基纤维素钠，冰醋酸，L-赖氨酸盐酸盐，间甲酚，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，三水合乙酸钠，氯化钠和注射用水。每克Regranex含有100 mcg的becaplermin。

Regranex-临床药理学

作用机理

Regranex具有与内源性血小板衍生生长因子相似的生物学活性，包括促进参与伤口修复的细胞的趋化性募集和增殖，以及增强肉芽组织的形成。

药效学

尚未进行临床药效学研究。

药代动力学

十名患有III或IV期[根据国际肠黏膜治疗协会（IAET）的慢性伤口分期指南定义]的下肢糖尿病性溃疡患者在0.32-2.95 mcg / kg的剂量范围内接受了0.01％倍卡酚明凝胶的局部应用每天7 mcg / cm 2 ），持续14天。六名受试者在基线和整个研究期间的PDGF水平无法量化，两名受试者在基线的PDGF水平没有实质性增加，而两名受试者的PDGF水平在14天研究期内偶尔升高至基线以上。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Becaplerminin在一系列体外测定（包括细菌和哺乳动物细胞点突变，染色体畸变和DNA损伤/修复的测定）中没有遗传毒性。在小鼠骨髓细胞中诱导微核的体内试验中，Becaplermin也不致突变。

Regranex尚未进行致癌作用和生殖毒性研究。

动物毒理学和/或药理学

在非临床研究中，每隔一天在day骨注射3或10 mcg /部位（约60或200 mcg / kg）的becaplermin持续13天的大鼠表现出组织学改变，表明骨质重构加快，包括骨膜增生，骨膜下骨吸收和外生。邻近注射部位的软组织有纤维组织增生，伴有单核细胞浸润，反映出PDGF刺激结缔组织生长的能力。

临床研究

糖尿病下肢溃疡的疗效

在四项随机对照研究（研究1-4）中评估了Regranex对下肢糖尿病性神经性溃疡的发生率和完成愈合的时间。在研究的922位受试者中，有478位接受了Regranex 0.003％或0.01％。所有研究参与者均患有下肢糖尿病性神经性溃疡，其扩展至皮下组织或超出了皮下组织[国际肠胃治疗协会（IAET）第三阶段和第四阶段慢性伤口分期指南]。参加这四项试验的受试者中有93％患有足溃疡。其余7％的受试者患有踝部或小腿溃疡。糖尿病溃疡持续至少8周，并且有足够的血液供应（定义为T c pO 2 > 30 mm Hg）。在这四项试验中，有95％的溃疡面积在10 cm 2以下，基线处的中位溃疡尺寸为1.4 cm 2至3.5 cm 2 。

所有治疗组均接受了良好的溃疡护理计划，包括最初的完全清创术，无负重方案，针对伤口相关感染的全身治疗（如果存在），每天换两次潮湿的盐水敷料以及必要时进行额外的清创术。每天一次使用Regranex 0.003％或0.01％或安慰剂，并用盐水润湿的敷料覆盖。大约12小时后，将凝胶轻轻冲洗干净，然后在一天的剩余时间内使用盐水润湿的敷料。治疗对象直至完全愈合，或长达20周。如果受试者在治疗八到十周后溃疡未显示出初始溃疡面积减少约30％，则被视为治疗失败。

图1给出了4项独立研究的主要终点结果，显示所有治疗组在20周内溃疡完全闭合的发生率。在每项研究中，将Regranex与良好的溃疡护理相结合，与安慰剂凝胶和良好的溃疡进行了比较护理或良好的溃疡护理。

在一项研究（118名受试者）的多中心，双盲，安慰剂对照试验中，Regranex 0.003％（n = 61）完全闭合溃疡的发生率为48％，而安慰剂凝胶为25％（n = 57; p = 0.02，逻辑回归分析）。

在研究2中，一项针对382名受试者的多中心，双盲，安慰剂对照试验，Regranex 0.01％（n = 123）完全闭合性溃疡的发生率为50％，而Regranex 0.003％（n = 132）则为36％，安慰剂凝胶含量为35％（n = 127）。仅Regranex 0.01％与安慰剂凝胶有显着差异（p = 0.01，逻辑回归分析）。

一项针对172名受试者的多中心对照研究，研究3的主要目标是，与单纯进行良好的溃疡护理（n = 68）相比，评估媒介物凝胶的安全性（安慰剂； n = 70）。该研究包括一个小的（n = 34）Regranex 0.01％的手臂。 Regranex完全闭合性溃疡的发生率为44％，安慰剂凝胶为36％，仅良好的溃疡护理为22％。

在研究4中，这是一项针对250位受试者的多中心，评估者-盲对照试验，Regranex 0.01％的手臂完全闭合溃疡的发生率（n = 128）（36％）和仅良好的溃疡护理（n = 122）（32 ％）没有统计学差异。

通常，Regranex与完全性溃疡闭合的发生率较高相关，但发病率的差异在大约10周后首先变得明显，并随着继续治疗而增加（表3）。

在三个月的随访期内，没有采用标准化的预防措施，在所有治疗组中溃疡复发的发生率约为30％，表明在所有治疗组中溃疡闭合的持久性均相当。

压力性溃疡和静脉淤滞性溃疡疗效欠佳

在Regranex（III或IV期压疮）受试者的Regranex（100 mcg / g每天一次，连续16周）的随机双盲研究中，Regranex组溃疡完全闭合的发生率为15％（28/189），而车辆对照组中有12％（22/190）。这种差异在统计学上不显着。

在两项随机，双盲的Regranex（100 mcg / g每天一次，连续16周）研究中，患有静脉淤滞性溃疡的患者中，Regranex组和完全闭合性溃疡的合并发生率为46％（30/65）。车辆对照组中有39％（26/67）。这种差异在统计学上不显着。

评估癌症发展和死亡率的观察性研究

下述观察性研究不涉及治疗的随机分配。他们容易产生偏见和困惑。

一项回顾性研究，使用医疗理赔数据库评估了长达6年的癌症发生率，在Regranex暴露人群（n = 1,622）中发现了28例癌症的发生和8例癌症的死亡，在匹配的比较者中发现了43例癌症和8例癌症的死亡队列未接触Regranex（n = 2,809）。将Regranex暴露人群与未暴露的比较人群进行比较，发生癌症的比率为1.2（95％CI，0.7 -1.9）。比较Regranex暴露人群和未暴露的比较人群的癌症死亡率，比率为1.8（95％CI，0.7 -4.9）。将暴露于三支或三支以上Regranex管的患者与未暴露的患者进行比较的比率为5.2（95％CI，1.6 -17.6） [见不良反应（6.2） ] 。

一项回顾性研究使用了退伍军人事务医疗数据库中的医疗要求，对未患癌症的患者进行了长达11年的随访，观察到Regranex暴露人群中有197例癌症死亡（n = 6,429），配对对照人群中有206例癌症死亡。未暴露于Regranex（n = 6,429），危险比为0.9（95％CI，0.8-1.2）。将暴露于三支或更多支Regranex的患者与未暴露的患者进行比较，癌症死亡率的危险比为1.0（95％CI，0.7 -1.5）。比较接触Regranex的患者与未接触Regranex的患者，在较小的队列（接触Regranex的患者1,507和未接触1,507的患者）中，患癌症的风险比为1.1（95％CI，0.8-1.4）。

第二项回顾性研究使用了退伍军人事务医疗数据库中的医疗要求，对先前患有癌症的患者进行了长达11年的随访，观察到在Regranex暴露人群中有87例癌症死亡（n = 477），在匹配人群中有340例癌症死亡比较者队列未接触Regranex（n = 1,756），危险比为0.9（95％CI，0.7-1.2）。将暴露于三支或更多支Regranex的患者与未暴露的患者进行比较，癌症死亡率的危险比为0.9（95％CI，0.6 -1.2）。

供应/存储和处理方式

Regranex（0.01％）是透明的，无色至稻草色，可用于以下尺寸的多用途试管中：

15克管NDC 50484-810-15

冷藏存储在2°-8°C（36°-46°F）。不要冻结。

病人咨询信息

• 劝告患者和护理人员阅读FDA批准的患者标签（药物指南和使用说明），并遵循使用说明中有关Regranex应用的分步说明。
• 建议患者在开始使用Regranex之前和接受Regranex期间定期与医疗保健提供者一起审查和讨论任何问题或疑虑。
• 告知患者，将Regranex与良好的溃疡护理程序（包括严格的非负重程序）一起使用非常重要。
• 建议患者将Regranex存放在冰箱中，不要冷冻Regranex。

生产和销售：Smith＆Nephew，Inc.，德克萨斯州沃思堡76109

美国政府牌照编号2004

Regranex®是施乐辉公司的注册商标。

零件号141125-0819

本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。修订日期：08/2019

本“使用说明”已获得美国食品和药物管理局的批准。发行：08/2019

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