ReoPro

静脉给药

描述：

阿昔单抗，REOPRO®，是嵌合人-鼠单克隆抗体7E3的Fab片段。阿昔单抗与人血小板的糖蛋白（GP）IIb / IIIa受体结合，并抑制血小板聚集。阿昔单抗也结合到玻连蛋白（素αvβ3）受体上的血小板和血管壁的内皮发现和平滑肌细胞。

嵌合7E3抗体是通过在哺乳动物细胞培养物中连续灌注产生的。通过一系列步骤，从细胞培养上清液中纯化出47,615道尔顿的Fab片段，这些步骤涉及特定的病毒灭活和去除程序，木瓜蛋白酶消化和柱层析。

REOPRO®是一种透明，无色，无菌的，无热原的用于静脉内（IV）使用溶液。每个单剂量小瓶在注射用水中的0.01 M磷酸钠，0.15 M氯化钠和0.001％聚山梨酯80的缓冲溶液（pH 7.2）中包含2 mg / mL的阿昔单抗。没有添加防腐剂。

临床药理：

概述-Abciximab与完整的血小板GPIIb / IIIa受体结合，后者是整合素家族的一个组成部分，是粘附受体和参与血小板聚集的主要血小板表面受体的成员。阿昔单抗通过阻止纤维蛋白原，von Willebrand因子和其他粘附分子与活化血小板上的GPIIb / IIIa受体位点的结合来抑制血小板聚集。认为作用机理涉及空间位阻和/或构象效应，以阻止大分子进入受体，而不是与GPIIb / IIIa的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）结合位点直接相互作用。

以相似的亲和力与玻连蛋白受体，也被称为素αv阿昔单抗结合β3整联蛋白。玻璃粘连蛋白受体介导血小板的促凝特性以及血管内皮和平滑肌细胞的增殖特性。在体外研究中使用来自黑素瘤细胞衍生的模型细胞系，阿昔单抗阻断素αvβ3 -介导的效应，包括细胞粘附（IC 50 = 0.34微克/毫升）。在体外浓度大于80％的GPIIb / IIIa受体阻滞剂但高于体内治疗范围的浓度下，阿昔单抗比选择的单独抑制GPIIb / IIIa的比较剂抗体更有效地阻止了血小板活化后凝血酶的爆发（1 ）。这些体外数据与临床疗效之间的关系尚不清楚。

阿昔单抗还与单核细胞和中性粒细胞上的活化的Mac-1受体结合（2）。在体外研究中，阿昔单抗和7E3 IgG阻断了Mac-1受体的功能，这可通过抑制单核细胞粘附来证明（3）。此外，与对照患者相比，用阿昔单抗治疗的患者在循环白细胞上活化的Mac-1表达水平和循环白细胞-血小板复合物的数量已显示减少（4）。这些体外数据与临床疗效之间的关系尚不确定。

临床前经验-当Abciximab阻断GPIIb / IIIa受体的≥80％时，可最大程度地抑制血小板凝集。在非人灵长类动物中，阿昔单抗推注剂量为0.25 mg / kg，通常可阻断至少80％的血小板受体，并完全抑制血小板凝集。推注剂量后，血小板功能的抑制是暂时的，但连续静脉输注可使受体阻滞维持在≥80％。通过在猴中输注血小板，阿昔单抗的抑制作用已基本逆转。在犬，猴和狒狒的冠状动脉，颈动脉和股动脉血栓形成模型中评估了原型抗体[鼠7E3 Fab和F（ab´） 2 ]和Abciximab的抗血栓形成作用。与阿司匹林和/或肝素相比，足以产生高级（≥80％）GPIIb / IIIa受体阻断的鼠类7E3或阿昔单抗剂量可以预防急性血栓形成并降低血栓形成率。

药代动力学-静脉推注后，阿昔单抗的游离血浆浓度迅速降低，初始半衰期少于10分钟，第二阶段半衰期约为30分钟，这可能与血小板GPIIb / IIIa受体的快速结合有关。血小板功能通常在48小时内恢复（5,6），尽管阿昔单抗以血小板结合状态在循环中保持15天或更长时间。静脉注射0.25 mg / kg的阿昔单抗推注剂量，然后连续输注10μg/ min（或经重量调整的输注剂量为0.125μg/ kg / min，最大为10μg/ min）会产生大致恒定的游离血浆浓度整个输液。在输液期结束时，游离血浆浓度在大约六个小时内迅速下降，然后以较慢的速度下降。

药效学：静脉内单次推注阿昔单抗剂量从0.15 mg / kg到0.30 mg / kg对人体产生的血小板功能具有快速的剂量依赖性抑制作用，该抑制作用是通过对二磷酸腺苷（ADP）的离体血小板聚集或延长出血时间。注射后两个小时（评估的第一个时间点），在两种最高剂量（0.25和0.30 mg / kg）下，超过80％的GPIIb / IIIa受体被阻滞，几乎消除了对20μMADP的血小板聚集。与大约五分钟的基线值相比，两种剂量的中位出血时间增加到30分钟以上。

静脉内单次推注剂量为0.25 mg / kg的人，然后连续输注10μg/ min持续12至96小时，可产生持续的高度GPIIb / IIIa受体阻滞剂（≥80％）并抑制血小板大多数患者在输液期间的功能（对5μM或20μMADP的离体血小板聚集小于基线的20％，出血时间大于30分钟）。当体重不超过80 kg的患者使用重量调整的输注剂量（0.125μg/ kg / min至最大10μg/ min）时，可获得类似的结果。接受0.25 mg / kg推注并随后以5μg/ min的速度输注24小时的患者的结果显示相似的初始受体阻滞作用和对血小板聚集的抑制作用，但在整个输注期间均未保持应答。在开始治疗10分钟后，每10例患者中有8例在0.25 mg / kg推注和0.125μg/ kg / min输注后，阿昔单抗介导的血小板抑制作用迅速发生，血小板凝集减少至基线的20％以下。

输注停止后超过10天存在低水平的GPIIb / IIIa受体阻滞剂。终止阿昔单抗输注后，血小板功能逐渐恢复正常。 20名患者中的15名（75％）输注结束后12小时内出血时间恢复至≤12分钟，而20名患者中的18名（90％）则在24小时内出血时间恢复至≤12分钟。 32名患者中的11名患者（34％）在输注结束后24小时内和32名患者中的23名患者（72％）在48小时内响应5μMADP的离体血小板聚集恢复至基线的≥50％。响应20μMADP，32名患者中有20名（62％）在24小时内和32名患者中有28名（88％）在48小时内离体血小板聚集恢复到基线的≥50％。

临床研究：

在四项3期临床试验中对Abciximab进行了研究，所有这些试验均评估了Abciximab在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中的作用：在更广泛的人群中，治疗的冠状动脉突然关闭的高风险患者的患者（EPILOG），对常规药物治疗无反应的不稳定型心绞痛患者（CAPTURE），以及适合常规血管成形术/动脉粥样硬化切除术或一次支架植入的患者（EPILOG Stent; EPISTENT）。经皮干预包括球囊血管成形术，旋切术或支架置入。所有试验均涉及使用各种伴随的肝素剂量方案，除非有禁忌证，否则在计划程序的两小时前口服阿斯匹林（325毫克），然后每天一次。

EPIC是Abciximab的多中心，双盲，安慰剂对照试验，用于接受经皮腔内冠状动脉成形术或斑块切除术（PTCA）的患者，这些患者极有可能突然关闭治疗的冠状动脉（7）。为患者分配以下治疗：1）阿昔单抗推注加输液治疗12小时； 2）阿昔单抗推注加安慰剂输注，或； 3）安慰剂推注加输液。所有患者均接受肝素治疗（10,000至12,000 U推注，然后输注12小时）。

主要终点是随机分组后30天内死亡，心肌梗死（MI）或对反复缺血的紧急干预的复合结果。阿昔单抗推注加输注组的主要终点事件发生率在头48小时内大部分降低，并且这种益处持续了30天（7），6个月（8）和3年（9）。

EPILOG是一项随机，双盲，多中心，安慰剂对照试验，评估了广泛接受PCI的患者（不包括符合EPIC高风险标准的心肌梗塞和不稳定型心绞痛患者）的阿昔单抗（10）。研究程序强调在手术后应尽早停用股骨动脉护套并进行仔细的进入部位管理（见注意事项）。 EPILOG是一项三臂试验，比较了Abciximab加标准剂量肝素，Abciximab加低剂量肝素和安慰剂加标准剂量肝素。调整了阿昔单抗和肝素的输注重量。阿昔单抗推注加输注方案为：0.25 mg / kg推注，然后以0.125μg/ kg / min输注（最大10μg/ min），持续12小时。肝素方案是标准剂量方案（初始100 U / kg推注，目标ACT≥300秒）或低剂量方案（初始70 U / kg推注，目标ACT≥200秒）。

EPILOG试验的主要终点是PCI 30天内发生的死亡或心肌梗死综合症。死亡，心梗或紧急干预的综合是重要的次要终点。阿昔单抗治疗组的终点事件大部分在头48小时内减少，并且这种益处持续了30天零6个月（10）和一年（11）。表1显示了30天时的（Kaplan-Meier）终点事件发生率。

在为期六个月的随访中，Abciximab治疗组的死亡，MI或重复（紧急或非紧急）干预的事件发生率仍然较低（标准组和低组分别为22.3％和22.8％）剂量的肝素组）（25.8％），而阿昔单抗治疗组的死亡，心梗或紧急干预发生率显着降低（标准剂量和低剂量分别为8.3％和8.4％）肝素组）高于安慰剂组（14.7％）。在一年的随访中，与治疗相关的作用持续存在。不管使用哪种冠状动脉介入治疗（气囊血管成形术，旋切术或支架置入术），终点事件发生率的成比例降低都是相似的。使用美国心脏病学会/美国心脏协会的临床/形态学标准进行的风险评估具有较大的观察者间差异。因此，无法重现确定评估疗效的低风险亚组。

EPISTENT试验是一项随机，多中心试验，评估了接受PCI的患者的三种不同治疗策略：常规PTCA联合阿昔单抗加小剂量肝素，原发性冠状动脉内支架植入与阿昔单抗加小剂量肝素以及原发性冠状动脉内支架置入与安慰剂联合标准治疗-剂量肝素（12）。肝素剂量在所有手臂上均已调整体重。 90％以上的接受支架的患者均使用JJIS Palmaz-Schatz支架。两个支架臂对研究药物（阿昔单抗或安慰剂）和肝素剂量不知情；阿昔单抗的PCI臂是开放标签的。阿昔单抗推注加输注方案与EPILOG试验中使用的方案相同。标准剂量和小剂量肝素方案与EPILOG试验中使用的方案相同。所有患者均接受阿司匹林治疗。如果给予噻氯匹定，则应在研究药物之前开始使用。患者和进入部位管理指南与EPILOG相同，包括强烈建议早期切除鞘管。

结果表明，在PCI 30天内死亡，心梗或紧急干预（重复PCI或CABG）的复合物上，与单独使用支架相比，阿昔单抗的两个臂（即带支架和不带支架）均受益（12）。表2显示了30天时的（Kaplan-Meier）终点事件发生率。

这种益处维持在6个月：安慰剂/支架组的患者中有12.1％发生了死亡，心梗或紧急血运重建，而阿昔单抗/支架组中的患者为6.4％（p <0.001 vs安慰剂/支架）和9.2％在阿昔单抗/ PTCA组中（p = 0.051 vs安慰剂/支架）。在6个月时，与安慰剂/支架组相比，阿昔单抗/支架组的死亡，MI或所有重复（紧急或非紧急）干预的复合物减少（15.4％vs 20.4％，p = 0.006） ）;在阿昔单抗/ PTCA和安慰剂/支架组中，这一复合终点的发生率相似（22.4％vs 20.4％，p = 0.467）。 （13）

CAPTURE是一项随机，双盲，多中心，安慰剂对照试验，用于对计划进行PCI但未立即行PCI的常规药物治疗无效的不稳定型心绞痛患者使用Abciximab（14）。 CAPTURE试验涉及在PCI之前18至24小时开始给予安慰剂或Abciximab，并持续至干预完成后一小时。

如果患者尽管卧床休息仍至少发生了一次心肌缺血，并且至少接受了两个小时的静脉内肝素和口服或静脉内硝酸盐治疗，则被认为患有不稳定型心绞痛，对常规药物治疗无效。这些患者参加了CAPTURE试验，如果在筛查血管造影期间确定他们患有适合PCI的冠状动脉病变。患者接受推注剂量并静脉输注安慰剂或阿昔单抗18到24小时。在输液期结束时，进行了干预。干预后一小时终止阿昔单抗或安慰剂输注。在PCI之前的18至24小时Abciximab输注期间，患者接受静脉内肝素和口服或静脉内硝酸盐治疗。

阿昔单抗剂量为0.25 mg / kg推注，然后以10μg/ min的速率连续输注。 CAPTURE试验仅在进行干预时就调整了标准肝素剂量的重量，但没有研究降低肝素剂量的作用，并且将动脉鞘放置了约40小时。 CAPTURE试验的主要终点是PCI 30天内发生以下任何事件：死亡，MI或紧急干预。表3中显示了30天（Kaplan-Meier）的主要终点事件发生率。

30天的结果与其他三项试验的结果一致，对复合终点的心肌梗塞和紧急干预成分影响最大。作为次要终点，分别对PCI之前的时间段和从干预开始至第30天的时间段的复合终点的成分进行了分析。MI的最大差异发生在干预后的时期：MI的发生率与安慰剂相比，阿昔单抗组的血脂水平更低（阿昔单抗3.6％，安慰剂6.1％）。在PCI之前，MI发生率也有所降低（阿昔单抗0.6％，安慰剂2.0％）。干预后期间发生了与阿昔单抗相关的紧急干预发生率的降低。在两个时期中均未观察到对死亡率的影响。在六个月的随访中，Abciximab和安慰剂组的死亡，MI或所有重复干预（紧急或非紧急）的复合终点没有差异（Abciximab为31.0％，安慰剂为30.8％，p = 0.77）。

在所有四项试验中死亡率均不高。在每个试验中，所有组的死亡率均相似。经过长达1年的EPISTENT试验的患者随访表明，与单独使用支架治疗的患者相比，用阿昔单抗和支架置入术治疗的患者死亡率降低（8/794与19/809，p = 0.037）。早期球囊血管成形术研究的数据并不表明具有相同的益处。在所有四项试验中，接受阿昔单抗治疗的组的急性心肌梗死率均显着降低。大部分阿昔单抗治疗效果均见于急性非Q波MI发生率降低。在这些试验中，阿昔单抗治疗组的紧急干预率也较低。

抗凝：

证据和现存：采用重量调整的低剂量肝素，重量调整的阿昔单抗，仔细的血管通路部位管理以及早期股动脉鞘切除手术后的肝素停用。

最初的肝素推注是根据基线ACT的结果，根据以下方案：

ACT <150秒：服用70 U / kg肝素

ACT 150-199秒：服用50 U / kg肝素

ACT≥200秒：不给予肝素

在该过程中，另外给予20 U / kg肝素大剂量注射以达到并维持ACT≥200秒。

在试验中强烈建议在手术后立即停用肝素，并在六小时内切除动脉鞘。如果临床上指示延长肝素治疗或延迟切除鞘膜，则应调整肝素以将APTT维持在60至85秒（EPILOG）或55至75秒（EPISTENT）的目标。

CAPTURE试验：在给予Abciximab之前开始抗凝治疗。通过静脉内肝素输注开始抗凝，以达到60至85秒的目标APTT。在该试验中，肝素输注的重量调整不一致。在Abciximab输注期间维持肝素输注，并进行调整以在PCI期间达到300秒的ACT或70秒的APTT。干预后，肝素管理已如上述EPILOG试验所述。

适应症和用途：

阿昔单抗可作为经皮冠状动脉介入治疗的辅助手段，以预防心脏缺血性并发症

• 经皮冠状动脉介入治疗的患者
• 计划在24小时内进行经皮冠状动脉介入治疗的不稳定型心绞痛患者对常规药物治疗无效

尚未确定未接受经皮冠状动脉介入治疗的患者使用阿昔单抗的安全性和有效性。

如临床研究中所述，阿昔单抗旨在与阿司匹林和肝素一起使用，并且仅在这种情况下进行过研究。

禁忌症：

由于阿昔单抗可能会增加出血的风险，因此在以下临床情况下禁忌使用阿昔单抗：

• 活动性内出血
• 近期（六周内）胃肠道（GI）或泌尿生殖道（GU）出血具有临床意义
• 两年内有脑血管意外（CVA）的病史，或具有严重残留神经功能缺损的CVA
• 出血素质
• 除非凝血酶原时间≤对照的1.2倍，否则应在7天之内服用口服抗凝药
• 血小板减少症（<100,000个细胞/μL）
• 最近（六周内）的大手术或外伤
• 颅内肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤
• 严重不受控制的高血压
• 假定或记录的血管炎病史
• PCI之前使用静脉右旋糖酐，或打算在干预期间使用它

已知对本产品任何成分或鼠类蛋白过敏的患者也禁止使用阿昔单抗。

警告：

出血事件

阿昔单抗可能增加出血事件的风险，很少包括具有致命后果的出血事件，尤其是在存在抗凝剂（例如肝素，其他抗凝剂或溶栓剂）的情况下（请参阅不良反应：出血）。

接受溶栓剂的患者因阿昔单抗治疗而导致大出血的风险增加，应权衡预期收益。

如果发生无法通过压力控制的严重出血，应停止输注阿昔单抗和任何伴随的肝素。

过敏反应（包括过敏反应）

ReoPro治疗的患者中很少有过敏反应，其中一些是过敏反应（有时是致命的）。有过敏反应的患者应接受适当的治疗。过敏反应的治疗应包括立即停止ReoPro给药和开始采取复苏措施。

预防措施：

出血注意事项-为了最大程度地降低阿昔单抗出血的风险，重要的是使用低剂量，体重调整的肝素方案，体重调整的阿昔单抗推注和输注，严格的抗凝指南，仔细的血管通路部位管理，肝素停药手术后及股动脉早期护套切除。

用阿昔单抗治疗需要仔细注意所有潜在的出血部位，包括导管插入部位，动脉和静脉穿刺部位，切开部位，针刺部位以及胃肠道，泌尿生殖道，肺（肺泡）和腹膜后部位。

应尽量减少动脉和静脉穿刺，肌肉内注射以及使用导尿管，鼻气管插管，鼻胃管和自动血压袖带。当获得静脉通路时，应避免不可压缩的部位（例如锁骨下或颈静脉）。应考虑使用盐水或肝素锁。血管穿刺部位应形成文件并进行监测。取出敷料时应轻柔地护理。

股动脉进入部位：动脉进入部位的护理对于防止出血很重要。尝试进行血管通路时，应注意仅穿刺股动脉前壁，避免使用Seldinger（直通和直通）技术来获得鞘管通路。除非需要，否则应避免放置股静脉鞘。放置血管鞘后，应使患者保持完全卧床休息，床头≤30°，患肢保持平直姿势。如有必要，可为患者治疗背部/腹股沟疼痛。

如果APTT≤50秒或ACT≤175秒，强烈建议在手术完成后立即停用肝素并在6小时内切除动脉鞘（请参阅预防措施：实验室测试）。在所有情况下，均应在移除动脉鞘之前至少两个小时停用肝素。

切除护套后，应使用手动加压或机械止血法对股动脉施加至少30分钟的压力。止血后应使用压力敷料。切除鞘管或停用阿昔单抗后应将患者卧床休息6至8小时，或停用肝素后应将患者卧床休息4小时，以较晚者为准。行走前应去除压力敷料。股动脉鞘就位时以及股动脉鞘去除后的六个小时内，应经常检查患肢的鞘插入部位和远端脉搏。任何血肿都应进行测量和监测，以检查是否肿大。

以下情况与出血风险增加相关，并且可能与阿昔单抗在血管成形术中的作用相加：急性心肌梗塞症状发作后12小时内的PCI，PCI延长（持续70分钟以上）和PCI失败。

溶栓剂，抗凝剂和其他抗血小板药的使用-在EPIC，EPILOG，CAPTURE和EPISTENT试验中，阿昔单抗与肝素和阿司匹林同时使用。有关这些临床试验中使用的抗凝算法的详细信息，请参见《临床研究：抗凝》 。由于Abciximab抑制血小板凝集，因此在与其他影响止血的药物（包括溶栓剂，口服抗凝剂，非甾体抗炎药，双嘧达莫和噻氯匹定）一起使用时，应谨慎使用。

在EPIC试验中，阿昔单抗与低分子量右旋糖酐一起给药的经验有限。通常给予低分子量右旋糖酐以用于冠状动脉支架的部署，并为此给予口服抗凝剂。在接受阿昔单抗低分子量右旋糖酐治疗的11例患者中，有5例发生大出血事件，有4例发生了轻微出血事件。用低分子量右旋糖酐治疗的五名安慰剂患者均无大出血或小出血事件（见禁忌症）。

由于观察到的对出血的协同作用，已接受全身溶栓治疗的患者应谨慎使用阿昔单抗治疗。 GUSTO V试验将患有急性心肌梗塞的患者随机分组，接受阿昔单抗联合半剂量瑞替普酶或单独全剂量瑞替普酶治疗（15）。在该试验中，接受阿昔单抗和半剂量瑞替普酶的患者与单独接受瑞替普酶的患者相比，中度或严重非颅内出血的发生率有所增加（分别为4.6％和2.3％）。

血小板减少症-服用阿昔单抗观察到血小板减少症，包括严重的血小板减少症（见不良反应：血小板减少症）。在用阿昔单抗治疗之前，期间和之后，应监测血小板计数（请参见预防措施：实验室检查）。血小板计数的急性减少应在真正的血小板减少症和假性血小板减少症之间进行区分（请参阅预防措施：实验室检查）。如果证实了真正的血小板减少症，应立即停用阿昔单抗并适当监测和治疗该病。

在临床试验中，血小板减少症患者每天都要进行血小板计数，直到血小板计数恢复正常为止。血小板计数低于60,000个细胞/μL的肝素和阿司匹林停药，而血小板计数低于50,000个细胞/μL的血小板被输血。大多数严重的血小板减少症（<50,000个细胞/微升）发生在阿昔单抗给药的最初24小时内，但有些病例在给药后2周内有报道。

在Abciximab重新给药的注册表研究中，与先前使用Abciximab相关的血小板减少的病史预示了复发性血小板减少的风险增加（请参阅不良反应：血小板减少）。与在首次给药的研究中所观察到的比率相比，在30天内的重新管理与血小板减少症的发生率和严重程度增加相关，与基线时阳性的人类抗嵌合抗体（HACA）测试一样。

恢复血小板功能-如果发生严重的失控出血或需要紧急手术，应停止使用Abciximab。如果血小板功能未恢复正常，则可以至少部分通过输血恢复血小板功能。

实验室检查-在输注阿昔单抗之前，应测量凝血酶原时间，ACT，APTT和血小板计数，以识别先前存在的止血异常。

在对所有研究的数据进行综合分析的基础上，可以使用以下指南来最大程度地减少出血风险：

在PCI前18至24小时开始使用阿昔单抗时，在阿昔单抗和肝素输注期间应将APTT维持在60至85秒之间。

在PCI期间，ACT应该保持200到300秒之间。

如果这些患者在PCI后继续抗凝治疗，则应将APTT维持在55至75秒之间。

在移除动脉鞘之前应检查APTT或ACT。除非APTT≤50秒或ACT≤175秒，否则不应除去护套。

在治疗前，Abciximab推注剂量后2至4小时以及24小时或出院前（以先到者为准）应监测血小板计数。如果患者出现急性血小板减少（例如，血小板减少至小于100,000个细胞/μL，并且比治疗前值减少至少25％），则应确定其他血小板计数。血小板监测应继续进行，直到血小板计数恢复正常为止。

To exclude pseudothrombocytopenia, a laboratory artifact due to in vitro anticoagulant interaction, blood samples should be drawn in three separate tubes containing ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citrate and heparin, respectively. A low platelet count in EDTA but not in heparin and/or citrate is supportive of a diagnosis of pseudothrombocytopenia.

Readministration- Administration of Abciximab may result in the formation of HACA that could potentially cause allergic or hypersensitivity reactions (including anaphylaxis), thrombocytopenia or diminished benefit upon readministration of Abciximab ( see WARNINGS: Allergic Reactions ; see ADVERSE REACTIONS: Immunogenicity ).

Readministration of Abciximab to patients undergoing PCI was assessed in a registry that included 1342 treatments in 1286 patients. Most patients were receiving their second Abciximab exposure; 15% were receiving the third or subsequent exposure. The overall rate of HACA positivity prior to the readministration was 6% and increased to 27% post-readministration. There were no reports of serious allergic reactions or anaphylaxis ( see WARNINGS: Allergic Reactions ). Thrombocytopenia was observed at higher rates in the readministration study than in the Phase 3 studies of first-time administration ( see PRECAUTIONS: Thrombocytopenia and ADVERSE REACTIONS: Thrombocytopenia ), suggesting that readministration may be associated with an increased incidence and severity of thrombocytopenia.

Drug Interactions- Formal drug interaction studies with Abciximab have not been conducted. Abciximab has been administered to patients with ischemic heart disease treated concomitantly with a broad range of medications used in the treatment of angina, myocardial infarction and hypertension. These medications have included heparin, warfarin, beta-adrenergic receptor blockers, calcium channel antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, intravenous and oral nitrates, ticlopidine, and aspirin. Heparin, other anticoagulants, thrombolytics, and antiplatelet agents are associated with an increase in bleeding. Patients with HACA titers may have allergic or hypersensitivity reactions when treated with other diagnostic or therapeutic monoclonal antibodies.

Carcinogenesis, Mutagenesis and Impairment of Fertility- In vitro and in vivo mutagenicity studies have not demonstrated any mutagenic effect. Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential or effects on fertility in male or female animals.

Pregnancy- Animal reproduction studies have not been conducted with Abciximab. It is also not known whether Abciximab can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. Abciximab should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

Nursing Mothers- It is not known whether this drug is excreted in human milk or absorbed systemically after ingestion. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Abciximab is administered to a nursing woman.

Pediatric Use- Safety and effectiveness in pediatric patients have not been studied.

Geriatric Use- Of the total number of 7860 patients in the four Phase 3 trials, 2933 (37%) were 65 and over, while 653 (8%) were 75 and over. No overall differences in safety or efficacy were observed between patients of age 65 to less than 75 as compared to younger patients. The clinical experience is not adequate to determine whether patients of age 75 or greater respond differently than younger patients.

不良反应：

Bleeding- Abciximab has the potential to increase the risk of bleeding, particularly in the presence of anticoagulation, eg, from heparin, other anticoagulants or thrombolytics. Bleeding in the Phase 3 trials was classified as major, minor or insignificant by the criteria of the Thrombolysis in Myocardial Infarction study group (16). Major bleeding events were defined as either an intracranial hemorrhage or a decrease in hemoglobin greater than 5 g/dL. Minor bleeding events included spontaneous gross hematuria, spontaneous hematemesis, observed blood loss with a hemoglobin decrease of more than 3 g/dL, or a decrease in hemoglobin of at least 4 g/dL without an identified bleeding site. Insignificant bleeding events were defined as a decrease in hemoglobin of less than 3 g/dL or a decrease in hemoglobin between 3-4 g/dL without observed bleeding. In patients who received transfusions, the number of units of blood lost was estimated through an adaptation of the method of Landefeld, et al. (17).

In the EPIC trial, in which a non-weight-adjusted, longer-duration heparin dose regimen was used, the most common complication during Abciximab therapy was bleeding during the first 36 hours. The incidences of major bleeding, minor bleeding and transfusion of blood products were significantly increased. Major bleeding occurred in 10.6% of patients in the Abciximab bolus plus infusion arm compared with 3.3% of patients in the placebo arm. Minor bleeding was seen in 16.8% of Abciximab bolus plus infusion patients and 9.2% of placebo patients (7). Approximately 70% of Abciximab-treated patients with major bleeding had bleeding at the arterial access site in the groin. Abciximab-treated patients also had a higher incidence of major bleeding events from gastrointestinal, genitourinary, retroperitoneal, and other sites.

Bleeding rates were reduced in the CAPTURE trial, and further reduced in the EPILOG and EPISTENT trials by use of modified dosing regimens and specific patient management techniques. In EPILOG and EPISTENT, using the heparin and Abciximab dosing, sheath removal and arterial access site guidelines described under PRECAUTIONS, the incidence of major bleeding in patients treated with Abciximab and low-dose, weight-adjusted heparin was not significantly different from that in patients receiving placebo.

Subgroup analyses in the EPIC and CAPTURE trials showed that non-CABG major bleeding was more common in Abciximab patients weighing ≤ 75 kg. In the EPILOG and EPISTENT trials, which used weight-adjusted heparin dosing, the non-CABG major bleeding rates for Abciximab-treated patients did not differ substantially by weight subgroup.

Although data are limited, Abciximab treatment was not associated with excess major bleeding in patients who underwent CABG surgery. (The range among all treatment arms was 3-5% in EPIC, and 1-2% in the CAPTURE, EPILOG, and EPISTENT trials.) Some patients with prolonged bleeding times received platelet transfusions to correct the bleeding time prior to surgery. ( see PRECAUTIONS: Restoration of Platelet Function .)

The rates of major bleeding, minor bleeding and bleeding events requiring transfusions in the CAPTURE, EPILOG, and EPISTENT trials are shown in Table 4 . The rates of insignificant bleeding events are not included in Table 4 .

Cases of fatal bleeding have been reported rarely during post-marketing use of Abciximab ( see WARNINGS: Bleeding Events ).

Pulmonary alveolar hemorrhage has been rarely reported during use of Abciximab. This can present with any or all of the following in close association with ReoPro administration: hypoxemia, alveolar infiltrates on chest x-ray, hemoptysis, or an unexplained drop in hemoglobin.

Intracranial Hemorrhage and Stroke- The total incidence of intracranial hemorrhage and non-hemorrhagic stroke across all four trials was not significantly different, 9/3023 for placebo patients and 15/4680 for Abciximab-treated patients. The incidence of intracranial hemorrhage was 3/3023 for placebo patients and 7/4680 for Abciximab patients.

Thrombocytopenia- In the clinical trials, patients treated with Abciximab were more likely than patients treated with placebo to experience decreases in platelet counts.

Among patients in the EPILOG and EPISTENT trials who were treated with Abciximab plus low-dose heparin, the proportion of patients with any thrombocytopenia (platelets less than 100,000 cells/μL) ranged from 2.5 to 3.0%. The incidence of severe thrombocytopenia (platelets less than 50,000 cells/μL) ranged from 0.4 to 1.0% and platelet transfusions were required in 0.9 to 1.1%, respectively. Modestly lower rates were observed among patients treated with placebo plus standard-dose heparin. Overall higher rates were observed among patients in the EPIC and CAPTURE trials treated with Abciximab plus longer duration heparin: 2.6 to 5.2% were found to have any thrombocytopenia, 0.9 to 1.7% had severe thrombocytopenia, and 2.1 to 5.5% required platelet transfusion, respectively.

In a readministration registry study of patients receiving a second or subsequent exposure to Abciximab ( see PRECAUTIONS: Readministration ) the incidence of any degree of thrombocytopenia was 5%, with an incidence of profound thrombocytopenia of 2% (<20,000 cell/μL). Factors associated with an increased risk of thrombocytopenia were a history of thrombocytopenia on previous Abciximab exposure, readministration within 30 days, and a positive HACA assay prior to the readministration.

Among 14 patients who had thrombocytopenia associated with a prior exposure to Abciximab, 7 (50%) had recurrent thrombocytopenia. In 130 patients with a readministration interval of 30 days or less, 25 (19%) developed thrombocytopenia. Severe thrombocytopenia occurred in 19 of these patients. Among the 71 patients who had a positive HACA assay at baseline, 11 (15%) developed thrombocytopenia, 7 of which were severe.

Allergic Reactions - There have been rare reports of allergic reactions, some of which were anaphylaxis ( see WARNINGS: Allergic Reactions ).

Other Adverse Reactions- Table 5 shows adverse events other than bleeding and thrombocytopenia from the combined EPIC, EPILOG and CAPTURE trials which occurred in patients in the bolus plus infusion arm at an incidence of more than 0.5% higher than in those treated with placebo.

The following additional adverse events from the EPIC, EPILOG and CAPTURE trials were reported by investigators for patients treated with a bolus plus infusion of Abciximab at incidences which were less than 0.5% higher than for patients in the placebo arm.

Cardiovascular System: ventricular tachycardia (1.4%), pseudoaneurysm (0.8%), palpitation (0.5%), arteriovenous fistula (0.4%), incomplete AV block (0.3%), nodal arrhythmia (0.2%), complete AV block (0.1%), embolism (limb) (0.1%), thrombophlebitis (0.1%);

Gastrointestinal System: dyspepsia (2.1%), diarrhea (1.1%), ileus (0.1%), gastroesophogeal reflux (0.1%);

Hemic and Lymphatic System: anemia (1.3%), leukocytosis (0.5%), petechiae (0.2%);

Nervous System: dizziness (2.9%), anxiety (1.7%), abnormal thinking (1.3%), agitation (0.7%), hypesthesia (0.6%), confusion (0.5%), muscle contractions (0.4%), coma (0.2%), hypertonia (0.2%), diplopia (0.1%);

Respiratory System: pneumonia (0.4%), rales (0.4%), pleural effusion (0.3%), bronchitis (0.3%), bronchospasm (0.3%), pleurisy (0.2%), pulmonary embolism (0.2%), rhonchi (0.1%);

Musculoskeletal System: myalgia (0.2%);

Urogenital System: urinary retention (0.7%), dysuria (0.4%), abnormal renal function (0.4%), frequent micturition (0.1%), cystalgia (0.1%), urinary incontinence (0.1%), prostatitis (0.1%);

Miscellaneous: pain (5.4%), sweating increased (1.0%), asthenia (0.7%), incisional pain (0.6%), pruritus (0.5%), abnormal vision (0.3%), edema (0.3%), wound (0.2%), abscess (0.2%), cellulitis (0.2%), peripheral coldness (0.2%), injection site pain (0.1%), dry mouth (0.1%), pallor (0.1%), diabetes mellitus (0.1%), hyperkalemia (0.1%), enlarged abdomen (0.1%), bullous eruption (0.1%), inflammation (0.1%), drug toxicity (0.1%).

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。 In the EPIC, EPILOG, and CAPTURE trials, positive HACA responses occurred in approximately 5.8% of these patients receiving a first exposure to Abciximab. No increase in hypersensitivity or allergic reactions was observed with Abciximab treatment ( see WARNINGS: Allergic Reactions ).

In a study of readministration of Abciximab to patients ( see PRECAUTIONS: Readministration ) the overall rate of HACA positivity prior to the readministration was 6% and increased post-readministration to 27%. Amo