Rixubis（静脉注射）

药品类别 杂项凝血调节剂

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Rixubis（静脉注射）

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常用品牌名称

在美国

• Benefix
• 毒性
• 里克斯比斯

可用的剂型：

• 溶液粉

治疗类别：抗血友病药物

Rixubis的用途

凝血因子IX，重组注射用于控制血友病B（先天性因子IX缺乏症）患者在手术过程中的出血发作并预防出血。

IX因子是体内天然产生的蛋白质。这种药物是人为制造的蛋白质，可在体内复制天然存在的factor因子。它通过帮助血友病B的血液凝结来止血。

此药只能由您的医生或其他医疗保健专业人员或在其监督下服用。

在使用Rixubis之前

在决定使用药物时，必须权衡服用药物的风险和所能带来的好处。这是您和您的医生会做出的决定。对于这种药物，应考虑以下几点：

过敏症

告诉您的医生您是否曾经对此药物或任何其他药物有任何异常或过敏反应。如果您还有其他类型的过敏症，例如食物，染料，防腐剂或动物，也请告知您的医疗保健专业人员。对于非处方产品，请仔细阅读标签或包装成分。

小儿科

迄今为止进行的适当研究尚未显示出会限制Rixubis™在儿童中使用的儿科特定问题。

对于年龄与小儿人群Ixinity®作用的关系，尚未进行适当的研究。尚未确定12岁以下儿童的安全性和有效性。

老年医学

尽管尚未针对年龄与凝血因子IX的影响进行适当的研究，但尚未在老年人群中进行重组注射，但迄今尚未记录任何老年特异性问题。

怀孕

	怀孕类别	说明
所有学期	C	动物研究显示有不良作用，在孕妇中没有进行充分的研究，或者尚未进行动物研究，在孕妇中也没有进行充分的研究。

哺乳

妇女没有足够的研究来确定在母乳喂养期间使用这种药物的婴儿风险。在母乳喂养期间服用这种药物之前，要权衡潜在收益与潜在风险。

与药物的相互作用

尽管某些药物根本不能一起使用，但在其他情况下，即使可能发生相互作用，也可以同时使用两种不同的药物。在这些情况下，您的医生可能希望更改剂量，或者可能需要其他预防措施。如果您正在服用其他处方药或非处方药（非处方药[OTC]），请告知您的医疗保健专业人员。

与食物/烟草/酒精的相互作用

在进食食物或进食某些类型的食物时或前后，不应使用某些药物，因为可能会发生相互作用。在某些药物上使用烟酒也可能引起相互作用。与您的医疗保健专业人员讨论您将药物与食物，酒精或烟草一起使用的情况。

其他医疗问题

其他医疗问题的存在可能会影响该药的使用。确保您告诉医生是否还有其他医疗问题，尤其是：

• 对仓鼠蛋白过敏-不应在患有这些疾病的患者中使用。

• 血液凝块或由血液凝块或
• 肝病-谨慎使用。这些情况可能会增加形成血块的风险。

• 弥散性血管内凝血（DIC）（凝血问题）或
• 纤溶—Rixubis™的体征不应用于患有这些疾病的患者。

• 肾病综合征（肾脏疾病）—谨慎使用。可能会使这种情况恶化。

• 患有IX因子抑制剂的患者-可能会增加发生过敏反应的风险。

正确使用Rixubis

本节提供有关正确使用含有凝血因子ix重组体的许多产品的信息。它可能不特定于Rixubis。请仔细阅读。

医生或其他训练有素的健康专家将为您或您的孩子服用这种药。您可能还受过训练自己可以服用这种药物。这种药物是通过一根静脉内的针头给药的。

该药随附患者信息单张。阅读并理解此信息非常重要。请务必向您的医生询问您不了解的任何事情。

使用Rixubis时的注意事项

在您或您的孩子接受这种药物时，请医生仔细检查以确保其正常工作是非常重要的。需要进行血液和尿液检查以检查不良影响。

该药可能引起严重的过敏反应，包括过敏反应。过敏反应可能会危及生命，需要立即就医。如果您或您的孩子有皮疹，皮肤瘙痒，吞咽困难，头晕，心跳加快，头昏眼花或晕厥，躁动不安，呼吸困难，脸，手，舌头或喉咙肿胀，请立即告诉您的医生或护士，或服药后出现胸痛。

这种药可能会增加您出现凝血问题的机会。如果您或您的孩子在服用这种药物时突然或严重的头痛，视力或言语问题，胸痛，呼吸急促，麻木或无力，请立即告诉医生。

如果您或您的孩子开始出现出血问题，请立即致电您的医生，尤其是如果这种药物之前对您有效。

Rixubis副作用

除了所需的作用外，药物还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

如果出现以下任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

发病率未知

• 焦虑
• 模糊的视野
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 混乱
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 恶心
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 躁动
• 突然发作的严重头痛
• 突然失去协调
• 无明显原因突然呼吸急促
• 突然出现口齿不清
• 突然呼吸急促或呼吸困难
• 突然的视力改变
• 出汗
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 口味变化
• 味觉丧失
• 头痛
• 手臂或腿部疼痛

未列出的其他副作用也可能在某些患者中发生。如果您发现任何其他影响，请咨询您的医疗保健专业人员。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

注意：本文档包含有关凝血因子ix的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Rixubis。

综上所述

更常见的副作用包括：头晕，恶心，皮疹和荨麻疹。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于凝血因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

凝血因子ix（Rixubis中包含的活性成分）及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用凝血因子ix时，请立即与您的医生或护士联系，看是否有以下任何副作用：

发病率未知

• 焦虑
• 模糊的视野
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 混乱
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 恶心
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 躁动
• 突然发作的严重头痛
• 突然失去协调
• 无明显原因突然呼吸急促
• 突然出现口齿不清
• 突然呼吸急促或呼吸困难
• 突然的视力改变
• 出汗
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

可能会发生凝血因子ix的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 口味变化
• 味觉丧失
• 头痛
• 手臂或腿部疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于凝血因子ix：静脉药盒，静脉注射粉剂

过敏症

未报告频率：超敏反应（包括支气管痉挛反应和/或低血压，过敏反应，开发高滴度抑制剂需要其他治疗） ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：抑制因子IX ^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心，呕吐^[Ref]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹瘙痒，荨麻疹^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位不适，注射部位疼痛^[Ref]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，消化不良，嗜睡，头晕，摇晃，嗜睡^[Ref]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，缺氧，胸闷，呼吸困难^[参考]

肾的

治疗出血发作后12天，C型肝炎抗体阳性的患者发生肾梗塞。梗塞与该药物先前给药的关系尚不确定。 ^[参考]

常见（1％至10％）：肾梗死^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视物模糊^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流行性感冒，注射部位蜂窝组织炎，注射部位静脉炎^[Ref]

精神科

常见（1％至10％）：冷漠，沮丧^[Ref]

其他

常见（1％至10％）：血友病（缺乏疗效），乏力，发烧，发冷^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：冲洗^[参考]

参考文献

1.“产品信息。BeneFIX（凝血因子IX）。”惠氏实验室，宾夕法尼亚州费城。

2.“产品信息。毒性（凝血因子IX）。” Cangene bioPharma，Inc.，马里兰州巴尔的摩。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

≥12岁的患者

对于0.9国际单位/ dL血浆的增量恢复（正常值的0.9％），剂量计算如下：

剂量（国际单位）=体重（kg）×所需的IX因子增加（正常或IU / dL的百分比）×1.1 dL / kg

示例（假设患者的基线IX因子水平低于正常水平的1％）：

1. 预期对70公斤的患者服用4550国际单位剂量的RIXUBIS，将导致输液后因子IX的峰值增加4550国际单位×{[[0.9 IU / dL] / [IU / kg]} / [70千克] = 58.5国际单位/ dL（正常值的58.5％）。
2. 60 kg的患者需要达到70％的峰值水平。适当的剂量应为60公斤×70国际单位/dL/{[0.9 IU / dL] / [IU / kg]} = 4667国际单位。

出血发作的按需治疗和控制以及出血的围手术期管理

表1和表2分别提供了按需治疗和控制出血发作以及围手术期出血管理中RIXUBIS剂量的指南。确保在相应时期内达到并维持因子IX的活性水平。

表1按需治疗和控制出血发作的剂量*

出血事件类型	要求的循环因子IX水平（％或IU / dL）	加药间隔（小时）	治疗时间（天）
* 改编自罗伯茨和埃伯斯特
次要 单纯性血栓形成，浅表肌肉或软组织	20-30	12-24	至少1天，直到治愈
中等 肌内或软组织有夹层，粘膜，血尿	25-50	12-24	2到7天，直到出血停止，并且治愈为止
重大的 咽，咽后，腹膜后，中枢神经系统	50-100	12-24	7到10天，直到出血停止，并且治愈为止

表2围手术期出血剂量

手术类型	要求的循环因子IX水平（％或IU / dL）	加药间隔（小时）	治疗时间（天）
次要 例如拔牙	30-60	24	至少1天，直到治愈
重大的 例如，颅内，腹腔内，胸腔内，关节置换	80-100	8-24	7至10天，直到出血停止并治愈为止

常规预防

对于12岁以下的患者，先前治疗的患者（PTP）的剂量为每周两次，每公斤60至80国际单位，对于12岁以上的患者，其剂量为每周两次，每公斤40至60国际单位。根据患者的年龄，出血方式和身体活动来调整剂量。

准备和重建

提供以下程序，作为RIXUBIS制备和重组的一般指南。在执行以下步骤之前，请始终在干净的表面上工作并洗手：

1. 重建过程中使用无菌技术。
2. 使RIXUBIS小瓶（干因子浓缩液）和无菌注射用水，USP小瓶（稀释剂）达到室温。
3. 从浓缩因子和稀释剂小瓶上取下盖子。
4. 用杀菌溶液清洁塞子，并在使用前使其干燥。将小瓶放在平坦的表面上。
5. 揭开盖子，而不接触内部，打开BAXJECT II设备包装（图A）。不要从包装中取出设备。请注意，BAXJECT II设备仅可与一瓶RIXUBIS和无菌注射用水一起使用，仅适用于USP。因此，将第二个药瓶重构并取出到注射器中需要另一个BAXJECT II装置。
6. 将包装翻过来。笔直向下按，将透明的塑料长钉完全插入稀释剂瓶塞中（图B）。
7. 握住BAXJECT II包装的边缘，并将其从设备中拉出（图C）。请勿从BAXJECT II设备上取下蓝盖。请勿触摸裸露的白色塑料钉。
8. 翻转系统，使稀释瓶在顶部。笔直向下推，将白色塑料钉快速完全插入RIXUBIS样品瓶塞中（图D）。真空会将稀释剂吸入RIXUBIS小瓶中。
9. 轻轻旋转直到粉末完全溶解。复原后请勿冷藏。复原后3小时内使用。

行政

仅用于静脉推注输注。

• 尚未确定通过连续输注RIXUBIS给药的安全性和有效性。
• 给药前检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。该溶液应透明无色。如果发现溶液中有任何颗粒或混浊，请不要使用RIXUBIS，并通知Baxalta。
• 小心执行产品管理以及管理套件和针头的处理。经血液污染的针头经皮穿刺可传播包括HIV（AIDS）和肝炎在内的传染性病毒。如果发生伤害，请立即就医。一次性使用后，将针头放入锋利的容器中。
• 在室温下和复原后3小时内管理RIXUBIS。丢弃所有未使用的产品。

1. 将此产品与塑料注射器一起使用。
2. 从BAXJECT II设备上取下蓝盖。顺时针拧紧注射器，将其连接到BAXJECT II设备上，直到固定注射器为止（图E）。不要过度拧紧。
3. 不要注入空气。
4. 将系统倒置（因子浓缩瓶现在放在顶部）。缓慢向后拉柱塞，将浓缩因子吸入注射器中（图F）。
5. 逆时针拧松以断开注射器的连接；将合适的针头连接到注射器并通过推注静脉内注射。如果患者要接收一个以上的RIXUBIS小瓶，则可以将多个小瓶中的内容物吸入同一注射器中。
6. 最大输注速度为10 mL / min。

图A	图B	图C
图D	图E	图F

Rixubis的适应症和用法

Rixubis（凝血因子IX [重组]）是一种抗血友病因子，适用于B型血友病的成年人和儿童，可用于：

• 按需治疗和控制出血发作
• 围手术期出血
• 常规预防可减少出血发作的频率。

Rixubis并未用于诱导血友病B患者的免疫耐受[见警告和注意事项（5.3） ]。

Rixubis剂量和给药

仅在重构后用于静脉使用。

• 每个小瓶Rixubis在小瓶上注明的国际单位都具有重组因子IX（rFIX）效价。
• 在有血友病治疗经验的医生的指导下开始治疗。
• Rixubis的剂量和疗程取决于IX因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度，患者的临床状况，年龄以及IX因子的药代动力学参数，例如增量恢复和半衰期。
• Rixubis的剂量可能与血浆来源的IX因子产品的剂量不同[见临床药理学（12） ]。处于观察到的IX因子恢复范围低端的受试者可能需要调整Rixubis的剂量。
• 使用IX因子活性测定法监测患者，以确保达到所需的IX因子活性血浆水平。如有必要，适当调整剂量和重复输注的频率。
• 如果未达到预期的因子IX活性血浆水平或未通过适当剂量控制出血，请评估患者是否具有因子IX抑制剂[见警告和注意事项（5.2 ）]。

剂量指导

计算初始剂量

Rixubis的初始剂量是根据以下经验发现计算得出的：对于＜12岁的患者，每公斤体重一个国际单位的Rixubis有望使因子IX的循环水平增加0.7国际单位/ dL血浆（正常值的0.7％）。岁以下且年龄≥12岁的患者按0.9国际单位/ dL血浆（正常值的0.9％）进行治疗。

计算Rixubis用于治疗出血发作的初始剂量的指南如下：

先前接受治疗的患者（PTP）的增量恢复

由于增量恢复之间的个体差异很大，因此使用系列因子IX活性测定法根据患者的个体增量恢复计算剂量。根据患者的临床反应和个体药代动力学，特别是增量恢复和半衰期，对剂量进行滴定。

<12岁的患者

平均而言，小儿患者的恢复率降低了22％（<12岁，n = 23）。对于0.7国际单位/ dL血浆（正常值的0.7％）的增量恢复，剂量计算如下：

示例（假设患者的基线IX因子水平低于正常水平的1％）

1. 预期向20公斤患者服用1500国际单位的Rixubis剂量，将导致输注后第IX峰值增加1500国际单位×{[[0.7 IU / dL] / [IU / kg} / [20] kg] = 53.6国际单位/ dL（正常值的53.6％）。

≥12岁的患者

对于0.9国际单位/ dL血浆的增量恢复（正常值的0.9％），剂量计算如下：

示例（假设患者的基线IX因子水平低于正常水平的1％）：

1. 预期对70公斤的患者服用4550国际单位的Rixubis剂量，可使输注后第IX的峰值增加4550国际单位×{[[0.9 IU / dL] / [IU / kg]} / [70千克] = 58.5国际单位/ dL（正常值的58.5％）。
2. 60 kg的患者需要达到70％的峰值水平。适当的剂量应为60公斤×70国际单位/dL/{[0.9 IU / dL] / [IU / kg]} = 4667国际单位。

出血发作的按需治疗和控制以及出血的围手术期管理

表1和表2分别提供了按需治疗和控制出血发作以及围手术期出血管理中Rixubis剂量的指南。确保在相应时期内达到并维持因子IX的活性水平。

常规预防

对于12岁以下的患者，先前治疗的患者（PTP）的剂量为每周两次，每公斤60至80国际单位，对于12岁以上的患者，其剂量为每周两次，每公斤40至60国际单位。根据患者的年龄，出血方式和身体活动来调整剂量。

准备和重建

提供以下程序作为Rixubis制备和重组的一般指南。在执行以下步骤之前，请始终在干净的表面上工作并洗手：

1. 重建过程中使用无菌技术。
2. 让Rixubis小瓶（干因子浓缩液）和无菌注射用水，USP小瓶（稀释剂）达到室温。
3. 从浓缩因子和稀释剂小瓶上取下盖子。
4. 用杀菌溶液清洁塞子，并在使用前使其干燥。将小瓶放在平坦的表面上。
5. 揭开盖子，而不接触内部，打开BAXJECT II设备包装（图A）。不要从包装中取出设备。请注意，BAXJECT II设备仅可与一小瓶Rixubis和无菌注射用水一起使用，仅适用于USP。因此，将第二个药瓶重构并取出到注射器中需要另一个BAXJECT II装置。
6. 将包装翻过来。笔直向下按，将透明的塑料长钉完全插入稀释剂瓶塞中（图B）。
7. 握住BAXJECT II包装的边缘，并将其从设备中拉出（图C）。请勿从BAXJECT II设备上取下蓝盖。请勿触摸裸露的白色塑料钉。
8. 翻转系统，使稀释瓶在顶部。笔直向下推，将白色塑料钉快速完全插入Rixubis样品瓶塞中（图D）。真空将稀释剂吸入Rixubis小瓶中。
9. 轻轻旋转直到粉末完全溶解。复原后请勿冷藏。复原后3小时内使用。

行政

仅用于静脉推注输注。

• 尚未确定通过连续输注给予Rixubis的安全性和有效性。
• 给药前检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。该溶液应透明无色。如果发现溶液中有任何颗粒或浑浊，请不要使用Rixubis，并通知Baxalta。
• 小心执行产品管理以及管理套件和针头的处理。经血液污染的针头经皮穿刺可传播包括HIV（AIDS）和肝炎在内的传染性病毒。如果发生伤害，请立即就医。一次性使用后，将针头放入锋利的容器中。
• 在室温下和复原后3小时内管理Rixubis。丢弃所有未使用的产品。

1. 将此产品与塑料注射器一起使用。
2. 从BAXJECT II设备上取下蓝盖。顺时针拧紧注射器，将其连接到BAXJECT II设备上，直到固定注射器为止（图E）。不要过度拧紧。
3. 不要注入空气。
4. 将系统倒置（因子浓缩瓶现在放在顶部）。缓慢向后拉柱塞，将浓缩因子吸入注射器中（图F）。
5. 逆时针拧松以断开注射器的连接；将合适的针头连接到注射器并通过推注静脉内注射。如果患者要接受不止一个小瓶的Rixubis，则可以将多个小瓶的内容物吸入同一注射器中。
6. 最大输注速度为10 mL / min。

图A	图B	图C
图D	图E	图F

剂型和优势

Rixubis是一种白色或几乎白色的冻干粉末，装在一次性小瓶中，名义上包含250、500、1000、2000或3000个国际单位。

禁忌症

Rixubis禁用于以下患者：

• 已知对Rixubis或其赋形剂（包括仓鼠蛋白）过敏
• 弥散性血管内凝血（DIC）[请参阅警告和注意事项（5.4 ）]
• 纤维蛋白溶解的迹象[见警告和注意事项（5.4 ）]

警告和注意事项

过敏反应

据报道，Rixubis有超敏反应。过敏反应和其他超敏反应是可能的。在先前未经治疗的患者（PUPs）中，尤其是具有高风险基因突变的患者，在初次暴露的早期阶段，该风险最高。过敏反应的早期迹象可能会发展为过敏反应，包括血管性水肿，胸闷，低血压，嗜睡，恶心，呕吐，感觉异常，躁动不安，喘息和呼吸困难。如果发生过敏或过敏性反应，请立即中止给药并开始适当的治疗。如果发生严重的过敏反应，应考虑采取其他止血措施。

文献中已有报道显示因子IX抑制剂的发生与过敏反应之间的关联。评估出现过敏反应的患者是否存在抑制剂。

Rixubis包含痕量的中国仓鼠卵巢（CHO）蛋白。用该产品治疗的患者可能对这些非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

抑制剂类

通过适当的临床观察和实验室测试，定期评估患者是否具有IX因子抑制剂的形成。如果未达到预期的因子IX活性血浆水平，或如果未用预期的剂量控制出血，则进行测量因子IX抑制剂浓度的测定。如果患者产生抑制剂，请联系专门的血友病治疗中心。

如果再次暴露于Rixubis，患有IX因子抑制剂的患者发生严重超敏反应或过敏反应的风险增加。 Rixubis在高滴度因子IX抑制剂的患者中可能无效，应考虑其他治疗选择。

肾病综合症

曾尝试在具有因子IX抑制剂的血友病B患者中尝试诱导免疫耐受后出现肾病综合征。使用Rixubis诱导免疫耐受的安全性和有效性尚未确定。

血栓栓塞并发症

含有因子的产品的使用与血栓栓塞并发症（例如肺栓塞，静脉血栓形成和动脉血栓形成）的发展有关。由于可能存在血栓栓塞并发症的风险，因此在将Rixubis给予肝病患者，围手术期和术后有纤维蛋白溶解迹象或有血栓栓塞事件或DIC危险的患者时，应监测患者血栓栓塞和消耗性凝血病的早期迹象。应权衡使用Rixubis治疗的益处与DIC或有DIC或血栓栓塞事件风险的患者发生这些并发症的风险。

监控实验室测试

• 通过一阶段凝血测定法监测IX因子的活性血浆水平，以确认已经达到并维持了足够的IX因子水平[参见剂量和用法（2） ]。
• 如果未达到预期的因子IX活性血浆水平，或者使用推荐剂量的Rixubis无法控制出血，请监测抑制剂的发展。用于确定是否存在因子IX抑制剂的测定应以Bethesda单位（BU）滴定。

不良反应

在临床研究中，> 1％的受试者中观察到的常见不良反应为味觉障碍，肢体疼痛和弗林蛋白酶抗体试验阳性。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在临床开发过程中，在一项联合试验中，对99名先前接受治疗的男性患者（PTP；暴露于含IX因子的产品≥150天）进行了至少一次Rixubis输注，作为围手术期按需治疗出血发作的一部分Rixubis的主要和次要外科手术，牙科或其他侵入性程序的管理，常规预防或药代动力学评估。年龄<6岁的11名受试者（11.1％），年龄在6至<12岁的12名受试者（12.1％），青少年（12至<16岁）的3名受试者（3％）和73岁的受试者（73.7％）是成年人（16岁及以上）。受试者总共接受了14018次输注，中位数为163次Rixubis输注（范围为8到327次输注），中位暴露时间为156天（范围为8到316天）。

在99名受试者中，共报告了337起不良事件（80.8％）。表3显示了> 1％的受试者发生的不良反应。

免疫原性

在以下时间点，对所有99名受试者的IX因子的抑制和结合抗体以及CHO蛋白和弗林蛋白酶的结合抗体进行监测：筛查时，在首次将Rixubis和商业重组IX因子产品输注后72小时。首次暴露于Rixubis后5周和13周后，此后每3个月进行一次药物动力学试验的交叉部分。通过内部酶联免疫吸附测定（ELISA）测试了针对弗林蛋白酶的抗体。对于上述验证的测定，认为效价为1:20或1:40不确定，因为这些效价太低而无法通过验证性测定来验证。

没有受试者开发针对因子IX的中和抗体。在一个或多个时间点，在21位（21.2％）受试者中观察到针对IX的低滴度，非中和抗体。发现这21名受试者中的3名在接受Rixubis之前的筛查中具有这些抗体。 21名受试者中有6名是儿科（<6岁年龄组中有2名受试者，年龄在6至<12岁年龄组中有4名受试者）。在这21名受试者中均未观察到临床不良发现。

19名受试者（19.2％）发出了抗弗林蛋白酶抗体的信号（特异性不确定）。在Rixubis治疗之前，这19名受试者中有5名在筛选时表达了抗体信号。一名受试者在使用比较产品治疗后和Rixubis治疗之前具有抗体信号。另外两名受试者的正滴度为1:80，在以后的时间点检查时不存在，因此被认为是瞬时的。 19名受试者中有2名是儿科患者（6至<12岁年龄组）。在这两个儿科受试者中，所有治疗后抗体滴度增加均小于2个稀释步骤，因此被认为与治疗无关。在这19名受试者中均未观察到临床不良发现。

在500名正常志愿者的试验中，使用与临床试验相同的测定方法，有7％的滴度为1:20或1：40，1.2％的滴度较高，范围为1:80至1：320。这些抗体被认为是天然免疫系统反应的一部分。迄今为止，这些抗体尚未与任何临床不良发现相关联。

抗体形成的检测取决于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。

血栓形成性

在任何受试者中都没有血栓栓塞并发症的临床证据。在联合试验的药代动力学部分确定的血栓形成标志物（凝血酶-抗凝血酶III，凝血酶原片段1.2和D-二聚体）的超范围值未显示任何指示Rixubis或a的临床相关血栓形成性的模式。比较因子IX的乘积。

上市后经验

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏（包括呼吸困难，瘙痒等症状）

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，皮疹

用另一种重组因子IX观察到以下类别的不良反应：因子IX回收不足，抑制剂形成，过敏反应，血管性水肿，低血压和血栓形成。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Rixubis的数据可告知与药物相关的风险。 Rixubis尚未进行动物繁殖研究。尚不知道Rixubis对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。在美国普通人群中，无论是否接触药物，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Rixubis的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Rixubis的临床需求以及Rixubis或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Rixubis的安全性，功效和药代动力学已在23名先前接受过治疗的儿科患者中进行了评估。 12岁（52.2％）为6至<12岁，11名受试者（47.8％）为<6岁。先前接受过治疗的6至<12岁的儿科受试者先前接受了血浆衍生和/或重组IX因子浓缩物治疗至少150天（基于受试者的病历）。 <6岁的受试者先前已接受血浆和/或重组IX因子浓缩物治疗> 50天暴露（基于受试者的病历）。

儿科患者（<12岁）的增量恢复率降低了22％，需要调整剂量[参见剂量和用法（2）和临床药理学（12.3） ]。在两个年龄组的受试者中，初始药代动力学评估的平均增量恢复（[IU / dL] / [IU / kg]）为0.67（±0.16），而年龄较小的组则较低（0.59±0.13）较高的值（0.73±0.16）；年轻人群的清除率更高，平均清除率为10.6±1.7 mL /（kg.hr）（中位数：10.5；范围：8.1-14.4）。小于6岁人群的平均清除率为8.7±1.2 mL /（kg.hr）（中位数：8.6；范围：6.9-10.8）。

在一项针对年龄小于12岁的患者的前瞻性，开放标签，无对照的多中心试验中，总共进行了41次输注，以治疗26个出血事件（7个关节，19个肌肉和软组织）。所有发作均控制出血。在26例发作中的23例（88.5％）中，一次或两次输注可达到止血作用。 <12岁儿童的平均年度出血发作率（ABR）为每名患者每年2.7出血±3.14，中位数为2，范围为0至10.8。对于12至<16岁的患者，请参见临床研究（14） 。预防期间的中位ABR在儿童，青少年和成人中相当。

老人用

Rixubis的临床研究不包括65岁及以上的受试者。尚不清楚老年患者与年轻患者的反应是否不同。老年患者的剂量选择应个体化[见剂量和用法（2） ]。

Rixubis说明

Rixubis [凝血因子IX（重组）]是通过重组DNA技术生产的纯化蛋白。它的氨基酸序列与血浆衍生因子IX的Ala-148等位基因形式相同，其结构和功能特性与血浆衍生因子IX相似。 Rixubis由基因改造的CHO细胞系产生。在Rixubis的生产或配制的任何阶段都不会添加人或动物蛋白。 CHO细胞系将重组因子IX分泌到不含激素的特定细胞培养基中，并且重组因子IX通过不需要单克隆抗体步骤的色谱纯化方法进行纯化。该过程包括经过验证的病毒灭活/去除步骤，即溶剂/去污剂处理和15 nm纳滤。通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳评估，Rixubis主要是单一成分。 Rixubis的比活性为每毫克蛋白质≥200国际单位。通过活性测定法测得的因子IX预活化因子IXa /因子IX的百分比≤0.03％。使用基于体外凝血活酶时间（aPTT）的一阶段凝血测定法（以世界卫生组织（WHO）国际标准IX浓缩物标准校正）确定国际单位的效力。因子IX的效价结果可能会受到分析中使用的aPTT试剂类型和参考标准品的影响；差异高达40％。

Rixubis配制成无菌，无热原的冻干粉剂，将用注射用无菌水重构以静脉内给药。它不含任何防腐剂，可在单次使用的小瓶中使用，该小瓶包含标记的因子IX活性量（以国际单位表示）。每个小瓶标称包含250、500、1000、2000或3000国际单位的重组凝血因子IX。冻干粉复溶后，所有剂量强度均可产生澄清无色溶液。赋形剂的浓度示于表4：

Rixubis-临床药理学

作用机理

血友病B患者缺乏有效止血所需的凝血因子IX。 Rixubis治疗可暂时替代缺失的凝血因子IX。

药效学

Rixubis的使用会增加血浆中IX因子的水平，并可以通过降低aPTT暂时纠正这些患者的凝血功能障碍。

药代动力学

PTP≥12岁

Rixubis在非出血受试者（≥15岁）中进行了一项随机，随机，对照的药代动力学试验。受试者接受Rixubis静脉输注。试验期间首次给药的输注速率应不超过4 mL /分钟，最大输注速率为10 mL /分钟。 Rixubis的剂量范围为71.3至79.4国际单位/ kg（平均剂量= 74.7国际单位/ kg）。长达72小时获得了用于IX因子活性测量的血样，并使用非房室分析来评估药代动力学参数。

在一项涉及Rixubis的前瞻性，开放性，非对照试验中，对Rixubis进行了药代动力学评估，该受试者参加了初始试验，然后接受Rixubis进行了26±1（平均±SD）周的常规预防，并累积了至少30次暴露于Rixubis的天数。在此重复药代动力学试验中，Rixubis的剂量范围为64.5至79.2国际单位/ kg（平均剂量= 74.6国际单位/ kg）。表5列出了所有可评估受试者的药代动力学参数（按方案分析）。

来自接受了长达26周的重复体内恢复测试的PTP的数据表明，随着时间的推移，IX因子的增量恢复是一致的（表6）。

PTP <12岁

作为联合儿科试验的一部分，对23名男性受试者进行了Rixubis的药代动力学评估（<6岁和6-<12岁）。平均剂量（±SD）和中值剂量分别为75.5±3.0和75.3国际单位/ kg，范围为70.0至83.6国际单位/ kg。使用非线性混合模型（种群PK）从输注后长达60小时的血液样本中的IX因子活性测量值估算药代动力学参数。表7列出了所有受试者的药代动力学参数。

在药代动力学评估期间（暴露第1天），第5周，第13周和第26次就诊以及试验完成或终止时（如果不一致），在联合试验中确定所有受试者输注后30分钟的增量恢复与第26周的访问。数据表明，在所有儿科年龄组中，随着时间的推移，增量恢复是一致的。 （参见表8和9 ）

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估Rixubis致癌和致突变性潜力的非临床研究。

在重复剂量毒性研究中，通过宏观和微观病理学研究未观察到对生殖器官的不利影响。尚未进行关于生育力损害的调查。

临床研究

≥12岁的PTP按需治疗出血发作

Rixubis治疗了总共249次出血事件，其中预防性治疗记录了115例出血，按需治疗的患者记录了134例出血。有197个关节出血和52个非关节出血（软组织，肌肉，体腔等）。在这249例出血事件中，有15例为大出血，163例为中度，71例为轻度（关于大，中，轻度的定义，请参见表1 ）。根据出血的严重程度，原因和部位进行个体化治疗。多数（211; 84.7％）用1-2次输注治疗。其中153例（61.4％）接受了1次输注，58例（23.3％）被进行了2次输注。没有无反应的报道。

在所有已治疗的出血事件中，有96％的出血出血止血效果被评为优秀或良好（优秀的定义是单次输注后可完全缓解疼痛并停止出现客观出血迹象；控制输注不需要额外输注）良好；定义为单次输注后一定程度的疼痛缓解和/或出血症状改善；为完全解决可能需要多次输注）。

<12岁的PTP按需治疗出血发作

Rixubis治疗了总共26例出血事件，其中23例出血是由于损伤引起的，2例是自发性的，1例原因不明。 19个为非关节出血（软组织，肌肉，体腔，颅内及其他），7个为关节出血，其中1个为目标关节出血。在26例出血事件中，有15例为轻度，9例为中度，2例为大出血（轻微：几乎没有疼痛；受累关节活动范围几乎没有变化（如果发生关节出血事件）；活动性和活动受到轻微限制；中度：轻度至中度疼痛;受影响关节的活动范围有所减少（如果发生关节出血事件）;活动性和活动性适度降低;危及生命的生命：严重疼痛;受影响关节（如果存在关节）的活动范围明显减少出血事件）；丧失工作能力；危及生命）。根据出血的严重程度，原因和部位进行个体化治疗。绝大多数（23; 88.5％）用1-2次输注治疗。在治疗的出血发作中，有15例（57.7％）接受了1次输注，8例（30.8％）接受了2次输注，3例（11.5％）接受了3次输注。在所有治疗的出血事件中，有96.2％的出血出血止血效果被评为优秀或良好。

围手术期管理

Rixubis在围手术期管理中的功效分析包括在19到54岁之间的14个PTP中进行的14例手术，这些手术经历了大手术或小手术（大手术和小手术的定义参见表2 ），牙科手术或其他手术侵入性程序。大手术11次（包括7次骨科和1次牙科手术），小手术3次（包括2次牙科拔牙）。

接受大手术的受试者也接受了药代动力学评估。所有受试者均根据其最近的个体增量恢复进行给药。推荐的Rixubis初始负荷剂量用于确保在手术过程中将IX因子的活动水平维持在大手术的80-100％和小手术的30-60％。 Rixubis通过静脉推注方式给药。在整个试验过程中止血得以维持。以下是外科手术程序以及评估各个部位止血反应的结果。

术中评估中包括14例外科手术（11例大手术； 3例小手术），评定为“优秀”。出院时，11/14手术（8个主要）的评分为“优秀”，而3/14（3个主要）的评分为“良好”。

术后72小时的优，良，一般和无评级是基于与止血正常受试者相比所达到的止血效果。

≥12岁PTP的常规预防和控制出血

Rixubis的功效已在一项前瞻性，开放标签，无对照的多中心试验中进行了评估，该试验中共有73名12至65岁之间的男性PTP接受Rixubis进行常规预防或按需治疗。此外，正在进行的前瞻性，开放标签，无对照，多中心试验中，有14个PTP接受了接受Rixubis进行围手术期管理的小手术或大手术。 PTP被定义为暴露于含有IX因子的产品≥150天的受试者。所有受试者均患有严重的（IX因子水平<1％）或中度严重（IX因子水平≤2％）血友病B。大多数受试者（88％）在筛查时患有关节炎和/或目标关节（66％）。具有可检测的IX因子抑制剂≥0.6BU的病史，接触含有IX因子的产品后出现严重过敏反应的史，严重慢性肝病（INR> 1.4），肾功能受损，CD4计数<200细胞/ mm 3的证据或除血友病B以外的任何止血缺陷均排除在试验之外。

在接受常规常规预防的Rixubis的59位受试者中，有56位受试者接受了该产品的治疗至少3个月，并包括在疗效评估中。预防方案每周两次，每公斤40至60国际单位。另有14名受试者仅按需接受Rixubis治疗出血发作。这些受试者必须在入选前12个月内至少有12次记录的出血发作需要治疗。

在按需治疗组中，平均治疗时间为3.5±1个月（中位3.4，从1.2到5.1个月不等），平均总年度出血率（ABR为33.9±17.37，中位数为27，范围从12.9到73.1。 。

在预防组中，所有出血的平均ABR为4.3，自发出血的平均ABR为1.7，关节出血的平均ABR为2.9（表10）。