Ryanodex（静脉注射）

Ryanodex的适应症和用法

Ryanodex®的适应症为：

• 结合适当的支持措施治疗恶性高热[参见剂量和用法（ 2.1 ）]
• 预防高危患者的恶性高热。

Ryanodex剂量和给药

治疗恶性高热的剂量

除了Ryanodex治疗外，还应制定以下支持措施：

• 停止使用触发恶性高热（MH）的麻醉剂（即挥发性麻醉剂气体和琥珀酰胆碱）。
• 处理代谢性酸中毒
• 必要时进行冷却
• 给予利尿剂以防止因肌红蛋白尿引起的晚期肾脏损伤（Ryanodex中的甘露醇含量不足以维持利尿作用） [请参见说明（ 11 ）]

静脉推注Ryanodex的最低剂量为1 mg / kg。如果MH的生理和代谢异常持续存在，则应额外静脉推注最大累积剂量为10 mg / kg。

如果生理和代谢异常再次出现，请从1 mg / kg开始静脉内推注重复Ryanodex剂量。

预防恶性高热的剂量

Ryanodex的推荐预防剂量为2.5 mg / kg，在手术前约75分钟开始的至少1分钟内静脉内给药。避免触发MH的代理。

如果手术时间延长，则在麻醉和手术期间应另外服用Ryanodex剂量[请参见临床药理学（ 12.3 ）]。

小儿用药剂量

对于儿科患者在MH的治疗和预防的建议的重量为基础的剂量Ryanodex的是相同的成人为这些适应症[见剂量和给药（ 2.1 ， 2.2 ）]。

重组和管理说明

所提供的冻干粉在给药前必须重新配制：

（一种）

通过添加5 mL注射用无菌水（不含抑菌剂）来重建Ryanodex冻干粉的每个小瓶。不要用任何其他溶液复溶（例如5％葡萄糖注射液，0.9％氯化钠注射液）。

（b）

摇动小瓶以确保橙色均匀悬浮。给药前目视检查小瓶中是否有颗粒物和变色。

（C）

复溶后必须在6小时内使用小瓶中的内容物。在控制的室温下（68°F至77°F或20°C至25°C）存储重新配制的悬浮液。

请勿将重组的Ryanodex悬浮液稀释或转移到另一个容器中以注入产品。

管理重构的Ryanodex悬架：

• 自由运行0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液的静脉输液管;要么
• 确保通畅后，将其插入留置导管，无需随意输注。冲洗管路，以确保导管中没有残留的Ryanodex [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

剂型和优势

对于注射混悬液：Ryanodex是一种无菌冻干粉末，其中含有250 mg丹特罗钠，用于在单剂量小瓶中进行重构

禁忌症

没有

警告和注意事项

肌肉无力

Ryanodex与骨骼肌无力相关。在人类志愿者中施用Ryanodex与腿部握力强弱无力有关。患者必须保持正常的力量和平衡，才能在没有帮助的情况下走动。

Ryanodex与呼吸困难，呼吸肌无力和吸气能力下降有关。监视患者通气是否充足。

Ryanodex与吞咽困难有关。评估患者吞咽和窒息的困难。

嗜睡和头晕

服用Ryanodex后可能会出现嗜睡和头晕，并可能持续至服药后48小时。患者必须保持正常的力量和平衡，才能在没有帮助的情况下走动。服药后48小时内，患者不得驾驶汽车或从事其他危险活动。

镇静剂与Ryanodex并用可能会增加嗜睡和头晕的风险。

外渗导致组织坏死的可能性

由于重组的Ryanodex悬浮液的高pH值和潜在的组织坏死，必须注意防止Ryanodex渗入周围组织。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项旨在评估Ryanodex的安全性和耐受性的研究中，健康志愿者被随机分配接受Ryanodex或活性比较剂的治疗，剂量范围为1 mg / kg至2.5 mg / kg。

• 对于每种评估剂量，在1分钟的过程中注入Ryanodex剂量。
• 活性比较剂是与Ryanodex不同的丹特罗钠注射剂，根据产品的处方信息重新配制时，它含有的丹特罗钠和甘露醇的浓度分别为0.33 mg / mL和50 mg / mL。对于每个评估剂量，以每分钟施用20 mg丹特罗的速率注入活性比较剂。

表1显示了该研究中最常见的不良事件。这些数据不足以用于比较Ryanodex和Dantrolene钠比较剂之间不良事件类型的类型或发生频率。

在试验中，不良事件的发生频率随着剂量的增加而增加，但在两个治疗组之间，发生频率没有差异。与接受活性比较剂的受试者相比，接受Ryanodex治疗的受试者更有可能报告立即出现潮红，肌张力障碍和吞咽困难的不良事件。

在所有剂量组中，给药后手握强度均下降。通常，在1.0、1.75、2.0和2.25 mg / kg治疗组中，经Ryanodex治疗的受试者的手握力下降更为明显，且发生得更快。在2.5 mg / kg治疗组中，两个治疗组之间握力强度的下降幅度和持续时间相似。

上市后经验

在批准另一种注射用丹特罗钠制剂的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肺水肿
有报道用另一种丹特罗钠剂型治疗恶性高热危机期间发生了肺水肿。在这些情况下，稀释剂体积和甘露醇的贡献作用尚不清楚。

血栓性静脉炎和组织坏死
静脉注射丹特罗后有血栓性静脉炎的报道。已经报道了由于外渗引起的组织坏死[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

过敏/过敏反应
有报道荨麻疹和红斑可能与注射用丹特罗钠有关。有过敏反应的报道。

注射部位反应
据报道，注射部位的反应包括疼痛，红斑和肿胀，通常是由于外渗引起的。

药物相互作用

钙通道阻滞剂

据报道，接受丹特罗联合钙通道阻滞剂的患者出现心血管衰竭并伴有明显的高钾血症。在恶性高热治疗期间，不建议同时使用Ryanodex和钙通道阻滞剂。

肌肉松弛剂

Ryanodex与肌肉松弛剂同时给药可能会增强神经肌肉阻滞。

抗精神病药和抗焦虑药

将Ryanodex与抗精神病药和抗焦虑药同时使用可能会增强其对中枢神经系统的作用[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
孕妇使用Ryanodex的已发表病例报告中的可用数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。丹特罗很容易穿过胎盘。然而，在分娩前母体服用丹特罗后，新生儿中没有严重的不良事件报道。未经治疗的恶性高热会给孕妇和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项）。在动物繁殖研究，丹曲林钠给药于大鼠和家兔产生的胚胎死亡（兔）和降低的剂量的人口服剂量七次（小狗存活（大鼠）见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和胚胎/胎儿风险
恶性高热是一种医疗急症，如果不及时治疗，可能会对孕妇和胎儿致命。由于怀孕，不应停止维持生命的治疗。

人工或分娩
在一项非对照研究中，对足月分娩的孕妇患者，每天给予100 mg预防性口服丹特罗钠钠。丹特罗很容易穿过胎盘，产妇和胎儿的全血水平在分娩时大致相等。然后，新生儿水平连续2天每天下降约50％，然后急剧下降。在这项研究中未观察到新生儿呼吸道和神经肌肉副作用。

数据
动物资料
用丹特罗钠进行了动物繁殖研究。在这些研究中，以大鼠口服剂量七倍的剂量向大鼠和兔子施用丹特罗钠会产生胚胎致死力（兔子），并降低幼崽的存活率（大鼠）。

哺乳期

风险摘要
据报道，在静脉输注3天后，人乳中存在丹特罗。没有对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括呼吸抑制和肌肉无力，因此建议患者在建议使用Ryanodex期间以及最后一次给药后3天不建议母乳喂养。

临床注意事项
哺乳期妇女应在治疗期间和Ryanodex给药后3天内中断母乳喂养并抽乳并丢弃母乳。

儿科用

Ryanodex在儿科患者中治疗和预防恶性高热的安全性和有效性是基于其他静脉注射丹特罗钠产品的临床经验，这表明以成人体重为基础的剂量适用于儿科患者。

老人用

Ryanodex的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

药物过量症状

药物过量的症状包括但不限于肌肉无力和意识状态的改变（例如嗜睡，昏迷），呕吐，腹泻和结晶尿。

药物过量管理

对Ryanodex的急性过量采取一般支持措施。

静脉注射大量液体，以防止发生结晶尿。保持足够的呼吸道并保持人工复苏设备可用。进行心电图监护并仔细观察患者。透析在Ryanodex过量中的价值尚不清楚。

Ryanodex说明

Ryanodex®（丹曲林钠）用于可注射悬浮液是无菌的冻干粉末。 Ryanodex分装在20 mL的小瓶中，其中包含250 mg丹特罗钠和以下非活性成分：125 mg甘露醇，25 mg聚山梨酸酯80、4 mg聚维酮K12和足够的氢氧化钠或盐酸用于调节pH。当用5 mL注射用无菌水USP（不含抑菌剂）复溶时，得到的悬浮液的pH值约为10.3。

Ryanodex是一种骨骼肌松弛剂。化学上，Ryanodex是1-[[[[5-（4-硝基苯基）-2-呋喃基]亚甲基]氨基] -2,4-咪唑烷二酮钠盐的水合物。水合盐的结构式为：

水合盐含有约15％的水（3-1 / 2摩尔），分子量为399。无水盐（二氢萘）的分子量为336。

Ryanodex-临床药理学

作用机理

在分离的神经肌肉制剂中，已经证明丹特罗通过影响肌纤维在肌腱结合点以外的部位的收缩反应而产生松弛作用。在骨骼肌中，dantrolene可能通过干扰Ca ++从肌质网中的释放来解离激发-收缩偶联。

在麻醉药诱导的恶性高热综合征中，证据表明骨骼肌组织有内在的异常。据推测，在受影响的人类中，“触发剂”（例如全身麻醉剂和去极化神经肌肉阻滞剂）会在细胞内产生变化，导致肌钙水平升高。这种升高的胞质钙激活了急性细胞分解代谢过程，从而加剧了恶性高热危机。

在“触发”的恶性高热肌细胞中添加丹特罗烯可能会在肌浆中恢复正常水平的离子钙。丹特罗抑制从肌质网中释放的钙可重新建立肌质钙平衡，从而增加结合钙的百分比。以这种方式，与恶性高热危机相关的生理，代谢和生化变化可以被逆转或减弱。

药效学

给人类志愿者静脉注射丹特罗与腿部握力强弱无力以及中枢神经系统主观不适有关[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

药代动力学

在健康志愿者中对Ryanodex的药代动力学进行了研究，以单次剂量通过外周导管静脉推注60秒（剂量范围为1至2.5 mg / kg）后，对健康志愿者进行了研究。 dantrolene及其代谢物5-hydroxydantrolene的血浆暴露呈剂量比例增加。表2给出了单次Ryanodex剂量为2.5 mg / kg施用后丹特罗的药代动力学参数。在收集的第一个时间点观察到达到丹特罗浓度峰值的时间（即中位T max为给药后1分钟）。丹特罗的平均半衰期（t 1/2 ）与Ryanodex剂量无关，在1至2.5 mg / kg剂量范围内为8.5小时至11.4小时。

当进行预防性静脉注射丹特罗输注时，输注完成后3个小时或更长时间，全血丹特罗浓度保持在接近稳态水平。

分配
根据全血和血浆的测定，与血液的血浆部分相比，与红细胞相关的丹特罗烯含量略高。大量的丹特罗与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，这种结合很容易逆转。地西epa，二苯乙内酰脲或苯基丁氮酮不会显着改变与血浆蛋白的结合。华法林和氯贝特可减少与血浆蛋白的结合，甲苯磺丁酰胺可增加与血浆蛋白的结合。

没有有关丹特罗通过血脑屏障的信息。

代谢
在血液和尿液中发现了可测量量的丹特罗。它在体液中的主要代谢物是5-羟基丹特罗和丹特林的乙酰氨基代谢物。另一个结构未知的代谢物似乎与后者有关。丹特罗也可以进行水解并随后氧化形成硝基苯基糠酸。在健康志愿者中以Ryanodex 2.5 mg / kg剂量给药后，主要代谢物5-羟基双氢戊烯的平均血浆峰值浓度为640 ng / mL，并在用药后约24小时达到平均代谢物-父母水平暴露比为0.27（AUC 0-inf = 21.2μg* h / mL）。 5-羟基对苯二酚的t 1/2中位数为10小时，清除率估计为8.9 L / hr，分配的最终相体积为144L。

Dantrolene被肝脏代谢，有可能通过已知诱导肝微粒体酶的药物来增强其代谢。但是，苯巴比妥和地西epa均未影响丁咯烯的代谢。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

与同时对照组相比，以15、30和60 mg / kg /天的剂量水平饲喂丹特罗钠18个月的Sprague-Dawley雌性大鼠显示出良性和恶性乳腺肿瘤的发生率增加。在最高剂量水平（与以mg / m 2为基础的最大每日推荐人剂量大致相同），良性肝淋巴瘤的发生率增加。在一项为期30个月的Sprague-Dawley大鼠喂养丹特罗钠的研究中，最高剂量水平（与以mg / m 2为基础的最大推荐每日人类剂量相同）使乳腺肿瘤的发作时间减少。最高剂量的雌性大鼠显示出肝淋巴管瘤和肝血管肉瘤的发生率增加。

在一项为期30个月的Fischer-344大鼠研究中看到的唯一与药物相关的作用是与剂量相关的乳腺和睾丸肿瘤发病时间的减少。在HaM / ICR小鼠中进行的24个月研究没有发现致癌活性的证据。

相对于人类使用Ryanodex，致癌性数据的重要性尚不清楚。

诱变

在存在和不存在肝激活系统的情况下，Dantrolene钠在Ames S. Typhimurium细菌诱变试验中产生了积极的结果。

生育能力受损

对雄性和雌性大鼠施用的丹特罗钠的剂量水平最高为45 mg / kg /天（约为以mg / m 2为基础的每日建议最大人类剂量的1.4倍），未显示对生育力或一般生殖性能的不利影响。

供应/存储和处理方式

Ryanodex®（NDC 42367-540-32）是在含有250mg钠丹曲林用于重建的用5mL无菌注射用水USP的无菌冻干混合物20毫升小瓶中可用的（无抑菌剂），得到橙色着色注射悬浮液。

将未复原的产品存放在20°C至25°C（68°F至77°F）[请参阅USP室温控制]，允许偏移范围为15°C至30°C（59°F至86°F），并避免长时间暴露在光线下。

病人咨询信息

告知患者，其家人或护理人员以下信息：

肌肉无力
使用Ryanodex可能会出现肌肉无力（即，握力下降和腿部肌肉无力，尤其是走下楼梯）。应为患者的站立和行走提供帮助，直到他们的力量恢复到正常水平为止[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

吞咽困难
服用当天应注意饮食，因为一般使用丹特罗钠产品会导致吞咽和窒息困难。据报道，使用Ryanodex引起吞咽困难[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

头晕目眩
Ryanodex的使用与头晕和嗜睡有关。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

驾驶或操作机械
可能会出现诸如“头昏眼花”的症状。由于其中某些症状可能会持续长达48小时，因此患者在此期间不得驾驶汽车或从事其他危险活动[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

哺乳期
劝告女性在用Ryanodex治疗期间以及最终剂量后3天内不要母乳喂养[请参见在特定人群中使用（ 8.2 ）]。

销售单位：
Eagle Pharmaceuticals，Inc.
伍德克里夫湖，新泽西州07677

主显示屏-NDC：42367-540-32-纸箱标签

NDC 42367-540-32
不育

仅限一次性使用-
丢弃未使用的部分
仅Rx

Ryanodex®
（丹特罗钠）
用于注射悬浮液

每瓶250毫克

复溶可产生50 mg / mL

用于恶性高热的治疗，以及适当的支持措施。

仅用于静脉内使用

USP无菌注射用水稀释

请参阅包装插页，以获取完整的制备说明和处方信息。

主显示屏-NDC：42367-540-32-样品瓶标签

NDC 42367-540-32
不育

仅限一次性使用-
丢弃未使用的部分
仅Rx

Ryanodex®
（丹特罗钠）
用于注射悬浮液

每瓶250毫克

复溶可产生50 mg / mL

用于恶性高热的治疗，以及适当的支持措施。

仅限静脉使用

USP无菌注射用水稀释