沙丙蝶呤口服液

沙丙蝶呤口服液的适应症和用法

口服溶液中的沙丙蝶呤二盐酸盐粉末可降低四氢生物蝶呤（BH4-）响应性苯丙酮尿症（PKU）引起的高苯丙氨酸血症（HPA）的一个月及以上的成年和小儿患者的血液苯丙氨酸（Phe）水平。口服溶液中的盐酸沙丙蝶呤粉剂应与限制Phe的饮食一起使用。

沙丙蝶呤口服溶液的剂量和给药

剂量

口服溶液中盐酸沙丙蝶呤粉剂的治疗应由有丰富PKU管理知识的医生指导。

所有正在用盐酸沙丙蝶呤粉口服溶液治疗的PKU患者也应接受Phe限制饮食，包括饮食蛋白和Phe限制。

起始剂量

小儿患者1个月至6岁：口服盐酸沙丙蝶呤粉剂的建议起始剂量为10 mg / kg，每天服用一次。

7岁及以上的患者：口服沙丙蝶呤二盐酸盐粉末的建议起始剂量为每天10至20 mg / kg。

剂量调整（评估期）

在评估期间，不应修改现有的饮食蛋白质和Phe摄入量。

如果使用每天10 mg / kg的起始剂量，则对治疗的反应取决于每天以10mg / kg的沙丙蝶呤二盐酸盐粉末口服溶液治疗长达1个月后血液Phe的变化。盐酸沙丙蝶呤口服液治疗1周后应检查血Phe水平，并定期检查长达一个月。如果每天10 mg / kg的血液Phe没有从基线下降，则剂量可以增加到每天20 mg / kg。每天以20 mg / kg的剂量治疗1个月后血液Phe并未降低的患者未表现出生化反应，因此应停止使用沙丙蝶呤二盐酸盐粉末口服溶液治疗。

如果使用每天20 mg / kg的起始剂量，则通过以每天20 mg / kg的沙丙蝶呤二盐酸盐粉末口服溶液治疗1个月后血液Phe的变化来确定对治疗的反应。盐酸沙丙蝶呤口服液治疗1周后应检查血Phe水平，并在第一个月内定期检查。对于治疗1个月后仍未表现出生化反应（血液Phe不会降低）的患者，应停止治疗，每天20 mg / kg [见警告和注意事项（5.4）] 。

一旦确定了对沙丙蝶呤二盐酸盐口服溶液的反应性，可根据对治疗的生化反应（血液Phe）将剂量调整为每天5至20 mg / kg。建议定期进行血液Phe监测，以评估血液Phe的控制情况，尤其是在儿科患者中[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

准备和管理说明

最好在每天同一时间口服一餐，服用沙丙蝶呤二盐酸盐粉末口服溶液[见临床药理学（12.3）] 。漏服应该尽快服用，但不应在同一天服用两次。

盐酸沙丙蝶呤口服液粉

体重超过10公斤的患者

口服溶液中的盐酸沙丙蝶呤粉应溶于120至240 mL的水或苹果汁中，并在溶解后30分钟内口服。口服溶液中的沙丙蝶呤二盐酸盐粉末也可以在少量软食品（例如苹果酱或布丁）中搅拌。将包中的内容物倒入水，苹果汁或少量软食品中，并充分混合。粉末应完全溶解。

体重不超过10公斤的患者（使用100毫克小包）

对于体重不超过10千克的婴儿，口服溶液中的盐酸沙丙蝶呤粉剂可溶于5毫升水或苹果汁中，并且该溶液的一部分相当于10毫克/千克剂量，可以通过口服方式口服注射器。表1提供了建议的起始剂量每天10 mg / kg婴儿的剂量信息。如果需要调整剂量，请参阅表2以每天20 mg / kg的剂量信息。

Ť能够1：10mg / kg的每日剂量表婴称重10千克或更少

*婴儿的起始剂量为每天10 mg / kg。表2提供了每天20 mg / kg的剂量信息。

†一次性包装中提供的口服溶液粉剂，每包装中含有100 mg盐酸沙丙蝶呤

•溶解水或苹果汁的盐酸沙丙蝶呤粉的量，用于口服溶液。

§抽取要管理的体积后，丢弃混合物的其余部分。

表2：体重10公斤或以下的婴儿每天20毫克/公斤的剂量表

*一次性使用的口服溶液粉，每包含100 mg盐酸沙丙蝶呤

†用于溶解沙丙蝶呤二盐酸盐粉末的水或苹果汁的量，用于口服溶液。

§抽取要管理的体积后，丢弃混合物的其余部分。

剂型和优势

口服溶液中的沙丙蝶呤二盐酸盐粉末为单位剂量包装，其中包含500毫克沙丙蝶呤二盐酸盐（相当于384 mg沙丙蝶呤碱）。粉末为灰白色至浅黄色。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应，包括过敏反应

既往有盐酸沙丙蝶呤过敏史的患者不建议使用盐酸沙丙蝶呤。发生了过敏反应，包括过敏反应和皮疹[见不良反应（6.2）]。过敏反应的迹象包括喘息，呼吸困难，咳嗽，低血压，潮红，恶心和皮疹。患有过敏反应并开始适当药物治疗的患者应停止使用盐酸沙丙蝶呤的治疗。患有过敏反应的患者继续饮食中的蛋白质和Phe限制。

上消化道粘膜炎症

盐酸沙丙蝶呤报道了提示上消化道黏膜炎症的胃肠道（GI）不良反应。严重的不良反应包括食道炎和胃炎[见不良反应（6.2）] 。如果不加以治疗，可能会导致严重的后遗症，包括食道狭窄，食道溃疡，胃溃疡和出血，据报道，接受盐酸沙丙蝶呤治疗的患者有此类并发症。监视患者上消化道粘膜炎症的体征和症状。

低苯丙氨酸血症

在盐酸沙丙蝶呤的临床试验中，一些PKU患者在用盐酸沙丙蝶呤治疗期间经历了低苯丙氨酸血症（低血Phe）。在每天用20毫克/公斤的盐酸沙丙蝶呤治疗的7岁以下小儿患者的临床研究中，低苯丙氨酸血症的发生率高于老年患者的临床试验[见不良反应（6.1）] 。

在治疗过程中监测血苯丙氨酸水平

患有PKU的患者血液Phe水平持续升高会导致严重的神经系统损害，包括严重的智力障碍，发育迟缓，小头畸形，语言迟缓，癫痫发作和行为异常。相反，血液中苯丙氨酸水平过低的长时间与分解代谢和内源性蛋白质分解有关，这与不良的发育结果有关。在服用盐酸沙丙蝶呤的同时要积极控制饮食中的苯丙氨酸摄入，以确保适当的苯丙氨酸控制和营养平衡。在治疗期间监测血液Phe水平，以确保充分控制血液Phe水平。建议在儿科人群中经常进行血液监测[见剂量和给药方法（2.1）] 。

缺乏对盐酸沙丙蝶呤的生化反应

一些PKU患者在用盐酸沙丙蝶呤治疗后未显示出生化反应（血液Phe降低）。在两项以每天20 mg / kg的盐酸沙丙蝶呤治疗的临床试验中，有56％至75％的小儿PKU患者显示出对盐酸沙丙蝶呤的生化反应；在一项临床试验中，每天以10 mg / kg的剂量进行实验，成人和小儿PKU患者中有20％对盐酸沙丙蝶呤显示出生化反应[见临床研究（14）] 。

对沙丙蝶呤二盐酸盐治疗的生化反应通常不能通过实验室检测（例如分子检测）来预先确定，而应通过对沙丙蝶呤二盐酸盐反应的治疗性试验（评估）来确定[见剂量和用法（2.1）] 。

与左旋多巴的相互作用

在一项使用另一种沙丙蝶呤产品的非PKU适应症的为期10年的售后安全监视计划中，有3名潜在的神经系统疾病患者在左旋多巴和沙丙蝶呤合用时出现癫痫发作，癫痫发作加剧，过度刺激和易怒。监测接受左旋多巴治疗的患者在盐酸沙丙蝶呤治疗期间神经系统状态的变化[见药物相互作用（7）] 。

多动症

在盐酸沙丙蝶呤售后安全监督计划中，有2名PKU患者在接受盐酸沙丙蝶呤治疗后出现机能亢进[见不良反应（6.2）] 。监视患者多动症。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

北大临床研究

在7项PKU患者（年龄1个月至50岁）中的临床研究中评估了盐酸沙丙蝶呤的安全性[参见临床研究（14）] 。

在研究1至4（对照和非对照研究）中，579例4至49岁的PKU患者接受每天2至5 mg / kg剂量的盐酸沙丙蝶呤治疗，治疗时间为1至164周。患者人群的性别均匀分布，大约95％的患者是白种人。最常见的不良反应（≥4％的患者）是头痛，鼻漏，咽喉痛，腹泻，呕吐，咳嗽和鼻塞。

表3中描述的数据反映了两项双盲，安慰剂对照临床试验（研究2和4）中74名PKU患者每天以10至20 mg / kg的剂量接受盐酸沙丙蝶呤的作用，持续6至10周。

表3列举了在上述双盲，安慰剂对照的临床试验中，至少有4％的用盐酸沙丙蝶呤治疗的患者发生了不良反应。

表3：在盐酸沙丙蝶呤的安慰剂对照临床研究中，≥4％的患者发生不良反应

在开放式，非对照临床试验（研究1和3）中，所有患者每天接受5至20 mg / kg剂量的盐酸沙丙蝶呤治疗，不良反应的类型和发生频率与双盲安慰剂中报道的相似对照的临床试验[参见临床研究（14）] 。

在研究5中，年龄在1个月至6岁之间的65例PKU儿科患者接受了每天20 mg / kg盐酸沙丙蝶呤治疗6个月。这些患者的不良反应的频率和类型与其他盐酸沙丙蝶呤临床试验中观察到的相似，但低Phe水平的发生率增加。 25％（65名患者中的16名）患者的Phe水平低于正常年龄（请参阅警告和注意事项（5.3），儿科使用（8.4）和临床研究（14）） 。

在研究6中，一项长期开放性扩展研究对111位4至50岁的患者进行了研究，他们每天接受5到20 mg / kg剂量的盐酸沙丙蝶呤治疗，不良反应的类型和发生频率与已报道的相似在以前的临床研究中。五十五例患者接受了盐酸沙丙蝶呤溶解和完整的片剂。两种给药方法之间不良反应的发生率或严重程度没有显着差异。在整个研究人群中，平均约659±221天（最长953天）暴露于沙丙蝶呤。

在研究7中，27名0至4岁的PKU儿科患者接受了每天10毫克/千克或每天20毫克/千克的盐酸沙丙蝶呤治疗。不良反应的类型和发生频率与其他临床试验中观察到的相似，但鼻炎有所增加，据报道有2名受试者（7.4％）。

非PKU适应症临床研究的安全经验

在大约19个对照和非对照临床试验中，大约有800名健康受试者和患有PKU以外疾病的患者，其中一些患有潜在的神经系统疾病或心血管疾病，他们已经服用了相同活性成分（沙丙蝶呤）的不同制剂。在这些临床试验中，以每天1至100 mg / kg的剂量对受试者服用沙丙蝶呤，暴露时间为1天至2年。服用沙丙蝶呤期间发生的严重不良反应（不论是否有因果关系）为癫痫发作，癫痫发作加剧[见警告和注意事项（5.3）] ，头晕，胃肠道出血，术后出血，头痛，烦躁不安，心肌梗塞，过度刺激和呼吸失败。常见的不良反应为头痛，周围水肿，关节痛，多尿，躁动，头晕，恶心，咽炎，腹痛，上腹痛和上呼吸道感染。

上市后经验

在批准后使用沙丙蝶呤二盐酸盐期间，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应，包括过敏反应和皮疹：大多数超敏反应在开始治疗后的数天内发生[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

胃肠道反应：食道炎，胃炎，口咽痛，咽炎，食道痛，腹痛，消化不良，恶心和呕吐[见警告和注意事项（5.2）] 。

多动症：已报告两例。在一种情况下，患者意外服用了盐酸沙丙蝶呤的过量[见警告和注意事项（5.6），过量（10）]。

药物相互作用

表4包括与沙丙蝶呤二盐酸盐一起给药时具有临床上重要药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

表4：临床相关药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

一项在大鼠中使用盐酸沙丙蝶呤的胚胎-胎儿发育研究的口服剂量最高为器官形成期间给予的最大推荐人类剂量（MRHD）的3倍，但未见效果。在一项在器官发生期间口服施用盐酸沙丙蝶呤的兔子研究中，发现罕见的缺陷，即全脑小脑畸形，是MRHD的10倍。

所有怀孕都有严重的先天缺陷，流产或其他不良妊娠结局的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。妊娠期间血液苯丙氨酸浓度维持在600 micromol / L以上的PKU孕妇的主要出生缺陷和流产的背景风险估计值高于无PKU孕妇的背景风险。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎胎儿风险

怀孕前和怀孕期间血液中苯丙氨酸浓度的不受控制会增加不良妊娠结局和胎儿不良反应的风险。为了降低高苯丙氨酸血症引起的胎儿不良反应的风险，在怀孕期间和受孕前的三个月内，血液苯丙氨酸的浓度应保持在120至360 micromol / L之间[见剂量和给药方法2.1]。

数据

人数据

不受控制的孕妇PKU

母体苯丙酮尿症合作研究的可用数据对受PKU影响的妇女中468例妊娠和331例活产进行了研究，结果表明，不受控制的Phe水平高于600 micromol / L与神经系统，心脏，面部畸形和生长异常的发生率很高相关。怀孕期间控制血液中的苯丙氨酸对减少Phe致畸作用的发生至关重要。

动物资料

在大鼠生殖研究中未观察到对胚胎-胎儿发育的影响，口服剂量高达每天400 mg / kg的盐酸沙丙蝶呤（基于体表面积的MRHD为每天20 mg / kg的3倍）在器官发生期间。但是，在兔子繁殖研究中，器官发生期间每天口服最大剂量600 mg / kg（基于体表面积的MRHD约为10倍）与非统计学意义上的显着增加有关。与一个对照治疗的猫砂（1胎）相比，两个高剂量治疗的猫砂（4胎）的全脑性发病率。

哺乳期

风险摘要

没有足够的数据来评估人乳中腐菌素的存在，也没有有关对产奶量影响的数据。在上市后怀孕登记处，两个登记处总共有16名妇女被确定为平均3.5个月进行母乳喂养。据报道，在使用沙丙蝶呤进行产妇治疗期间进行哺乳的母亲中，没有哺乳相关的安全性问题。

在静脉内给药后，泌乳大鼠乳汁中存在沙普特林，但口服后则不存在。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对sapropterin的临床需求以及sapropterin或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

年龄在1个月至16岁之间的PKU小儿患者已在临床试验中接受盐酸沙丙蝶呤治疗[见临床研究（14）]。

在新生儿中尚未确定盐酸沙丙蝶呤的疗效和安全性。历时6个月的试验在4岁以下的儿童中确定了盐酸沙丙蝶呤的安全性，在长达3年的试验中对4岁及4岁以上的儿童确定了安全性[见不良反应（6.1）]。

在历时6周或更短的试验中，已证明1个月以上的儿童盐酸沙丙蝶呤的疗效[见临床研究（14）] 。

在一项多中心，开放性，单臂研究中，对57名年龄在1个月至6岁的1个月至6岁的患者进行了4个月的盐酸沙丙蝶呤治疗和Phe饮食限制后定义为盐酸沙丙蝶呤的反应者，以20 mg / mg的盐酸沙丙蝶呤治疗6个月。每天公斤。由于研究期间饮食中Phe摄入量的同时变化，尚无法确定单独使用盐酸沙丙蝶呤对降低血液Phe水平超过4周的有效性。图1显示了1个月至<2岁和2至<7岁的患者随时间的平均（±SD）血液Phe值。

˚Figure 1：平均血苯丙氨酸水平随时间按年龄（年）（N = 57）

*误差线表示95％置信区间。

老人用

PKU患者中盐酸沙丙蝶呤的临床研究不包括65岁及以上的患者。尚不清楚这些患者的反应是否与年轻患者不同。

过量

已经报道了两种非故意过量的盐酸沙丙蝶呤。盐酸沙丙蝶呤临床试验中的一名成年患者接受了4,500 mg（36 mg / kg）的单用盐酸沙丙蝶呤剂量，而不是2,600 mg（20 mg / kg）。服药后立即报告轻度头痛和轻度头晕。两种症状均在1小时内解决，无需治疗干预。没有相关的实验室检查异常。患者暂停治疗24小时，然后重新开始使用盐酸沙丙蝶呤，没有异常体征或症状的报告。在上市后，一名小儿患者接受的盐酸沙丙蝶呤剂量为每天45 mg / kg而不是每天20 mg / kg。该患者报告多动症始于过量后的不确定时间，直到沙丙蝶呤二盐酸盐剂量降至每天20 mg / kg后才缓解。

在一项评估盐酸沙丙蝶呤对心脏复极的影响的临床研究中，对54名健康成年人进行了100 mg / kg的单次超剂量治疗（最大推荐剂量的5倍）。研究期间未报告严重不良反应。在接受超治疗剂量的超过1位受试者中，报告的唯一不良反应是上腹痛（6％）和头晕（4％）。观察到QT间期的剂量依赖性缩短[见临床药理学（12.2）]。

如果剂量过大，应建议患者通知医生。

沙丙蝶呤口服液说明

盐酸沙丙蝶呤是口服的苯丙氨酸羟化酶激活剂（或PAH激活剂）。盐酸沙丙蝶呤口服溶液中的活性药物成分沙丙蝶呤二盐酸盐是天然存在的四氢生物蝶呤（BH4）的二盐酸盐的合成制剂。盐酸沙丙蝶呤为白色至类白色结晶性粉末。

盐酸沙丙蝶呤的化学名称为（6R）-2-氨基-6-[（1R，2S）-1,2-二羟丙基] -5,6,7,8-四氢-4（1H）-哌啶酮二盐酸盐分子式为C 9 H 15 N 5 O 3 ·2HCl，分子量为314.17。

盐酸沙丙蝶呤具有以下结构式：

沙丙蝶呤二盐酸盐以粉末形式提供，用于口服溶液，其中含有500毫克沙丙蝶呤二盐酸盐（相当于384 mg沙丙蝶呤碱）。

口服溶液中的盐酸沙丙蝶呤粉为灰白色至浅黄色。每个单位剂量包装均包含以下非活性成分：抗坏血酸，甘露醇，柠檬酸钾和三氯蔗糖。

沙丙蝶呤口服液-临床药理学

作用机理

盐酸沙丙蝶呤是BH4的合成形式，BH4是苯丙氨酸羟化酶（PAH）的辅助因子。 PAH通过氧化反应使Phe羟基化，形成酪氨酸。在患有PKU的患者中，PAH活性不存在或不足。 BH4的治疗可以激活残留的PAH酶活性，改善Phe的正常氧化代谢，并降低某些患者的Phe水平。

药效学

在对BH4治疗有反应的PKU患者中，单次服用盐酸沙丙蝶呤后24小时内血液Phe水平会降低，尽管对Phe水平的最大影响可能需要长达一个月的时间，具体取决于患者。每日一次服用盐酸沙丙蝶呤的剂量足以在24小时内维持稳定的血液Phe水平。每天早晨剂量为10 mg / kg /天后，通过24小时血液Phe水平监测评估了12位血液Phe水平范围为516至986μmol/ L（平均747±153μmol/ L）的患者。在24小时观察期内，血液Phe水平保持稳定。在整个24小时内，食物摄入后未观察到血液Phe水平的大幅增加。

在公开标签的强制滴定研究中研究了沙丙蝶呤二盐酸盐的剂量反应关系，剂量为每天5 mg / kg，然后每天20 mg / kg，然后每天10 mg / kg（研究3） [参见临床研究（14）] 。患者之间的个体血液Phe水平差异很大。在每两周服药期结束时观察到的平均血液Phe水平随盐酸沙丙蝶呤的剂量增加而降低，这表明盐酸沙丙蝶呤的剂量与平均血液Phe值呈反比关系。

心脏电生理学

对56名健康成人进行了全面的QTc研究。进行了这项随机，安慰剂和主动控制的交叉研究，以确定单次超剂量（100 mg / kg）的盐酸沙丙蝶呤或单次治疗剂量（20 mg / kg）的盐酸沙丙蝶呤是否对心脏复极有影响。在这项研究中，在进食条件下将片剂溶解在水中后，施用了盐酸沙丙蝶呤。这项研究证明了QT间期的剂量依赖性缩短。在20和100 mg / kg时，减去QTc区间基线的最大安慰剂平均变化分别为-3.69和-8.32 ms（90％CI的下限：-5.3和-10.6 ms）。

药代动力学

在健康受试者中进行的研究表明，将片剂溶于水或橙汁并在禁食条件下服用时，其对沙丙蝶呤的吸收相当。高脂/高热量餐后服用溶解的片剂会导致C max平均增加84％，AUC平均增加87％（溶于水）。但是，在不同的给药方式和饮食条件下，C max和AUC的个体受试者值存在很大差异。在盐酸沙丙蝶呤的临床试验中，药物是在早晨不考虑进餐的情况下以溶解片剂的形式给药的。 PKU患者的平均消除半衰期约为6.7小时（3.9至17小时），与健康受试者的平均消除半衰期（3至5.3小时）相当。

在健康成年人中使用10 mg / kg盐酸沙丙蝶呤的健康研究表明，在AUC 0-t禁食的条件下，通过完整的片剂给药的吸收比通过溶解的片剂给药的吸收大40％。与基于AUC 0-t的禁食条件相比，在进食条件下施用完整片剂会导致吸收程度增加约43％ [见剂量和给药方法（2.2）] 。

包括1个月至49岁的患者在内的sapropterin的群体药代动力学分析表明，体重是唯一实质上影响清除率或分布量的协变量（参见表5）。尚未研究49岁以上患者的药代动力学。

表5.按年龄划分的明显血浆清除率

*估计为每天20 mg / kg剂量

†评估为每天5、10或20 mg / kg剂量

代谢

Sapropterin是四氢生物蝶呤（BH4）的合成形式，预计将被相同的内源性酶代谢和再循环。体内内源性BH4转化为醌类二氢生物蝶呤，并代谢为二氢生物蝶呤和生物蝶呤。二氢叶酸还原酶和二氢蝶呤还原酶负责BH4的代谢和再循环。

药物相互作用研究

临床研究

在健康受试者中，以最大治疗剂量20 mg / kg服用单剂量的盐酸沙丙蝶呤对同时服用的单剂量地高辛（P-gp底物）的药代动力学没有影响。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

在体外研究中评估了sapropterin诱导或抑制细胞色素P450酶的潜力，该研究表明sapropterin不会抑制CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4 / 5，也不会诱导CYP 1A2、2B6或3A4 / 5。

在体外， sapropterin不会抑制OAT1，OAT3，OCT2，MATE1和MATE2-K转运蛋白。尚无足够研究sapropterin抑制OATP1B1和OATP1B3的潜力。在体外，Sapropterin抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP），但临床上由Sapropterin dihydrochloride引起的BCRP底物全身暴露的临床显着增加的可能性似乎很低。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在F-344大鼠中进行了为期2年的致癌性研究，在CD-1小鼠中进行了78周的致癌性研究。在对大鼠进行的104周口服致癌性研究中，盐酸沙丙蝶呤的每日剂量分别为25、80和250 mg / kg（分别为最大推荐人每天剂量20 mg / kg的0.2、0.7和2倍）在身体表面积上）。在对小鼠进行的为期78周的口服致癌性研究中，使用了盐酸沙丙蝶呤的每日剂量分别为25、80和250 mg / kg（基于人体表面积分别为推荐人剂量的0.1、0.3和2倍）。在为期2年的大鼠致癌性研究中，每天以250 mg / kg剂量治疗的雄性大鼠中，良性肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率有统计学上的显着增加（基于人体表面积，约为推荐的最大人类剂量的2倍）与赋形剂处理的大鼠相比，剂量最大。小鼠致癌性研究未显示出致癌作用的证据，但由于持续时间为78周而不是104周，因此该研究并不理想。

在体外Ames试验中，沙丙蝶呤二盐酸盐具有遗传毒性，每板浓度为625 mcg（TA98）和5,000 mcg（TA100），没有代谢活化。但是，在体外通过代谢激活的Ames试验中未观察到遗传毒性。盐酸沙丙蝶呤在0.25和0.5 mM浓度的中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变分析中具有遗传毒性。沙丙蝶呤二盐酸盐在小鼠体内微核试验中的致突变性高达每天2,000 mg / kg（基于人体表面积的最大推荐人每天剂量20 mg / kg的约8倍），在小鼠体内没有致突变性。发现每天口服最高剂量为400 mg / kg（根据人体表面积的最大推荐人剂量的3倍）的盐酸沙丙蝶呤对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖功能没有影响。

临床研究

The efficacy of sapropterin dihydrochloride was evaluated in five clinical studies in patients with PKU.

Study 1 was a multicenter, open-label, uncontrolled clinical trial of 489 patients with PKU, ages 8 to 48 years (mean 22 years), who had baseline blood Phe levels ≥ 450 μmol/L and who were not on Phe-restricted diets. All patients received treatment with sapropterin dihydrochloride 10 mg/kg per day for 8 days. For the purposes of this study, response to sapropterin dihydrochloride treatment was defined as a ≥ 30% decrease in blood Phe from baseline. At Day 8, 96 patients (20%) were identified as responders.

Study 2 was a multicenter, double-blind, placebo-controlled study of 88 patients with PKU who responded to sapropterin dihydrochloride in Study 1. After a washout period from Study 1, patients were randomized equally to either sapropterin dihydrochloride 10 mg/kg per day (N=41) or placebo (N=47) for 6 weeks. Efficacy was assessed by the mean change in blood Phe level from baseline to Week 6 in the sapropterin dihydrochloride-treated group as compared to the mean change in the placebo group.

The results showed that at baseline, the mean (±SD) blood Phe level was 843 (±300) μmol/L in the sapropterin dihydrochloride-treated group and 888 (±323) μmol/L in the placebo group. At Week 6, the sapropterin dihydrochloride treated group had a mean (±SD) blood Phe level of 607 (±377) μmol/L, and the placebo group had a mean blood Phe level of 891 (±348) μmol/L. At Week 6, the sapropterin dihydrochloride- and placebo treated groups had mean changes in blood Phe level of –239 and 6 μmol/L, respectively (mean percent changes of –29% (±32) and 3% (±33), respectively). The difference between the groups was statistically significant (p < 0.001) (Table 6).

Table 6: Blood Phe Results in Study 2

*The mean baseline levels shown in this table represent the mean of 3 pretreatment levels (Wk -2, Wk -1, and Wk 0). Treatment with sapropterin dihydrochloride or placebo started at Wk 0.

† p-value < 0.001, adjusted mean and standard error from an ANCOVA model with change in blood Phe level from baseline to Week 6 as the response variable, and both treatment group and baseline blood Phe level as covariates.

Change in blood Phe was noted in the sapropterin dihydrochloride-treated group at Week 1 and was sustained through Week 6 (Figure 2).

Figure 2: Mean Blood Phenylalanine (Phe) Level Over Time*

Study Visit

*Error bars indicate 95% confidence interval.

Study 3 was a multicenter, open-label, extension study in which 80 patients who responded to sapropterin dihydrochloride treatment in Study 1 and completed Study 2 underwent 6 weeks of forced dose-titration with 3 different doses of sapropterin dihydrochloride. Treatments consisted of 3 consecutive 2-week courses of sapropterin dihydrochloride at doses of 5, then 20, and then 10 mg/kg per day. Blood Phe level was monitored after 2 weeks of treatment at each dose level. At baseline, mean (±SD) blood Phe was 844 (±398) μmol/L. At the end of treatment with 5, 10, and 20 mg/kg per day, mean (±SD) blood Phe levels were 744 (±384) μmol/L, 640 (±382) μmol/L, and 581 (±399) μmol/L, respectively (Table 7).

Table 7: Blood Phe Results From Forced Dose-Titration in Study 3

Sapropterin Dihydrochloride Dose Level ( m g/kg per day)

数量 P atients

Me an (±SD) Blood P h e Level ( µ m ol/L)

综上所述 常见的沙丙蝶呤副作用包括：头痛和鼻漏。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于沙丙蝶呤：口服粉剂溶液，口服片剂崩解 需要立即就医的副作用 伴随其所需的作用，沙丙蝶呤可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用沙丙蝶呤时，如果出现以下任何副作用，请立即与医生联系： 比较普遍;普遍上 发热 发病率未知 胸部或腹部有灼热感 咳嗽 吞咽困难 头晕 快速的心跳 烦躁或四处走动 消化不良 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀 皮疹，荨麻疹或瘙痒 肚子不舒服 说话太多 胃部压痛 胸闷 异常疲倦或虚弱 不需要立即就医的副作用 sapropterin可能会出现一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 比较普遍;普遍上 腹泻 头痛 流鼻涕 咽喉痛 呕吐 不常见 鼻塞 对于医疗保健专业人员 适用于沙丙蝶呤：口服粉剂，可溶于口服片剂 一般 较常见的不良反应包括头痛，鼻漏，咽喉痛，腹泻，呕吐，咳嗽和鼻塞。 [参考] 神经系统 在上市后期间收到了两例过度活跃的案例。在1例中，患者无意中服用了过量的这种药物。 [参考] 非常常见（10％或更多）：头痛（15％） 普通（1％至10％）：头晕 未报告频率：抽搐，抽搐加重，过度刺激 上市后报告：多动[参考] 呼吸道 非常常见（10％或更多）：鼻漏（11％），咽喉痛（10％） 常见（1％至10％）：咳嗽，鼻塞，咽炎，上呼吸道感染 未报告频率：呼吸衰竭 上市后报告：咽炎[参考] 新陈代谢 并非所有患者对治疗都有反应；在临床试验中，接受20 mg / kg /天的小儿苯丙酮尿症（PKU）患者中有25％至44％对治疗无反应，而接受10 mg / kg /天的成人和儿科PKU患者中有80％对治疗无反应。 [参考] 非常常见（10％或更多）：苯丙氨酸水平低，对治疗无反应 常见（1％至10％）：低苯丙氨酸血症[Ref] 胃肠道 常见（1％至10％）：腹泻，呕吐，恶心，腹痛，上腹痛 未报告频率：胃肠道出血，食道狭窄，食道溃疡，胃溃疡，出血 上市后报告：口咽痛，食道痛，胃炎，消化不良，腹痛，恶心，呕吐[参考] 心血管的 未报告频率：心肌梗塞[参考] 其他 常见（1％至10％）：周围水肿 未报告的频率：挫伤，术后出血，发热[参考] 精神科 普通（1％至10％）：躁动 未报告频率：烦躁 肌肉骨骼 常见（1％至10％）：关节痛[Ref] 泌尿生殖 常见（1％至10％）：多尿症[Ref] 过敏症 上市后报告：过敏反应（包括严重的过敏反应，过敏反应，皮疹） [参考] 皮肤科 未报告频率：皮疹[参考] 肝的 未报告的频率：增加的GGT [参考] 参考文献 1.“产品信息。Kuvan（sapropterin）。”加利福尼亚诺瓦托市的BioMarin Pharmaceutical Inc. 2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00 3. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00 4. Dubois EA，Cohen AF“ Sapropterin”。 Br J Clin Pharmacol 69（2010）：576-7 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 苯丙酮尿症的成人剂量 初始剂量：每天口服一次10至20 mg / kg -应在1周后测量血液中苯丙氨酸（Phe）的水平，然后定期测量；如果血Phe水平未降低，则剂量应增加至20 mg / kg /天 维持剂量：一旦建立起反应性，应根据生化反应将剂量调整为5至20 mg / kg /天。 无回应者： -苯丙氨酸水平在20 mg / kg /天的治疗下1个月内未降低的患者应被视为无反应，应停止治疗。 评论： -该药物应与苯丙氨酸限制饮食联合使用。 -在评估期间不应修改现有的饮食蛋白质和Phe摄入量 -对治疗的反应取决于血液中苯丙氨酸水平的变化。 用途：用于降低因四氢生物蝶呤（BH4-）响应性苯丙酮尿症（PKU）引起的高苯丙氨酸血症患者的血液苯丙氨酸水平。 苯丙酮尿症的常用儿科剂量 1个月至6年： -初始剂量：每天口服10 mg / kg 7岁或以上： -初始剂量：每天口服10至20 mg / kg -1周后测量血液中的苯丙氨酸水平，然后定期测量；如果血液中苯丙氨酸水平未降低，则剂量应增加至20 mg / kg /天 维持剂量：一旦建立起反应性，应根据生化反应将剂量调整为5至20 mg / kg /天。 无回应者： -苯丙氨酸水平在20 mg / kg /天的治疗下1个月内未降低的患者应被视为无反应，应停止治疗。 评论： -该药物应与苯丙氨酸限制饮食联合使用。 -在评估期间不应修改现有的饮食蛋白质和Phe摄入量 -对治疗的反应取决于血液中苯丙氨酸水平的变化。 用途：用于降低因四氢生物蝶呤（BH4-）响应性苯丙酮尿症（PKU）引起的高苯丙氨酸血症患者的血液苯丙氨酸水平。 肾脏剂量调整 数据不可用 肝剂量调整 数据不可用 预防措施 禁忌症： -没有 1个月以下的患者尚未确定安全性和有效性。 有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。 透析 数据不可用 其他的建议 行政建议： -最好在每天的同一时间一起进餐以增加吸收 平板电脑： 整个吞下；溶于水或苹果汁，食用；或将药片压碎，然后与少量软食（例如苹果酱或布丁）混合，然后食用 -溶解：将压碎的片剂整体或为了加快加工速度，在120到240 mL的水或苹果汁中；搅拌直至溶解（片剂可能需要几分钟才能溶解，而片剂可能无法完全溶解） -溶解后15分钟内口服片剂溶液；如果有任何片剂残留，请添加额外的水或苹果汁，搅拌并口服，重复直至所有片剂都被消耗 口服液粉末： -将口服溶液的粉剂溶解在120至240 mL的水或苹果汁中，并在30分钟内溶解 -口服溶液的粉末也可以在少量的软性食物（如苹果酱或布丁）中搅拌并食用 -体重少于10公斤的患者：剂量表可参考包装标签 -将口服溶液溶解在低至5 mL的水或苹果汁中，并通过口服剂量注射器提供相当于每日剂量的一部分溶液 误服：尽快服用；不要在同一天服用2剂 储存要求： -防潮 一般： -治疗应由精通苯丙酮尿症（PKU）治疗的医师指导。 -所有患者均应接受苯丙氨酸限制饮食。 监控： -胃肠道：胃炎的迹象 -新陈代谢：血液Phe水平（在治疗期间；在小儿患者中经常发生） -神经系统：多动 患者建议： -应指导患者/护理人员阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。 -患者/护理人员应了解该药物必须与苯丙氨酸限制饮食一起使用；应告知他们苯丙氨酸血药浓度升高或降低的后果。 -患者/护理人员应了解他们将需要进行血液检查以确定该药物是否对他们有效，并将苯丙氨酸水平维持在所需范围内。 -应指示患者/护理人员如果遇到胃炎，活动过度或任何新症状，应通知其医疗人员。 -在开始任何新药物治疗之前，应指导患者/护理人员与他们的医疗服务提供者交谈。 -怀孕或有兴趣怀孕的患者应与医疗保健提供者交谈。 药物相互作用（20） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（4） 已知总共有20种药物与沙丙蝶呤相互作用。 20种适度的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与沙丙蝶呤相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查是否与sapropterin相互作用。 已知与沙丙蝶呤相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 前列地尔 肼苯哒嗪 硝酸异山梨酯 一硝酸异山梨酯 左旋多巴 甲氨蝶呤 米诺地尔 米诺地尔局部 奈西立肽 硝酸甘油 硝普钠 培美曲塞 普雷西酯 鸟嘌呤 乙胺嘧啶 西地那非 他达拉非 甲氧苄啶 曲美曲酯 伐地那非 沙丙蝶呤醇/食物相互作用 沙丙蝶呤与酒精/食物有1种相互作用 沙丙蝶呤疾病相互作用 与沙丙蝶呤有四种疾病相互作用，包括： 胃炎 肝功能不全 神经系统疾病 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Steven Paterno MD 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 临床试验 母胎基孔肯雅病毒感染 (CHIK13+) 的后果 上肢缺乏症儿童的早期假肢（Earlimb） 一种行为干预措施，以促进患有童年逆境女性的同步母亲互动 针对小头畸形，超动运动或全球发育延迟的儿童的强化疗法 婴儿配方对健康期限婴儿的生长，安全性和功效的影响 A2白金阶段1婴儿配方对婴儿消化和舒适的比较影响 小头畸形，法科尼贫血和实践性疾病（Microfancii） L塞林在与笑有关的脑病患者中的耐受性和功效 发展大脑，冲动和强迫性 原始矮人注册表