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信号注入
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在本页面
- 适应症和用法
- 剂量和给药
- 剂型和优势
- 禁忌症
- 警告和注意事项
- 不良反应/副作用
- 药物相互作用
- 在特定人群中使用
- 过量
- 描述
- 临床药理学
- 非临床毒理学
- 临床研究
- 供应/存储和处理方式
- 病人咨询信息
- 用药指南
1适应症和用途
库欣病
SIGNIFOR用于治疗不能进行垂体手术或无法治愈的成年库欣氏病患者。
2剂量和给药
推荐剂量范围
每天两次皮下注射，SIGNIFOR的推荐剂量范围为0.3 mg至0.9 mg。推荐的初始剂量为每天两次0.6 mg或0.9 mg。根据反应和耐受性确定滴定剂量。
应该评估患者的治疗反应[临床上有意义的24小时尿游离皮质醇（UFC）水平降低和/或疾病征兆或症状的改善]，并应继续接受SIGNIFOR的治疗，只要获益即可[请参见临床研究（14）] 。通常，两个月的治疗可以最大程度地减少UFC [请参阅临床研究（14）] 。对于每天两次开始服用0.6 mg的患者，只要对患者的耐受性良好，就可以根据对治疗的反应考虑将剂量增加到每天两次0.9 mg。
处理疑似不良反应可能需要暂时减少SIGNIFOR的剂量。建议每次注射减少剂量0.3 mg。
启动SIGNIFOR之前的建议
在开始SIGNIFOR之前，患者应具有以下基线水平：
- 空腹血糖（FPG） [请参阅警告和注意事项（5.2）]
- 血红蛋白A1c（HbA1c） [请参阅警告和注意事项（5.2）]
- 肝脏检查[请参阅警告和注意事项（5.4）]
- 血清钾和镁水平[参见警告和注意事项（5.3）]
患者还应接受基线心电图（ECG）和胆囊超声检查[请参阅警告和注意事项（5.3，5.5）] 。
开始SIGNIFOR之前，应通过抗糖尿病疗法对治疗不佳的糖尿病患者进行充分优化[见警告和注意事项（5.2）] 。
肝功能不全患者的剂量
对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），建议的初始剂量为每天两次0.3 mg，最大剂量为每天两次0.6 mg。避免在患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者中使用SIGNIFOR [请参阅在特定人群中使用（8.6）] 。
重要管理说明
指导患者：
- 有关详细的给药说明，请参阅FDA批准的患者标签（使用说明）。
- 注射前，目视检查产品中是否有颗粒物和变色。如果发现有颗粒和/或变色，请勿使用。
- 避免在有发炎或刺激迹象的部位注射。
- 注射之前，将皮肤轻轻捏在注射部位，并以大约45度的角度握住针头/注射器。
- 通过自我注射到大腿或腹部顶部皮下注射SIGNIFOR。
- 避免在短时间内在同一位置多次皮下注射。不建议将相同的注射部位连续2次注射。
- 如果错过了SIGNIFOR剂量，则应在预定时间进行下一次注射。不要加倍剂量以弥补错过的剂量。
3剂型和强度
注射剂：单剂量1 mL无色玻璃安瓿瓶中0.3 mg / mL，0.6 mg / mL和0.9 mg / mL。
4禁忌症
没有。
5警告和注意事项
皮质醇缺乏症
用SIGNIFOR治疗可抑制库欣病中的促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌。抑制ACTH可能会导致皮质醇循环水平降低，并可能导致皮质醇减少。
监测并指导患者有关皮质醇缺乏症的体征和症状（例如，虚弱，疲劳，厌食，恶心，呕吐，低血压，低钠血症或低血糖症）。如果发生皮质醇功能减退，请考虑暂时减少剂量或中断SIGNIFOR的治疗，以及暂时的外源性糖皮质激素替代疗法。
高血糖和糖尿病
在健康志愿者和接受SIGNIFOR治疗的患者中均发现血糖升高。在临床研究中[见临床研究（14）] ，患者患有糖尿病前期和糖尿病。几乎所有研究中的患者，包括基线，糖尿病前和糖尿病时血糖水平正常的患者，在治疗的前两周内血糖均恶化。血糖控制不佳（HbA1c> 8％）的库欣病患者可能会出现严重的高血糖症和相关并发症（例如酮症酸中毒）的较高风险。
在开始使用SIGNIFOR治疗之前，评估患者的血糖状态。在糖尿病患者不受控制的情况下，请在开始SIGNIFOR之前优化抗糖尿病治疗。在头两至三个月内应每周进行血糖监测，此后应定期进行，并且在剂量增加后的头两至四周内应进行血糖监测。如果出现高血糖症，请按照护理标准开始或调整抗糖尿病治疗。如果尽管采取了适当的治疗措施，如果失控的高血糖症持续存在，请降低剂量或中止SIGNIFOR并根据临床实践进行血糖监测。因SIGNIFOR而开始接受抗糖尿病治疗的患者在SIGNIFOR停用后需要进行更密切的监测，尤其是如果抗糖尿病治疗存在引起低血糖的风险时。
心动过缓和QT延长
心动过缓
据报道，使用SIGNIFOR可引起心动过缓[见不良反应（6）] 。应仔细监测患有心脏病和/或心动过缓危险因素的患者，例如临床上重要的心动过缓史，严重的心脏传导阻滞或与心动过缓相关的药物并用。可能需要调整β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂的剂量或纠正电解质紊乱。
QT延长
SIGNIFOR与QT延长有关。在两项使用SIGNIFOR进行的彻底QT研究中，QT延长发生在治疗剂量和超治疗剂量下。对于存在显着延长QTc风险的患者，应谨慎使用SIGNIFOR，例如：
- 先天性QT延长。
- 患有无法控制或严重的心脏病，包括最近的心肌梗塞，充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或临床上明显的心动过缓。
- 抗心律失常疗法或其他已知会导致QT延长的物质。
- 低血钾和/或低镁血症。
建议在开始使用SIGNIFOR治疗之前先进行基线心电图监测，并建议监测对QTc间隔的影响。低钾血症和低镁血症必须在SIGNIFOR给药前纠正，并且在治疗期间应定期进行监测。
肝脏检查海拔
在III期试验中，有5％的患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平大于正常上限（ULN）的3倍。在SIGNIFOR的整个临床开发计划中，有4例同时ALT升高超过3倍ULN，胆红素升高2倍ULN：一名库欣氏病患者和3名健康志愿者[见不良反应（6）] 。在这些情况下，同时或在转氨酶升高之前观察到总胆红素升高。
肝试验的监测应在治疗1至2周后进行，然后每月监测3个月，此后每6个月监测一次。如果基线时ALT正常且治疗中观察到ALT升高为ULN的3-5倍，则如果ULN超过5倍，则在一周内或48小时内重复测试。如果在基线时ALT异常并且在治疗中观察到ALT升高至基线值的3至5倍，则在ULN超过5倍的情况下，应在一周内或更早地重复测试。测试应在可以提供当天结果的实验室中进行。如果这些值被确认或上升，则中断SIGNIFOR治疗并调查可能的发现原因，该原因可能与SIGNIFOR相关。 ALT，AST，碱性磷酸酶和总胆红素的系列测定应每周或更频繁地进行，如果基线异常则超过基线值的5倍，而基线正常则超过ULN的5倍。如果出现异常恢复为正常或接近正常的情况，则只有在发现其他可能原因的情况下，才能密切观察并谨慎地恢复使用SIGNIFOR的治疗。
胆石症和胆石症的并发症
在临床研究中，使用SIGNIFOR经常报道胆石症[见不良反应（6）] 。胆结石症（胆结石）的上市后报道导致并发症，包括胆囊炎或胆管炎，需要服用SIGNIFOR的患者需要进行胆囊切除术。建议在SIGNIFOR治疗之前和治疗期间定期超声检查胆囊。如果怀疑是胆石症并发症，请中断SIGNIFOR治疗并适当治疗。
监测垂体激素缺乏症
由于SIGNIFOR的药理活性模仿生长抑素的活性，因此可能会抑制除ACTH以外的垂体激素。垂体功能的监测[例如，促甲状腺激素（TSH）/游离T 4 ，GH / IGF-1]应在开始用SIGNIFOR治疗之前进行，并且在治疗期间应定期进行临床检查。经过蝶窦手术和垂体照射的患者垂体激素缺乏的风险特别高。
6不良反应
在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：
- 皮质醇缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.1）]
- 高血糖和糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.2）]
- 心动过缓和QT延长[请参阅警告和注意事项（5.3）]
- 肝测试高程[请参阅警告和注意事项（5.4）]
- 胆石症和胆石症的并发症[请参阅警告和注意事项（5.5）]
- 垂体激素缺乏症[见警告和注意事项（5.6）]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在III期研究中，共有162位库欣病患者接受了SIGNIFOR治疗[请参阅临床研究（14）] 。在研究开始时，患者被随机分配为每天两次皮下给予0.6 mg或0.9 mg SIGNIFOR。患者的平均年龄约为40岁，其中女性患者占多数（78％）。在任一治疗组中，大多数患者患有库欣病持续或复发（83％），很少有患者（≤5％）曾接受过垂体放疗。治疗的中位暴露时间为10.4个月（0.03-37.8），其中68％的患者至少暴露6个月。
在III期临床试验中，有98％的患者报告了不良反应。最常见的不良反应（两组的发生率均≥20％）为腹泻，恶心，高血糖，胆石症，头痛，腹痛，疲劳和糖尿病。研究期间没有死亡。据报道有25％的患者出现严重不良事件。据报道有17％的患者发生了导致研究中断的不良事件。
表1按随机剂量组和总体列出了总发生率高于5％的不良反应。不良反应按频率排序，最频繁的反应列在第一位。
| 签名者 每天两次0.6毫克 N = 82 | 签名者 每天两次0.9毫克 N = 80 | 总体 N = 162 | |
| 腹泻 | 48（59） | 46（58） | 94（58） |
| 恶心 | 38（46） | 46（58） | 84（52） |
| 高血糖症 | 31（38） | 34（43） | 65（40） |
| 胆石症 | 25（30） | 24（30） | 49（30） |
| 头痛 | 23（28） | 23（29） | 46（28） |
| 腹痛 | 19（23） | 20（25） | 39（24） |
| 疲劳 | 12（15） | 19（24） | 31（19） |
| 糖尿病 | 13（16） | 16（20） | 29（18） |
| 注射部位反应 | 14（17） | 14（18） | 28（17） |
| 鼻咽炎 | 10（12） | 11（14） | 21（13） |
| 脱发症 | 10（12） | 10（13） | 20（12） |
| 虚弱 | 13（16） | 5（6） | 18（11） |
| 糖化血红蛋白增加 | 10（12） | 8（10） | 18（11） |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 11（13） | 6（8） | 17（10） |
| γ-谷氨酰转移酶增加 | 10（12） | 7（9） | 17（10） |
| 周围水肿 | 9（11） | 8（10） | 17（10） |
| 上腹痛 | 10（12） | 6（8） | 16（10） |
| 食欲下降 | 7（9） | 9（11） | 16（10） |
| 高胆固醇血症 | 7（9） | 9（11） | 16（10） |
| 高血压 | 8（10） | 8（10） | 16（10） |
| 头晕 | 8（10） | 7（9） | 15（9） |
| 低血糖症 | 12（15） | 3（4） | 15（9） |
| 2型糖尿病 | 10（12） | 5（6） | 15（9） |
| 焦虑 | 5（6） | 9（11） | 14（9） |
| 流感 | 9（11） | 5（6） | 14（9） |
| 失眠 | 3（4） | 11（14） | 14（9） |
| 肌痛 | 10（12） | 4（5） | 14（9） |
| 关节痛 | 5（6） | 8（10） | 13（8） |
| 瘙痒 | 6（7） | 7（9） | 13（8） |
| 脂肪酶增加 | 7（9） | 5（6） | 12（7） |
| 便秘 | 7（9） | 4（5） | 11（7） |
| 低血压 | 5（6） | 6（8） | 11（7） |
| 呕吐 | 3（4） | 8（10） | 11（7） |
| 背疼 | 4（5） | 6（8） | 10（6） |
| 皮肤干燥 | 5（6） | 5（6） | 10（6） |
| 心电图QT延长 | 5（6） | 5（6） | 10（6） |
| 低钾血症 | 6（7） | 4（5） | 10（6） |
| 四肢疼痛 | 6（7） | 4（5） | 10（6） |
| 窦性心动过缓 | 8（10） | 2（3） | 10（6） |
| 眩晕 | 4（5） | 6（8） | 10（6） |
| 腹胀 | 4（5） | 5（6） | 9（6） |
| 肾上腺功能不全 | 4（5） | 5（6） | 9（6） |
| 天冬氨酸转氨酶增加 | 6（7） | 3（4） | 9（6） |
| 血糖升高 | 6（7） | 3（4） | 9（6） |
发生频率低于5％的其他明显不良反应包括：贫血（4％），血液淀粉酶增加（2％）和凝血酶原时间延长（2％）。
胃肠道疾病
III期临床试验中经常报告胃肠道疾病，主要是腹泻，恶心，腹痛和呕吐（见表1）。这些事件主要在用SIGNIFOR治疗的第一个月开始发展，不需要干预。
高血糖和糖尿病
III期试验中经常报告与血糖相关的术语。对于所有患者，这些术语包括：高血糖症（40％），糖尿病（18％），HbA1c增加（11％），2型糖尿病（9％）。通常，在开始SIGNIFOR后不久就可以看到FPG和HbA1c的增加，并且在治疗期间一直持续。在SIGNIFOR 0.6 mg组，平均FPG水平从基线的98.6 mg / dL增加到第6个月的125.1 mg / dL。在SIGNIFOR 0.9 mg组，平均空腹FPG水平从基线的97.0 mg / dL增加到128.0 mg / dL第6个月的dL。在SIGNIFOR 0.6 mg组中，HbA1c从基线的5.8％增加到第6个月的7.2％。在SIGNIFOR 0.9 mg组中，HbA1c从基线的5.8％增加到第6个月的7.3％ [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。
在终止SIGNIFOR后的一个月随访中，平均FPG和HbA1c水平下降，但仍高于基线值。没有长期随访数据。
高架肝脏检查
在III期试验中，接受SIGNIFOR治疗的患者的转氨酶值出现短暂的平均升高。在治疗的第4个月，平均值恢复到基线水平。升高与肝病的临床症状无关。
在SIGNIFOR的临床开发计划中，有4例同时ALT升高超过3倍ULN和胆红素升高2倍ULN：一名库欣病患者和3名健康志愿者[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。在所有4例病例中，在治疗的前10天内都观察到了升高。在所有这些情况下，同时或在转氨酶升高之前总胆红素升高。库欣病患者出现黄疸。所有4例患者的实验室异常症状均得到了解决，并终止了SIGNIFOR。
皮质醇缺乏症
在库欣病患者的III期研究中报告了皮质醇缺乏症病例[见不良反应（6），临床研究（14）] 。通过减少SIGNIFOR的剂量和/或增加低剂量的短期糖皮质激素治疗可以控制大多数病例[见警告和注意事项（5.1）] 。
注射部位反应
据报道，参加库欣氏病III期试验的患者中有17％发生注射部位反应。该事件最常报告为局部疼痛，红斑，血肿，出血和瘙痒。这些事件是自发解决的，不需要干预。
甲状腺功能
据报道，七名参加库欣病III期研究的患者使用SIGNIFOR进行甲状腺功能减退。所有七名患者在研究进入时均表现为TSH接近或低于下限，因此无法在不良事件和SIGNIFOR的使用之间建立结论性关系。
其他实验室异常检查结果
在临床研究中，在接受SIGNIFOR的患者中观察到脂肪酶和淀粉酶无症状和可逆的升高。由于胆石症和急性胰腺炎之间的联系，胰腺炎是与生长抑素类似物的使用相关的潜在不良反应。
对于血红蛋白水平，观察到平均下降保持在正常范围内。另外，基线后凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（PTT）的升高分别出现在33％和47％的患者中。 PT和PTT升高很小。
这些实验室发现具有不清楚的临床意义。
上市后经验
在批准后使用SIGNIFOR期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
- 胆石症导致并发症，包括胆囊炎和胆管炎，有时需要进行胆囊切除术
7药物相互作用
其他药物对SIGNIFOR的影响
延长QT的药物
延长QT间隔的药物与SIGNIFOR并用可能会对QT间隔的延长产生累加效应。将SIGNIFOR与可能延长QT间隔的药物并用时，需要小心[见警告和注意事项（5.3）] 。
SIGNIFOR对其他药物的影响
环孢菌素
环孢霉素与帕瑞肽同时给药可能会降低环孢霉素的相对生物利用度，因此可能需要调整环孢霉素的剂量以维持治疗水平。
溴隐亭
生长抑素类似物与溴隐亭的共同给药可能会增加溴隐亭的血药浓度。减少溴隐亭的剂量可能是必要的。
8在特定人群中使用
怀孕
风险摘要
孕妇中SIGNIFOR的数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，发现发现在器官形成过程中皮下给予帕瑞肽的剂量低于人在最高推荐剂量下的暴露量，表明发育延迟。在该剂量下未观察到母体毒性（参见数据） 。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。
数据
动物资料
在整个器官发生过程中皮下给予1、5和10 mg / kg /天的大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在所有剂量下均观察到母体毒性，包括所测试的最低剂量，其暴露量比最大治疗剂量高4倍。基于曲线下面积（AUC）进行物种间比较。以10 mg / kg /天的剂量观察到大鼠早期/全部吸收和四肢畸形的发生率增加。在大鼠中剂量为10 mg / kg / day时，母体全身暴露（AUC）为42179 ng * hr / mL，约为每天两次皮下注射900 mcg SIGNIFOR的最高推荐剂量时人体暴露的144倍。
在通过器官发生皮下给予0.05、1和5 mg / kg /天的兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在母体全身暴露（AUC）为1906 ng * hr /时，观察到母体毒性为1 mg / kg /天。 mL，比最大人类治疗暴露量高约7倍。在兔子中，以0.05 mg / kg /天的剂量观察到未骨化的前趾骨的发生率增加，这表明发育迟缓，孕妇的全身暴露量低于推荐最高剂量的人的全身暴露量。
在大鼠的产前和产后发育研究中，在妊娠期间通过泌乳和断奶给予皮下剂量分别为2、5和10 mg / kg / day，在所有剂量下均观察到母体毒性，包括最低剂量（比最低剂量高12倍）。根据物种间的表面积比较得出最大治疗剂量）。在大鼠的产前和产后研究中，观察到归因于GH抑制的生理生长迟缓为2 mg / kg / day。断奶后，暴露于帕瑞肽的大鼠幼崽（F1代）的体重增加与对照组相当，显示出这种发育延迟的可逆性。
哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中SIGNIFOR的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对乳汁产生的影响的信息。研究表明，皮下注射帕西瑞肽可进入哺乳期大鼠的乳汁。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平（请参见数据） 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对SIGNIFOR的临床需求以及SIGNIFOR或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。
数据
动物的现有数据显示牛奶中帕西瑞肽的排泄。在给哺乳期大鼠皮下注射1 mg / kg [ 14 C] -pasireotide皮下剂量后，观察到放射性转移到牛奶中。基于AUC0 -∞值，总放射性与总牛奶：血浆（M / P）的暴露比为0.28。
生殖潜力的男性和女性
讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为在接受Pasireotide治疗的患有Cushing病的女性患者中，血清皮质醇水平降低或正常化的治疗益处可能会改善生育能力。
儿科用
尚未在儿童患者中确定SIGNIFOR的安全性和有效性。
老人用
SIGNIFOR的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并伴随疾病或其他药物治疗[见临床药理学（ 12.3）] 。
肝功能不全
轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）不需要调整剂量，但中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B）则需要调整剂量[参见剂量和用法（2.3），临床药理学（12.3）] 。在严重肝功能不全的患者（Child-Pugh C）中避免使用SIGNIFOR。
肾功能不全
对于肾功能受损的患者，无需调整SIGNIFOR的剂量[参见临床药理学（12.3）] 。
10过量
在皮下接受SIGNIFOR治疗的库欣氏病患者中，没有过量用药的报道。健康志愿者每天服用高达2.1毫克的剂量，腹泻的不良反应频频出现。
如果发生用药过量，建议根据患者的临床状况开始适当的支持治疗，直至症状缓解。
有关过量治疗的最新信息可从经认证的区域毒物中心获得。请与毒物控制中心（1-800-222-1222）联系以获取最新建议。
11说明
SIGNIFOR（帕瑞肽）注射液是在地酒石酸缓冲液中制备的帕西瑞肽二乙草酸酯的无菌溶液，可通过皮下注射给药。 SIGNIFOR是生长抑素类似物。 Pasireotide diaspartate，化学上称为（2-氨基乙基）氨基甲酸（2R，5S，8S，11S，14R，17S，19aS）-11-（4-氨基丁基）-5-苄基-8-（4-苄氧基苄基）-14 -（（1H-吲哚-3-基甲基）-4,7,10,13,16,19-己氧基-17-苯基十八碳氢化-3a，6,9,12,15,18-六氮杂环戊环环十八烯-2-基酯，二[ （S）-2-氨基琥珀酸]盐是一种环六肽，具有与天然荷尔蒙生长抑素类似的药理特性。
Pasireotide diaspartate的分子式为C 58 H 66 N 10 O 9 •2 C 4 H 7 NO 4 ，分子量为1313.41 g / mol。结构式为：
SIGNIFOR以无菌溶液的形式提供在单剂量1 mL无色玻璃安瓿中，其中含有浓度为0.3 mg / mL，0.6 mg / mL或0.9 mg / mL的帕瑞肽，用于皮下注射。
每个玻璃安瓿包含：
| *对应于0.3 / 0.6 / 0.9 mg帕西瑞肽碱。 注意：每个安瓿瓶中都含有0.1 mL的过量填充物，以允许从安瓿瓶中准确地加入1 mL。 | |||
| 0.3毫克 | 0.6毫克 | 0.9毫克 | |
| 帕西瑞肽 | 0.3762 * | 0.7524 * | 1.1286 * |
| 甘露醇 | 49.50 | 49.50 | 49.50 |
| 酒石酸 | 1.501 | 1.501 | 1.501 |
| 氢氧化钠 | 酸碱度4.2 | 酸碱度4.2 | 酸碱度4.2 |
| 注射用水 | 1毫升 | 1毫升 | 1毫升 |
12临床药理学
作用机理
SIGNIFOR是一种可注射的环六肽生长抑素类似物。 Pasireotide通过与生长抑素受体（SSTRs）结合发挥其药理活性。已知五种人类生长抑素受体亚型：SSTR 1、2、3、4和5。这些受体亚型在正常生理条件下在不同组织中表达。库欣病患者的皮质营养肿瘤细胞经常过表达SSTR5，而其他受体亚型通常不表达或以较低水平表达。 Pasireotide结合并激活SSTR，导致抑制ACTH分泌，从而导致皮质醇分泌减少。
内源性生长抑素和帕瑞肽的结合亲和力示于表2。
| 结果是IC50值的平均值±SEM，以nmol / L表示。 | |||||
| 复合 | SSTR1 | SSTR2 | SSTR3 | SSTR4 | SSTR5 |
| 生长抑素（SRIF-14） | 0.93±0.12 | 0.15±0.02 | 0.56±0.17 | 1.5±0.4 | 0.29±0.04 |
| 帕西肽 | 9.3±0.1 | 1.0±0.1 | 1.5±0.3 | > 100 | 0.16±0.01 |
药效学
葡萄糖代谢
在健康志愿者中进行的一项随机，双盲机制研究中，帕西肽在每天两次0.6 mg和每天两次0.9 mg的情况下发生高血糖症，与胰岛素分泌以及肠降血糖素激素（即，胰高血糖素样肽-1 [GLP-1]和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP]） [见警告和注意事项（5.2），不良反应（6.1）] 。
心脏电生理学
QTcI间期是在健康受试者中进行的一项随机，双盲，交叉研究中评估的，研究对象为每天两次0.6 mg每天两次的Pasireotide剂量以及每天两次1.95 mg的Pasireotide剂量。减去基线后，安慰剂减去QTcI的最大平均值（置信区间上限为95％）分别为12.7（14.7）ms和16.6（18.6）ms。两种Pasireotide剂量均降低了心率，在每天1.5小时观察到的Pasireotide 0.6 mg每天两次，与基线相比，从基线的最大平均减少（95％置信区间降低）为安慰剂减去的每分钟（bpm）-10.9（bpm），和每天两次两次于0.5小时以-15.2（-16.5）bpm进行治疗。在研究中，超治疗剂量（每天两次1.95毫克）产生的平均稳态C max值是每天两次0.6毫克0.6毫克的平均C max值的3.3倍。
药代动力学
在健康志愿者中，帕瑞肽在0.0025至1.5 mg的剂量范围内具有近似线性的药代动力学（PK）。在库欣氏病患者中，帕瑞肽在0.3 mg至1.2 mg剂量范围内表现出线性剂量-暴露关系。
吸收与分布
在健康志愿者中，帕西肽的血浆峰值浓度在T max 0.25-0.5小时内达到。单次和多次给药后，C max和AUC与剂量成正比。
尚无任何研究评估帕赛肽在人体内的绝对生物利用度。由于SIGNIFOR是通过肠胃外途径给药的，因此不太可能产生食物效果。
在健康志愿者中，帕西瑞肽广泛分布，表观分布量大（V z / F> 100 L）。血液和血浆之间的分布不受浓度的影响，表明帕西瑞肽主要位于血浆中（91％）。血浆蛋白结合是中等的（88％），并且与浓度无关。
帕雷肽的被动渗透性低，并且可能是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但是P-gp对帕雷肽的ADME的影响（吸收，分布，代谢，排泄）预计较低。在健康志愿者的临床测试中，P-gp抑制作用（例如维拉帕米）不影响帕瑞肽的可用性或程度。 Pasireotide不是流出转运蛋白BCRP（抗乳腺癌蛋白），流入转运蛋白OCT1（有机阳离子转运蛋白1）或流入转运蛋白OATP（有机阴离子转运多肽）1B1、1B3或2B1的底物。
代谢与排泄
在人类肝和肾微粒体系统中，显示Pasireotide在代谢上稳定。在健康志愿者中，未改变状态的帕瑞肽是血浆，尿液和粪便中的主要形式。生长激素可能会增加CYP450酶，因此，生长抑素类似物（包括帕瑞肽）的生长激素分泌抑制可能会降低CYP450酶代谢的化合物的代谢清除率。
帕雷西肽主要通过肝清除（胆汁排泄）消除，而肾脏途径的贡献很小。在一项人类ADME研究中，在给药后的最初10天中，放射性剂量的回收率为55.9±6.63％，其中粪便中放射性的回收率为48.3±8.16％，尿液中放射性的回收率为7.63±2.03％。
在健康志愿者和库欣病患者中，Pasireotide的清除率（CL / F）分别为〜7.6 L / h和〜3.8 L / h。
稳态药代动力学
在多次皮下给药后，帕瑞肽在健康志愿者中每天剂量在0.05至0.6 mg，在库欣氏病患者中每天两次在0.3 mg至1.2 mg之间表现出线性药代动力学。根据AUC的累积比率，健康志愿者中计算出的有效半衰期（t 1/2，eff ）约为12小时（每天一次0.05、0.2和0.6 mg剂量平均在10到13小时之间）。
特定人群
SIGNIFOR的人群PK分析表明，种族，体重，年龄和性别对PK参数没有临床相关影响。人口统计不需要调整剂量。
肝功能不全
在一项针对肝功能受损的受试者（Child-Pugh A，B和C）单次皮下注射600 mcg帕西瑞肽的临床研究中，患有中度和重度肝功能不全的受试者（Child-Pugh B和C）显示出明显更高的暴露水平肝功能正常的受试者。与对照组相比，AUC inf分别提高了12％，56％和42％；在轻度，中度和重度肝功能不全组中，C max和C max分别增加了3％，46％和33％ [请参阅在特定人群中使用（8.6），剂量和给药方法（2.3）] 。
小儿患者
尚未在儿科患者中进行任何研究[请参见在特定人群中使用（8.4）] 。
老年患者
老年患者尚未进行临床药理学研究。
肾功能不全
清除肾脏对消除人类中的Pasireotide的贡献很小。在单次皮下剂量900 mcg帕瑞肽的临床研究中，在肾功能受损的受试者中，轻度，中度或重度肾功能不全或终末期肾衰竭的肾脏损害对帕瑞肽的药代动力学没有显着影响[请参见在特定人群中使用（8.7）] 。
药物相互作用研究
帕瑞肽与二甲双胍，那格列奈或利拉鲁肽之间无明显的药物相互作用。
13毒理学
致癌，诱变，生育力受损
致癌作用
在大鼠和转基因小鼠中进行了终生致癌性研究。大鼠皮下给予帕瑞肽的每日剂量为0.01、0.05、0.3 mg / kg /天，持续104周。在大鼠中没有药物相关的肿瘤，其暴露量比以1.8 mg / day的最大推荐临床暴露量高出7倍。给小鼠皮下注射帕雷肽的剂量为0.5、1.0、2.5 mg / kg / day，持续26周，并且没有发现任何致癌潜力。
诱变
在一系列体外测定（沙门氏菌和大肠杆菌中的Ames突变测试和人外周血淋巴细胞的突变测试）中，帕西瑞肽没有遗传毒性。在体内大鼠骨髓核试验中，帕雷西肽没有遗传毒性。
生育能力受损
根据物种之间的体表面积比较，在交配前以低于人类临床暴露的暴露量在大鼠交配并继续进入妊娠前以0.1 mg / kg / day的皮下剂量给药，导致统计学上显着增加的植入损失并减少了存活的胎儿，黄体和植入网站。观察到异常周期或无环性为1 mg / kg /天（基于表面积比较最大治疗暴露量高5倍，跨物种比较）。
14临床研究
Ⅲ期，多中心，随机研究进行，尽管垂体手术或从头患者对他们来说，手术是不是评估在库欣氏症患者有持续性或复发性疾病的安全性和SIGNIFOR的两个剂量水平的功效超过6个月的治疗期表明或拒绝手术的人。
将基线24小时无尿皮质醇（UFC）> 1.5 x ULN的患者随机接受每天两次皮下注射0.6 mg或每天两次皮下注射0.9 mg的SIGNIFOR剂量。治疗3个月后，平均24小时UFC≤2.0 x ULN且低于或等于基线值的患者以随机剂量继续进行盲治疗，直到第6个月为止。不符合这些标准的患者为非盲者，剂量为每天两次增加0.3 mg。在研究的最初6个月后，患者进入了另外的6个月开放标签治疗期。在研究期间，可以每天两次在任何时候将剂量减少0.3 mg，以提高耐受性。
本研究共纳入162名患者。大多数患者为女性（78％），尽管进行了垂体手术，但患有持续性或复发性库欣病（83％），平均年龄为40岁。任一治疗组中的少数患者（4％）接受过先前的垂体照射。所有患者的基线24小时UFC的中位数为565 nmol / 24小时（正常范围为30至145 nmol / 24小时）。所有随机患者中约三分之二完成了6个月的治疗。
主要功效终点是治疗6个月后平均24小时UFC水平恢复正常且在此期间未增加剂量的患者比例。
24小时尿液游离皮质醇检查结果
在第6个月，每天两次0.6毫克和每天两次0.9毫克的主要终点应答者百分比分别为15％和26％（表3）。 mUFC≤ULN或比基线降低≥50％（较主要终点宽松的终点）的患者百分比在每天两次0.6 mg组中为34％，在每天两次0.9 mg组中为41％。剂量增加似乎对24小时UFC响应影响最小。表3列出了UFC与基线相比的平均和中位数变化百分比。
| 签名者 每天两次0.6毫克 N = 82 | 签名者 每天两次0.9毫克 N = 80 | |
| UFC响应者 n / N ％（95％CI） | 12/82 15％（7％，22％） | 21/80 26％（17％，36％） |
| UFC水平（nmol / 24小时） 基准线 均值（SD） 中位数 | N = 78 868（764） 704 | N = 72 750（930） 470 |
| 与基线相比的变化百分比 均值（95％CI） 中位数 | -22％（-44％，+ 1％） -47％ | -42％（-50％，-33％） -46％ |
在治疗1个月后，SIGNIFOR导致平均24小时UFC减少（图1）。对于停留在试验中的患者（n = 78），在第12个月观察到类似的UFC降低。
注意：该分析仅包括完成治疗6个月的患者（n = 110）。参考线是UFC的ULN，为145 nmol / 24小时；显示+/-标准错误。
其他端点
在第6个月观察到血压从基线下降，包括未接受任何抗高血压药物治疗的患者。但是，由于该研究允许开始使用抗高血压药物并已接受此类药物的患者增加剂量这一事实，因此无法明确确定SIGNIFOR或抗高血压药物调整的个人贡献。
从第六个月的基线开始，体重，体重指数和腰围的平均下降分别为4.4 kg，1.6 kg / m 2和2.6 cm。各个患者的库欣病表现均有不同程度的改善，但由于反应的可变性以及该试验中没有对照组，因此尚不确定这些变化是否可归因于SIGNIFOR的作用。
16如何提供/存储和处理
SIGNIFOR以单剂量无色玻璃安瓿瓶的形式提供，包装在一个60安瓿的盒子中，每盒10包，每包6安瓿。提供以下包装配置。
0.3 mg / 1 mL帕瑞肽（阿斯巴草酸盐）
盒装60安瓿瓶NDC＃55292-131-60
0.6毫克/ 1毫升帕瑞肽（阿斯巴草酸盐）
盒装60安瓿NDC＃55292-132-60
0.9 mg / 1 mL帕瑞肽（阿斯巴草酸盐）
盒装60安瓿NDC＃55292-133-60
储存在25°C（77°F）;允许在15°C-30°C（59°F-86°F）之间进行偏移，以避光。
17患者咨询信息
参见FDA批准的患者标签（药物指南和使用说明）。
为患者提供以下可能的重大不良反应的咨询：
- 皮质醇缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.1）]
- 高血糖和糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.2）]
- 心动过缓和QT延长[请参阅警告和注意事项（5.3）]
- 肝脏测试标高[请参阅警告和注意事项（5.4）]
- 胆石症和胆石症的并发症：如果患者出现胆结石的症状或体征（胆石症）或胆结石的并发症（例如胆囊炎或胆管炎），建议患者与医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项（5.5）]。
- 垂体激素缺乏症[见警告和注意事项（5.6）]
- 怀孕：告知女性患者SIGNIFOR治疗可能会导致意外怀孕[请参见在特定人群中使用（8.3）]
指导患者正确使用SIGNIFOR，包括以下说明：
- 仔细阅读《用药指南》。
- 不要重复使用SIGNIFOR安瓿瓶中未使用的部分，并在使用后正确处置这些安瓿瓶。
- 避免在短时间内在同一部位或附近多次注射。
有关使用SIGNIFOR玻璃安瓿瓶的说明，请参阅随后的《用药指南》。
分配者：
Recordati Rare Diseases Inc.，黎巴嫩，新泽西州08833美国
RRD-LIAM-D2020-00
| 本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。 | 修订日期：2020年3月 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 用药指南 SIGNIFOR®[SIG-NA-用于] （帕西肽） 注射 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
在开始使用SIGNIFOR以及每次补充时，请先阅读本用药指南。可能有新的信息。此信息不能代替您与医生讨论您的健康状况或治疗方法。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
我应该了解有关SIGNIFOR的最重要信息是什么？ SIGNIFOR可能导致严重的副作用，包括：
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什么是SIGNIFOR？ SIGNIFOR是一种处方药，用于治疗无法手术或手术失败的成年人的库欣氏病。 尚不清楚SIGNIFOR在儿童中是否安全有效。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
使用SIGNIFOR之前我应该告诉我的医生什么？ 服用SIGNIFOR之前，请告知您的医生是否：
告诉医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。 与某些其他药物一起服用SIGNIFOR可能会相互影响并引起副作用。尤其要告诉医生您是否服用：
如果您不确定，请向您的医生索要这些药物的清单。 知道你吃的药。保留一份清单，以便在您购买新药时向您的医生和药剂师显示。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
我应该如何使用SIGNIFOR？
如果服用过多SIGNIFOR，请立即告诉医生。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SIGNIFOR可能有哪些副作用？ SIGNIFOR可能引起严重的副作用，包括：
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