亚脉

乌龟的适应症和用法

癫痫

辅助疗法

对于2岁及以上的患者，以下类型的癫痫发作适用于辅助治疗：

• 部分发作。
• 原发性全身性强直阵挛性发作（PGTC）。
• Lennox-Gastaut综合征的全身性发作。

单一疗法

对于有部分发作性发作的成年人（16岁及以上），正在接受卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐作为单一抗癫痫药（AED）的治疗，该亚硝酸盐可转换为单药治疗。

Subvenite的安全性和有效性尚未确定（1）作为最初的单药治疗； （2）从卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐以外的AED转换为单一疗法；或（3）从2种或以上伴随的AED同时转换为单一疗法。

躁郁症

在采用标准疗法治疗急性情绪发作的患者中，Subvenite用于维持双相性I型障碍的治疗，以延迟其情绪发作（抑郁，躁狂，轻躁狂，混合发作）的发生时间[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

使用限制

不建议治疗急性躁狂或混合发作。尚未确定Subvenite在急性发作情绪中的有效性。

亚静脉给药和给药

一般剂量注意事项

皮疹

有建议尚待证实，严重的，可能危及生命的皮疹的风险可能会因以下原因而增加：（1）Subvenite与丙戊酸盐并用；（2）超过Subvenite的建议初始剂量；或（3）超过Subvenite的初始剂量。建议对Subvenite进行剂量递增。但是，在没有这些因素的情况下发生了案例[请参阅框内警告]。因此，重要的是要严格遵守剂量建议。

当超过建议的初始剂量和/或Subvenite的剂量递增速率，并且对其他AED有过敏或皮疹病史的患者时，非严重皮疹的风险可能会增加。

Subvenite入门套件根据治疗癫痫（大于12岁）和双相I型障碍（成人）患者的药物，在治疗的前5周提供与建议的滴定时间表一致的剂量的Subvenite，旨在帮助减少潜在的皮疹。对于正在启动或重新启动Subvenite的合适患者，建议使用Subvenite入门工具包[请参阅如何提供/存储和处置（16） ] 。

对于因拉莫三嗪先前治疗引起的皮疹而停药的患者，建议不要重新开始Subvenite，除非潜在的益处明显大于风险。如果决定重新开始停用Subvenite的患者，则应评估是否需要重新开始使用最初的剂量建议。自上次给药以来的时间间隔越长，应更多考虑使用初始剂量建议重新开始。如果患者停用拉莫三嗪超过5个半衰期，建议遵循最初的给药建议和指南。拉莫三嗪的半衰期受到其他伴随药物的影响[见临床药理学（12.3） ]。

添加到已知可诱导或抑制葡萄糖醛酸化的药物中的Subvenite

由于拉莫三嗪主要通过葡萄糖醛酸结合而代谢，因此已知诱导或抑制葡萄糖醛酸苷化的药物可能会影响拉莫三嗪的表观清除率。诱导葡萄糖醛酸苷化的药物包括卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮，利福平，含雌激素的口服避孕药以及蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦。丙戊酸酯抑制葡萄糖醛酸化。有关使用含雌激素避孕药和阿扎那韦/利托那韦的患者中Subvenite的剂量注意事项，请参见下文和表13。有关使用已知可诱导或抑制葡萄糖醛酸化的其他药物的患者中Subvenite的剂量注意事项，请参见表1、2、5-6，和13。

癫痫或双相情感障碍患者的目标血浆水平

拉莫三嗪的治疗性血浆浓度范围尚未建立。 Subvenite的剂量应基于治疗反应[见临床药理学（12.3） ]。

妇女服用含雌激素的口服避孕药

在服用含雌激素的口服避孕药的妇女中开始服用亚硒酸盐：尽管已显示含雌激素的口服避孕药可增加拉莫三嗪的清除率[见临床药理学（12.3） ]，但仅需调整推荐剂量的亚硒酸盐剂量指南不需单独调整基于使用含雌激素的口服避孕药。因此，剂量增加应遵循推荐的指南，以基于伴随的AED或其他伴随药物进行Subvenite辅助治疗（参见表1、5和7）。服用含雌激素口服避孕药的妇女对Subvenite维持剂量的调整见下文。

服用含雌激素的口服避孕药的妇女对亚硝酸盐维持剂量的调整：

（1）服用含雌激素的口服避孕药：在未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，服用拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷[见药物相互作用（7）] ，临床药理学（12.3） ] ，在大多数情况下，Subvenite的维持剂量将比推荐的目标维持剂量增加多达2倍，以维持恒定的拉莫三嗪血浆水平。

（2）开始使用含雌激素的口服避孕药：在服用稳定剂量的Subvenite且未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦的妇女）中，服用拉莫三嗪葡萄糖醛[参见药物相互作用（7），药物相互作用（7），临床药理学（12.3） ] ，无需调整Subvenite的剂量。

（3）停止含雌激素的口服避孕药：在未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮或其他药物（例如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，它们会诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化[见药物相互作用（见药物相互作用7）。 ，药物相互作用（7），临床药理学（12.3） ] ，则无需调整Subvenite的剂量。

妇女和其他荷尔蒙避孕药或荷尔蒙替代疗法

尚未系统评估其他激素避孕制剂或激素替代疗法对拉莫三嗪药代动力学的影响。据报道，乙炔雌二醇而不是孕激素，将拉莫三嗪的清除率提高了两倍，并且仅孕激素的药对拉莫三嗪的血浆水平没有影响。因此，仅在孕激素存在下就无需调整Subvenite的剂量。

服用阿扎那韦/利托那韦的患者

尽管阿扎那韦/利托那韦确实降低了拉莫三嗪的血浆浓度，但仅基于阿扎那韦/利托那韦的使用，无需对建议的Subvenite剂量递增指南进行任何调整。剂量增加应遵循推荐的指南，以基于AED或其他伴随药物的Subvenite辅助疗法开始（见表1、2和5）。在已经服用维持剂量的Subvenite且未服用葡萄糖醛酸诱导剂的患者中，如果添加了atazanavir / ritonavir，则可能需要增加Subvenite的剂量；如果停用atazanavir / ritonavir，则可能需要降低Subvenite的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全患者

肝功能不全患者的经验有限。基于对24位轻度，中度和重度肝功能不全患者的临床药理学研究[请参见“在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ””，可以提出以下一般建议。轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。对于患有腹水的中度和重度肝功能不全的患者，通常应将初始，逐步增加和维持剂量降低约25％，对于患有腹水的重度肝功能不全的患者，应将初始，逐步增加和维持剂量降低约50％。上调和维持剂量可以根据临床反应进行调整。

肾功能不全的患者

Subvenite的初始剂量应根据患者的用药情况而定（见表1-3和表5）；降低维持剂量可能对患有严重肾功能不全的患者有效[请参见《在特定人群中使用》（ 8.7 ），《临床药理学》（12.3） ]。在Subvenite的长期治疗过程中，很少有严重肾功能不全的患者得到评估。由于该人群的经验不足，因此在这些患者中应谨慎使用Subvenite。

停产策略

癫痫病：对于接受Subvenite联合其他AED的患者，如果观察到癫痫发作控制改变或不良反应出现或恶化，则应考虑对方案中所有AED进行重新评估。

如果决定中止Subvenite的治疗，则建议逐步减少剂量至少2周（每周约50％），除非出于安全考虑需要更迅速地撤药[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]。

停用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮或其他药物，例如利福平和诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦，应延长拉莫三嗪的半衰期；停用丙戊酸盐应缩短拉莫三嗪的半衰期。

双相情感障碍：在对照临床试验中，Subvenite突然终止后不良反应的发生率，类型或严重性没有增加。在患有双相情感障碍的成人的临床开发计划中，有2名患者在突然撤出Subvenite后不久出现了癫痫发作。停用Subvenite至少应在至少2周内逐步减少剂量（每周约50％），除非出于安全考虑需要更迅速地撤药[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

癫痫辅助治疗

本节为12岁以上的患者和2至12岁的患者提供具体的剂量建议。在这些年龄组中的每个年龄组中，根据伴随的AED或其他伴随的药物提供具体的剂量建议（对于12岁以上的患者，请参见表1；对于2至12岁的患者，请参见表2）。表3提供了基于体重的2到12岁丙戊酸合并用药指导。

12岁以上的患者

表1总结了推荐的剂量指导原则。

2至12岁的患者

表2总结了推荐的剂量指导原则。

建议使用比临床试验中更低的起始剂量和较慢的剂量递增，因为这表明通过较低的起始剂量和较慢的剂量递增可以降低皮疹的风险。因此，与临床试验相比，在临床实践中达到维持剂量需要更长的时间。达到个性化的维持剂量可能需要数周至数月。根据临床反应，体重不超过30公斤的患者，无论年龄或伴有AED，维持剂量可能需要增加多达50％。

Subvenite的最小可用强度为25毫克，应只服用整片。如果使用完整的片剂无法达到计算出的剂量，则应将剂量四舍五入到最接近的完整片剂[请参见如何提供/储存和处理（ 16 ）和《用药指南》] 。

癫痫的常规辅助治疗剂量

表1和表2中确定的常用维持剂量来自在确立Subvenite疗效的安慰剂对照辅助试验中采用的给药方案。在接受采用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥或普利米酮但无丙戊酸盐的多药治疗方案的患者中，辅助性Subvenite的维持剂量高达700毫克/天。在仅接受丙戊酸盐治疗的患者中，已使用辅助性Subvenite维持剂量高达200 mg / day。在对照试验中尚未确定使用高于表1至表4推荐剂量的优势。

从辅助疗法到单药疗法的癫痫转化

过渡方案的目标是尝试维持癫痫发作控制，同时降低与快速滴定Subvenite相关的严重皮疹的风险。

Subvenite作为单一疗法的建议维持剂量为500毫克/天，分2次服用。

为避免发生皮疹的风险增加，不应超过建议的Subvenite初始剂量和后续剂量递增[请参阅带框警告] 。

从卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥或Primidone的辅助治疗转变为Subvenite的单药治疗

使用表1中的指南达到500 mg / day的Subvenite剂量后，应在4周的时间内每周减少20％的伴随酶诱导的AED。撤出伴随的AED的方案基于在受控单一疗法临床试验中获得的经验。

从丙戊酸辅助治疗转变为亚硝酸盐单药治疗

转换方案涉及表4中概述的4个步骤。

从卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐以外的抗癫痫药物的辅助治疗转变为单药治疗

除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮或丙戊酸盐外，没有提供具体的剂量指导原则可将具有AED的Subvenite转换为单一疗法。

躁郁症

Subvenite维持治疗的目的是延迟采用标准疗法治疗急性情绪发作的患者发生情绪发作（抑郁，躁狂，轻躁狂，混合发作）的时间[请参阅适应症和用法（ 1.2 ）] 。

服用Subvenite超过16周的患者应定期重新评估，以确定是否需要维持治疗。

大人

Subvenite的目标剂量为200毫克/天（服用丙戊酸盐的患者为10​​0毫克/天，这会降低拉莫三嗪的表观清除率；服用丙戊酸，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或卡马西平的患者则为400毫克/天。其他药物，例如利福平和蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦，它们会增加拉莫三嗪的表观清除率。在临床试验中，评估了单药治疗时高达400毫克/天的剂量；然而，与200毫克/天相比，400毫克/天没有看到更多的益处[见临床研究（ 14.2 ）] 。因此，不建议超过200毫克/天的剂量。

根据表5中概述的方案，在并发药物的基础上，采用Subvenite进行治疗。如果在稳定后停用了其他精神药物，则应调整Subvenite的剂量。在停用丙戊酸的患者中，Subvenite的剂量应在2周内以相等的每周增量加倍（见表6）。在停用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，苯丙酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的患者中，诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化的患者应在第一周保持恒定的剂量，然后降低在两周内以相等的每周减幅（见表6）减少一半。然后，如临床指示，可进一步将Subvenite的剂量调整为目标剂量（200 mg）。

如果随后引入其他药物，则可能需要调整Subvenite的剂量。特别是，丙戊酸的引入需要减少Subvenite的剂量[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

为避免发生皮疹的风险增加，不应超过建议的Subvenite初始剂量和后续剂量递增[请参阅带框警告] 。

剂型和优势

平板电脑

25毫克，白色至类白色，圆形，平坦表面斜切边缘，未包衣的片剂一侧凹陷有“ 2L”，而另一侧则有折线。

100 mg，白色至类白色，圆形，平坦表面斜切边缘，未包衣的片剂一侧凹陷有“ 10LA”，而另一侧则有折线。

150毫克，白色至灰白色，圆形，平坦表面斜切边缘，未包衣的片剂在一侧刻有“ 15LA”且在另一侧刻有折线。

200 mg，白色至类白色，圆形，平坦表面斜切边缘，未包衣的片剂在一侧凹陷有“ 20LA”，在另一侧凹陷。

禁忌症

Subvenite是谁已经证明过敏的患者（如皮疹，血管神经性水肿，急性荨麻疹，皮肤瘙痒症广泛，粘膜溃疡）的药物或其成分[见黑框警告，警告和注意事项（禁忌5.1 ， 5.3 ）]。

警告和注意事项

严重的皮疹[请参阅盒装警告]

小儿人口

在前瞻性随访的小儿患者（2至17岁）中，与住院和Subvenite停药相关的严重皮疹发生率约为0.3％至0.8％。在1,983名小儿患者（年龄2至16岁）的前瞻性队列研究中，以Subvenite作为辅助治疗的一名皮疹相关死亡被报道。另外，在美国和国外的上市后经验中，很少有发生中毒性表皮坏死并伴有或不伴有永久性后遗症和/或死亡的案例。

有证据表明，在多药治疗方案中使用丙戊酸盐会增加小儿患者发生严重的，可能危及生命的皮疹的风险。在同时使用丙戊酸盐治疗癫痫的儿科患者中，有1.2％（482人中有6人）经历了严重的皮疹，而没有服用丙戊酸盐的患者中有0.6％（952人中有6人）经历了严重的皮疹。

成人人口

在癫痫发作的上市前临床试验中，接受Subvenite治疗的成年患者中有0.3％（3,348名中的11名）发生了与住院和Subvenite停药相关的严重皮疹。在双相情感障碍和其他情绪障碍临床试验中，接受Subvenite作为初始单一疗法的成年患者的严重皮疹发生率为0.08％（1,233例中的1例），接受Subvenite作为辅助疗法的成年患者的严重皮疹率为0.13％（1,538例中的2例）。这些人中没有发生死亡。但是，根据全球上市后的经验，已经报告了与皮疹相关的死亡的罕见案例，但是其数量太少，无法精确估计其发生率。

导致住院的皮疹包括史蒂文斯－约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，血管性水肿以及与多器官过敏相关的皮疹[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

有证据表明，在多药治疗方案中使用丙戊酸盐会增加成年人发生严重的，可能危及生命的皮疹的风险。具体而言，在癫痫临床试验中，在584名接受丙戊酸亚甲酸酯治疗的患者中，有6名（1％）因皮疹而住院；相比之下，在2398名临床试验患者和无丙戊酸盐治疗下接受Subvenite的志愿者中，有4名（0.16％）住院。

有过敏史或对其他抗癫痫药有皮疹的患者

当超过建议的初始剂量和/或Subvenite的剂量递增速率，并且对其他AED有过敏或皮疹病史的患者时，非严重皮疹的风险可能会增加。

吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症

服用Subvenite的儿童和成年患者因各种适应症而发生了吞噬淋巴细胞性组织细胞增生症（HLH）。 HLH是病理性免疫激活的威胁生命的综合征，其特征在于极端体发性炎症的临床体征和症状。如果不及早发现和治疗，它与高死亡率有关。常见的发现包括发烧，肝脾肿大，皮疹，淋巴结肿大，神经系统症状，血细胞减少，血清铁蛋白高，肝功能和凝血异常。在报道Subvenite的HLH病例中，患者