1适应症和用途

Sympazan TM适用于2岁或2岁以上患者与Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫发作的辅助治疗。

2剂量和给药

2.1剂量信息

Sympazan TM的每日剂量大于5 mg，应分两次服用，每天两次；每日5 mg可以单次服用。根据体重确定患者剂量。根据临床疗效和耐受性，在每个体重组内个性化剂量。尽管剂量随剂量增加而提高，但表1中的每个剂量（例如30公斤或以下体重组中的5至20毫克）已被证明是有效的[见临床研究（ 14 ）] 。剂量递增不要比每周快，因为氯巴沙姆及其活性代谢物的血清浓度分别需要5天和9天才能达到稳态。

2.2逐步提款

避免突然退出Sympazan TM ，以最大程度地提高癫痫发作频率，癫痫持续状态和其他不良反应的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。通过每周将每日总剂量减少5-10 mg /天来逐渐减少直至停药。

2.3重要管理说明

指导患者和/或护理人员仔细阅读“使用说明”，以获取有关如何正确剂量和使用Sympazan TM口腔膜剂的完整指导。

将Sympazan TM涂在舌头附着和溶解的顶部。

Sympazan TM口腔膜可以带或不带食物服用[参见临床药理学（ 12.3 ）]。不要使用液体。当薄膜溶解时，应以正常方式吞咽唾液，但患者应避免咀嚼，吐痰或说话。

一次只能拍摄一张口膜。如果需要第二层薄膜来完成剂量，则直到第一层薄膜完全溶解后才应服用。

2.4老年患者的剂量调整

在老年患者中，任何给定剂量的血浆浓度通常较高[见临床药理学（ 12.3 ）]。因此，对于所有老年患者，起始剂量通常应为5 mg /天。然后缓慢进行剂量递增；按重量滴定，但可耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可以在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，取决于体重） [请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

2.5 CYP2C19弱代谢者的剂量调整

在CYP2C19弱代谢者中，N-去甲基clobazam，clobazam的活性代谢物的水平会增加[见临床药理学（ 12.4 ）]。因此，对于已知为CYP2C19弱代谢者的患者，起始剂量应为5 mg /天。然后缓慢进行剂量递增；按重量滴定，但可耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，取决于体重） [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

2.6肝功能不全患者的剂量调整

Sympazan TM是肝脏代谢的。然而，只有有限的数据来表征肝功能损害对Sympazan TM药代动力学的影响。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分为5-9）的患者，起始剂量应为5 mg /天（不考虑体重）。然后缓慢进行剂量递增；根据患者体重确定滴定剂量，但可耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可能在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，取决于体重）。关于重症肝炎患者中氯巴沙姆代谢的信息不足损害。因此，不能为这些患者提供剂量建议[请参见在特定人群中使用（ 8.8 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

3剂型和强度

Sympazan TM口腔薄膜：薄，白色，矩形，可溶解口腔的薄膜条：

• 5毫克的C5印记
  
• 印有C10的10毫克
  
• 印有C20的20毫克

4禁忌症

Sympazan TM禁用于对药物或其成分过敏的患者。过敏反应包括严重的皮肤病学反应[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]。

5警告和注意事项

5.1与阿片类药物同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括Sympazan TM和阿片类药物）可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于存在这些风险，因此应为苯二氮卓类药物和阿片类药物预留相应的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。如果决定将Sympazan TM与阿片类药物同时开处方，则开出最低有效剂量和最小同时使用时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。将Sympazan TM与阿片类药物联合使用时，向患者和护理人员建议有关呼吸抑制和镇静的风险[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）]。

5.2与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用

由于Sympazan TM具有中枢神经系统（CNS）的抑制作用，患者或其护理者应告诫不要与其他CNS抑制药物或酒精同时使用，并告诫说的其他CNS抑制药物或酒精的效果可被强化[见药物互动（ 7.2 ）] 。

5.3嗜睡或镇静

Sympazan TM会引起嗜睡和镇静作用。在临床试验中，据报导所有有效剂量的嗜睡或镇静作用均与剂量有关[见不良反应（ 6.1 ）]。

通常，嗜睡和镇静在治疗的第一个月内开始，并可能在继续治疗后消失。处方者应监测患者的嗜睡和镇静作用，尤其是与其他中枢神经系统抑制剂同时使用时。处方者应警告患者不要进行需要精神警觉的危险活动，例如操作危险的机械或机动车辆，直到知道Sympazan TM的作用。

5.4退出症状

应避免Sympazan TM的突然停药。 Sympazan TM应逐渐减少，即每周减少5-10 mg /天的剂量直至停药[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

突然停用Sympazan TM后出现戒断症状;高剂量戒断症状的风险更大。

与大多数抗癫痫药一样，应逐渐撤回Sympazan TM，以最大程度地减少发作性癫痫发作，癫痫发作加剧或癫痫持续状态的风险。

突然停用苯二氮卓类药物后有戒断症状（例如抽搐，精神病，幻觉，行为障碍，震颤和焦虑）。较严重的戒断症状通常仅限于在较长时间段内接受过大剂量然后突然停药的患者。据报道，以治疗剂量连续几个月停用苯二氮卓类药物突然停药后，通常出现较轻的戒断症状（例如烦躁不安，焦虑和失眠）。

5.5严重的皮肤反应

据报道，上市后儿童和成人使用氯巴沙姆会引起严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和毒性表皮坏死溶解（TEN）。应密切监测患者的SJS / TEN体征或症状，尤其是在治疗开始的前8周或重新引入治疗时。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止使用Sympazan TM 。如果有迹象或症状表明存在SJS / TEN，则不应恢复使用该药，应考虑替代治疗[见禁忌症（ 4 ）] 。

5.6身体和心理依赖性

有吸毒史的患者在接受Sympazan TM或其他精神药物时应接受仔细的监视，因为这些患者容易习惯和依赖[见药物滥用和依赖（ 9 ）] 。

5.7自杀行为和观念

包括Sympazan TM在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验（单一和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者的风险约为两倍（调整后的相对风险为1.8，95％置信区间[CI]：1.2， 2.7）与随机接受安慰剂的患者相比的自杀思维或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1％。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Sympazan TM或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

6不良反应

标签其他部分中出现的临床上显着的不良反应包括：

• 与阿片类药物同时使用的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 嗜睡或镇静[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 戒断症状[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 严重的皮肤病反应[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 身体和心理上的依赖性[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。在用Cybazam（Sympazan TM的活性成分）治疗的患者的临床试验中报告了以下不良事件。

在开发用于LGS相关性癫痫发作的辅助治疗的过程中，向333名健康志愿者和300名当前或先前诊断为LGS的患者给药了clobazam，其中197例接受了12个月或更长时间的治疗。暴露的条件和持续时间变化很大，包括健康志愿者的单剂量和多剂量临床药理学研究以及LGS患者的两项双盲研究（研究1和2） [见临床研究（ 14 ）] 。只有研究1包含安慰剂组，可以比较几种剂量的氯巴沙姆与安慰剂的不良反应率。

导致LGS安慰剂对照临床试验中止的不良反应（研究1）
≥1％的患者停用氯巴嗪治疗的不良反应发生频率降低，包括嗜睡，嗜睡，共济失调，攻击性，疲劳和失眠。

LGS安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应（研究1）
表3列出了在随机，双盲，安慰剂对照，平行组临床研究中，用氯巴沙姆治疗的患者（以任何剂量）≥5％发生的不良反应，且发生率高于安慰剂治疗的患者。辅助AED治疗15周（研究1）。

≤30公斤体重的最大每日剂量为5毫克；体重> 30公斤时10毫克
B最大日剂量为10毫克为≤30kg体重; 30公斤体重20毫克
C最大日剂量为20毫克≤30kg体重; > 30公斤体重40毫克

6.2售后经验

在批准后使用clobazam片剂的过程中已确认出现以下不良反应。这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的；因此，不可能估计它们的发生频率或建立与药物暴露的因果关系。不良反应按系统器官分类分类。

血液疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少
眼疾：复视，视力模糊
胃肠道疾病：腹胀
一般疾病和管理场所状况：体温过低
调查：肝酶升高
肌肉骨骼：肌肉痉挛
精神疾病：躁动，焦虑，冷漠，精神错乱，抑郁、,妄，妄想，幻觉
肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留
呼吸系统疾病：吸入，呼吸抑制
皮肤和皮下组织疾病：皮疹，荨麻疹，血管性水肿以及面部和唇部水肿

7药物相互作用

7.1阿片类药物

伴随使用苯二氮卓类和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体部位均起作用。苯二氮卓类药物在GABAA位点相互作用，而阿片类药物主要在mu受体处相互作用。当苯并二氮杂和阿片类药物合并使用时，苯并二氮杂类药物会显着加剧与阿片类药物相关的呼吸抑制作用。限制并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的剂量和持续时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静作用[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

7.2中枢神经系统抑制剂和酒精

与其他中枢神经系统抑制剂同时使用Sympazan TM可能会增加镇静和嗜睡的风险[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

酒精作为中枢神经系统抑制剂，将以相似的方式与Sympazan TM相互作用，并使氯巴沙姆的最大血浆暴露量增加约50％。因此，请告诫患者或其护理人员不要与其他中枢神经系统抑制药物或酒精同时使用，并警告可能会增强其他中枢神经系统抑制药物或酒精的作用[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

7.3 SympazanTM对其他药物的作用

激素避孕药
Sympazan TM是弱CYP3A4诱导剂。由于某些激素避孕药是通过CYP3A4代谢的，因此当与Sympazan TM一起使用时，其有效性可能会降低。当使用Sympazan TM时，建议使用其他非激素形式的避孕方法[参见临床药理学（ 12.3 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

经由CYP2D6代谢的药物
Sympazan TM抑制CYP2D6。可能需要调整被CYP2D6代谢的药物的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

7.4。其他药物对SympazanTM的影响

CYP2C19的强和中度抑制剂
与CYP2C19的强抑制剂或中度抑制剂并用可能会导致增加暴露于N-去甲基clobazam（clobazam的活性代谢产物）的暴露。这可能会增加与剂量相关的不良反应的风险。与强效CYP2C19抑制剂（如fluconazole，fluvoxamine，ticlopidine）或中度CYP2C19抑制剂（如omeprazole）共同给药时，可能需要调整Sympazan TM的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于AED（例如Sympazan TM）的女性的妊娠结局。建议医师建议服用Sympazan TM的孕妇参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关注册表的信息也可以在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

风险摘要

目前尚没有针对孕妇的Sympazan TM的充分且对照良好的研究。现有数据表明，苯二氮杂类与先天性异常风险的明显增加无关。尽管一些早期的流行病学研究表明，怀孕期间使用苯二氮卓类药物与先天性异常（如唇裂和/或pa裂）之间存在关联，但这些研究存在很大局限性。最近完成的关于在怀孕中使用苯二氮卓类药物的研究尚未一致地证明特定先天性异常的风险增加。没有足够的证据来评估苯二氮卓妊娠暴露对神经发育的影响。对于妊娠中期和中期或分娩前或分娩期间接触苯二氮卓类药物有临床考虑。这些风险包括胎儿运动和/或胎儿心率变异性降低，“婴儿软综合症”，依赖和戒断[参见临床注意事项和人类数据]。在器官暴露期间向怀孕的大鼠和家兔或在整个怀孕和哺乳期给大鼠服用氯巴沙姆会导致发育毒性，包括血浆暴露于氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛赞姆时胎儿畸形的发生率和死亡率增加。在患者中以治疗剂量预期的那些[参见动物数据]。

其他苯二氮卓类药物的数据表明，在产前暴露于临床相关剂量的苯二氮卓类药物后，可能会对动物的神经行为和免疫功能产生长期影响。

只有在对母亲的潜在好处足以证明对胎儿的潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Sympazan TM 。

建议孕妇和育龄妇女对胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿在出生后可能会产生依赖性，并随后戒断。戒断或新生儿戒酒综合征的临床表现可能包括高渗，反射亢进，换气不足，易怒，震颤，腹泻和呕吐。这些并发症可在分娩后不久至出生后3周出现，并持续数小时至数月不等，具体取决于依赖性程度和苯二氮卓类药物的药代动力学。症状可能是轻度，短暂或严重的。尚未确定新生儿戒断综合征的标准治疗方法。观察在妊娠后期阶段子宫内暴露于Sympazan™的新生儿的戒断症状，​​并进行相应处理。

人工与分娩

分娩前或分娩时立即服用苯二氮卓类药物可导致婴儿软综合症，其特征是嗜睡，体温过低，肌张力低下，呼吸抑制和进食困难。软盘婴儿综合征主要发生在出生后的头几个小时内，可能持续长达14天。观察暴露的新生儿的这些症状，并进行相应处理。

数据

人数据

先天性异常

尽管没有对孕妇进行Sympazan TM的充分且控制良好的研究，但有关苯二氮卓类的信息尚可。 Dolovich等。发表了一项对23项研究的荟萃分析，这些研究检查了孕早期三个月苯二氮卓暴露的影响。荟萃分析中的23项研究中，有11项考虑使用氯二氮卓和地西epa，而不使用其他苯并二氮杂。作者分别考虑了病例对照研究和队列研究。队列研究的数据并未显示出重大畸形（OR 0.90； 95％CI 0.61–1.35）或口腔裂（OR 1.19； 95％CI 0.34–4.15）的风险增加。病例对照研究的数据表明，苯二氮卓类药物与主要畸形（OR 3.01，95％CI 1.32-6.84）和口腔裂口（OR 1.79； 95％CI 1.13-2.82）之间存在关联。这项荟萃分析的局限性包括分析中报告的数量很少，而且大多数分析口腔裂口和严重畸形的病例仅来自三项研究。这项荟萃分析的后续研究包括3项新的队列研究，研究了重大畸形的风险，以及一项考虑了心脏畸形的研究。作者发现没有新的研究发现有口腔裂的结果。在添加了新的研究后，孕早期暴露于苯二氮卓类药物的主要畸形的比值比为1.07（95％CI 0.91-1.25）。

新生儿退缩和软性婴儿综合征

在上市后的经验中已经报道了新生儿戒断综合征和症状，这些症状提示在妊娠后期和围产期服用氯巴沙姆会导致软性婴儿综合征。已发表的科学文献中的发现表明，苯二氮卓类药物的主要新生儿副作用包括镇静和依赖戒断症状。观察性研究的数据表明，胎儿暴露于苯二氮卓类药物与新生儿肌张力低下，呼吸系统疾病，通气不足，Apgar评分低和新生儿戒断综合征等不良事件有关。

动物资料

在一项在整个器官发生期间口服给怀孕的大鼠口服氯巴沙姆（0、150、450或750 mg / kg /天）的研究中，所有剂量的胚胎胎儿死亡率和胎儿骨骼变异发生率均增加。大鼠胚胎胎儿发育毒性的低效剂量（150 mg / kg /天）与氯巴沙姆及其主要活性代谢产物N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量（AUC）有关，低于最大推荐人剂量的人类暴露量（MRHD）40毫克/天。

在整个器官发生期间，给怀孕的兔子口服氯巴沙姆（0、10、30或75 mg / kg /天）可导致胎儿体重降低，以及中，高胎儿畸形（内脏和骨骼）的发生率增加剂量，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加。在所有剂量下，胎儿变异的发生率均增加。测试的最高剂量与母体毒性（共济失调和活性降低）有关。兔胚胎胎儿发育毒性的低影响剂量（10 mg / kg /天）与氯巴沙姆和N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量相关，低于MRHD人群。

在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服氯巴沙姆（0、50、350或750 mg / kg /天）导致高剂量胚胎胎死亡率增加，中，高剂量幼崽存活率降低，后代行为改变（运动剂量）。对大鼠产前和产后发育的不良影响的低效剂量（50 mg / kg /天）与氯巴沙姆和N-去甲基克洛巴沙姆的血浆暴露量相比于MRHD的人低。

8.2哺乳

风险摘要

Sympazan TM会从人乳中排出。上市后的经验表明，服用苯二氮卓类药物（例如Sympazan™）的母亲的母乳喂养婴儿可能会产生嗜睡，嗜睡和吮吸不良的症状。 Sympazan TM对牛奶产量的影响尚不清楚。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Sympazan TM的临床需求以及Sympazan TM或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。如果将母乳喂养的婴儿暴露于Sympazan TM上，请注意是否有潜在的不良影响。

临床注意事项

监测不良反应

据报道，在婴儿中使用氯巴沙姆的上市后经验表明，婴儿在母乳喂养期间会出现嗜睡和难以喂养等不良反应。监测母乳喂养的婴儿是否有镇静作用和吮吸不良。有关泌乳期间使用氯巴沙姆的数据科学文献有限。短期给药后，将氯巴沙姆和N-去甲基克洛沙姆转移到母乳中。

8.3生殖潜力的男性和女性

在交配之前和妊娠早期和妊娠期间给大鼠服用氯巴沙姆，对血浆中氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛沙姆的暴露量，对生育能力和早期胚胎发育产生不利影响，低于人类在MRHD上的水平[见非临床毒理学（ 13.1 ）]。

8.4小儿使用

在两项充分且对照良好的研究中，已经确定了2岁及2岁以上小儿患者与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫辅助治疗的安全性和有效性[参见临床研究（ 14 ）]。

尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。

幼兽数据

在一项研究中，在幼年期（出生后第14至48天）口服给大鼠口服氯巴沙姆（0、4、36或120 mg / kg /天），对生长产生不利影响（降低骨密度和骨骼）高剂量时，观察到其长度）和行为（运动活动和听觉惊吓反应改变；学习障碍）。停药对骨密度的影响可逆，但对行为无影响。少年毒性（36 mg / kg /天）的无效水平与氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量（AUC）有关，低于小儿患者在治疗剂量下的预期水平。

8.5老年用途

Clobazam的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。然而，根据人群药代动力学分析，老年受试者似乎比年轻受试者更慢地消除了克罗布沙姆。由于这些原因，建议修改剂量[参见剂量和用法（ 2.4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.6 CYP2C19弱代谢者

CYP2C19弱代谢者中的氯巴沙姆活性代谢物N-去甲基克洛嗪的浓度高于广泛代谢者。因此，建议修改剂量[参见剂量和用法（ 2.5 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.7肾功能不全

在患有轻度和中度肾功能不全的患者中评估了clobazam的药代动力学。轻度或中度肾功能不全患者与健康受试者之间的全身暴露（AUC和C max ）无显着差异。轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全或ESRD的患者，Sympazan TM基本上没有经验。尚不知道clobazam或其活性代谢物N-desmethylclobazam是否可透析[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.8肝功能不全

Sympazan TM是肝脏代谢的。然而，只有有限的数据来表征肝功能损害对氯巴沙姆药代动力学的影响。因此，对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分5-9 ）的患者，建议调整剂量[见剂量和用法（ 2.6 ）] 。严重肝功能不全患者中关于Sympazan TM代谢的信息不足[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

9药物滥用与依赖

9.1受控物质

Sympazan TM含有克罗布沙姆，它是一种附表IV受控物质。

9.2滥用

与其他苯二氮卓类药物（如地西epa）一样，Sympazan TM可能会被滥用。

Sympazan TM的药理学特征与受控物质法附表IV中所列的其他苯二氮卓类药物相似，尤其是通过其对GABA A受体的作用增强GABA能传递，从而导致镇静和清醒。

世界卫生组织流行病学数据库包含与氯巴沙姆有关的药物滥用，滥用和药物过量的报告。

药物滥用是一种有意重复或偶发性地非治疗性使用药物，以期获得有益的心理或生理效果。

9.3依赖

依存关系
身体依赖性是一种适应性状态，其表现为特定的戒断综合症，该综合症可以通过突然停止，迅速降低剂量，降低药物的血药水平和/或施用拮抗剂来产生。在临床试验中，报道了氯巴沙姆突然停药后的依赖性病例。

即使在建议的剂量范围内使用Sympazan TM ，仅在几周的时间内仍存在依赖的风险。依赖的风险随着剂量和治疗持续时间的增加而增加。有酗酒或吸毒史的患者增加了依赖的风险。

退出
突然终止Sympazan TM会导致戒断症状。与其他苯二氮卓类药物一样，应逐渐停用Sympazan TM [请参阅剂量和用法（ 2.2 ），警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在健康志愿者中进行的氯巴沙姆临床药理试验中，突然停药后最​​常见的戒断症状是头痛，震颤，失眠，焦虑，易怒。戒断综合征，心和腹泻[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

文献中报道的其他氯巴沙坦戒断反应包括躁动不安，惊恐发作，大量出汗，注意力不集中，恶心和干dry，体重减轻，视力模糊，畏光，肌肉疼痛和僵硬。通常，苯二氮卓类药物戒断可能引起癫痫发作，精神病和幻觉[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

10过量

10.1用药过量的症状和体征

用苯二氮卓类药物（包括Sympazan TM）过量和中毒可能导致中枢神经系统抑制，并伴有嗜睡，神志不清和嗜睡，可能发展为共济失调，呼吸抑制，低血压，很少出现昏迷或死亡。与其他中枢神经系统抑制剂（包括阿片类药物和酒精）联合中毒的情况下，致命后果的风险增加。

10.2过量管理

Sympazan TM用药过量的处理可能包括洗胃和/或施用活性炭，静脉补液，及早控制气道和一般支持措施，以及监测意识和生命体征水平。可以通过补充血浆替代品和必要时使用拟交感神经药来治疗低血压。

尚未评估在氯巴沙姆过量中补充使用毒扁豆碱（胆碱能药）或氟马西尼（苯二氮卓拮抗剂）的疗效。苯二氮卓过量的患者服用氟马西尼可导致停药和不良反应。通常不建议将其用于癫痫患者。

11说明

Sympazan TM含有-clobazam，苯二氮卓衍生物，化学上称为7-氯-1-甲基-5-苯基-1 H -1,5苯二氮-2,4（ 3H，5H ）-二酮，分子式为C 16高13 ClN 2 O 2 ，分子量为300.74，具有以下结构式：

Clobazam是白色或几乎白色的结晶性粉末，味微苦。微溶于水，微溶于乙醇。

每片Sympazan TM口服薄膜均含有5毫克，10毫克或20毫克的氯巴沙姆和以下非活性成分：人造凉味，柠檬酸，单油酸甘油酯，羟丙甲纤维素，麦芽糖醇，天然和人造苦味掩盖剂，天然树莓型调味剂，聚环氧乙烷，纯净水，磷酸氢二钠和三氯蔗糖。

12临床药理学

12.1行动机制

1，5-苯并二氮杂的氯巴沙姆的确切作用机理尚不完全清楚，但被认为与增强结合在GABAA受体的苯并二氮杂位上的GABA能神经传递有关。

12.2药效学

对心电图的影响
在280名健康受试者的随机，评估盲，安慰剂和活性对照（莫西沙星400 mg）平行，全面QT研究中，评估了每天2次，20 mg和80 mg的氯硝嗪对QTc间隔的影响。在一项具有证实的检测微小作用的能力的研究中，基于Fridericia校正方法的最大安慰剂校正基线校正QTc的单侧95％置信区间的上限低于10 ms，这是监管关注的阈值。因此，在两倍于最大推荐剂量的剂量下，氯巴沙姆不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

12.3药代动力学

单剂量10 mg和20 mg氯巴沙姆的Sympazan TM口服膜已显示出生物等效性（C m a x 和AUC）以等效剂量服用氯巴沙姆片。在单剂量施用Sympazan TM之后，克洛巴沙的峰值血浆水平（Cmax）和曲线下面积（AUC）在10-20 mg的剂量范围内呈剂量比例关系。 Based on a population pharmacokinetic analysis with clobazam tablets, the pharmacokinetics of clobazam are linear from 5-160 mg/day. Clobazam is converted to N-desmethylclobazam which has about 1/5 the activity of clobazam. The estimated mean elimination half-lives (t1/2) of clobazam and N-desmethylclobazam were 36-42 hours and 71-82 hours, respectively.

吸收性

The time to peak concentrations (T m a x )