TachoSil补丁

TachoSil贴片的适应症和用法

TachoSil是一种纤维蛋白封闭剂贴剂，当通过标准外科手术技术（例如缝合，结扎或烧灼）控制出血无效或不切实际时，可用于成人和儿科患者的手动加压，作为心血管和肝脏手术止血的辅助手段。

使用限制

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TachoSil无法安全或有效地代替缝合线或其他形式的机械结扎术来治疗大动脉或静脉出血。

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不适用于一个月以下的儿童。

TachoSil贴片剂量和给药

仅在心血管或肝组织上局部使用

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根据出血区域的大小确定要应用的贴片数量。

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将补丁的黄色活跃面涂在出血区域。

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使用TachoSil时，请勿超过表1中所示的最大补丁数[请参阅警告和注意事项（5.6）] 。

准备申请

TachoSil可以在无菌包装中使用，必须在无菌条件下使用无菌技术进行处理。丢弃损坏的包装，因为无法进行消毒。

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在手术室中时，可以在非无菌环境中打开外部铝箔袋（图1A） 。内部无菌水泡必须在无菌环境中打开（图1B） 。

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从水泡中取出TachoSil贴剂（图1C） ，如果需要，可将其用作预先润湿贴剂的容器。

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确定要应用于出血表面的贴剂的大小。选择合适的TachoSil贴片，使其延伸至伤口边缘1到2厘米。如果需要，可以将贴片切割成正确的尺寸和形状（图1D） 。如果使用多个贴片，则将贴片重叠至少1厘米。

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使用前，清洁要处理的区域，以去除消毒剂和其他液体。纤维蛋白原和凝血酶蛋白可以被酒精，碘或重金属离子变性。如果已使用这些物质中的任何一种清洁伤口区域，请在应用TachoSil之前彻底冲洗该区域。

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将TachoSil湿或干直接涂在出血区域。如果是湿的，将TachoSil在0.9％的盐溶液中预润湿不超过1分钟，然后立即使用。在组织表面潮湿（例如渗血）的情况下，可在不预先润湿的情况下使用TachoSil。

图1：图片说明了准备使用TachoSil的步骤

一种	乙	C	d

申请方法

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用盐溶液清洗手术器械，手套和附近组织，以减少对TachoSil贴片的粘附。由于胶原蛋白对血液的亲和力，TachoSil的白色无活性的一面也可能粘附在手术器械（例如镊子），手套或覆盖有血液的相邻组织上。重要的是要注意，未能充分清洁邻近组织可能会导致粘连[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

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将补片的黄色有效面涂在出血区域（图2A），并通过润湿的手套或湿垫施加的适度压力将其固定在适当位置至少三分钟（图2B） 。

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为了避免拉动补丁，请先将干净的手术器械放在补丁的一端，然后释放压力（图2C） 。轻柔的冲洗还可以帮助去除预先润湿的护垫或戴手套的手，而无需从出血区域去除TachoSil。

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一旦TachoSil附着在器官组织上，就将其留在原处。仅卸下未连接的TachoSil修补程序（或一部分），并替换为新的修补程序。

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从内部小袋中取出TachoSil不能再消毒。在过程结束时，丢弃未使用的，已打开的TachoSil软件包。

图2：图示了TachoSil的应用方法步骤的图片

一种	乙	C

每次将TachoSil应用于患者时，记录患者姓名和TachoSil批号。

再处理

如果对贴剂的放置不满意，或在指定的压缩持续时间内或之后仍出现渗血，请重复上述应用程序。不要删除已应用的TachoSil。

剂型和优势

TachoSil是一种局部纤维蛋白封闭剂贴剂，由涂在马胶原蛋白海绵上的人纤维蛋白原和人凝血酶组成。由于存在着色剂核黄素（E101），该贴剂的活性面为黄色。非活动面为灰白色。

强度：

每个可吸收的TachoSil贴片均包含：

每平方英寸：

每平方厘米：

禁忌症

不要将TachoSil用于以下目的：

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血管内应用。在可见的动脉或静脉大缺陷处出血，受伤的血管壁需要修复和维持血管通畅，或者在吸收产品期间TachoSil持续暴露在血流中。这可能会导致危及生命的血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

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已知对人的血液制品或马蛋白有过敏性或严重的全身反应的个体[见警告和注意事项（5.2）] 。

警告和注意事项

血栓形成

如果在血管内应用TachoSil，可能会发生血栓形成。确保TachoSil仅应用于心脏，血管或肝组织的表面。

过敏反应

TachoSil可能会发生超敏反应或过敏性/过敏性反应。与过敏性过敏反应有关的症状包括：潮红，荨麻疹，瘙痒，恶心，血压下降，心动过速或心动过缓，呼吸困难，严重低血压和过敏性休克。这些反应可能在首次接受TachoSil的患者中发生，或者随着TachoSil的重复使用而增加。

感染

避免将其应用到受污染或感染的身体部位，或存在主动感染的情况。

附着力

TachoSil含有胶原蛋白，可能会粘附在流血的表面。

为了防止在不希望的部位出现组织粘连，在施用TachoSil之前，请确保充分清洁所需应用区域以外的组织区域[请参阅剂量和用法（2.2）] 。已经报道了在肠附近进行的腹部手术中使用胃肠道组织引起胃肠道阻塞的粘附事件。

压缩

将TachoSil放入腔体或封闭空间时，请避免包装，因为这可能会导致下层组织受压。

脱落的材料

仅使用最少量的TachoSil贴剂即可止血。不要打包。从理论上讲，多余的贴剂可能会脱落并迁移到身体的其他部位。除去未附着的TachoSil碎片；如果有医学需要，请参见[剂量和用法（2.2）] 。

传染性传染病

由于该产品的生物成分是由人类血液制成的，因此可能存在传播传染源（例如病毒）的风险，理论上讲，变异的Creutzfeldt-Jakob病（vCJD）病原体和Creutzfeldt-Jakob病（CJD）代理商。通过筛选血浆供体先前是否接触某些病毒，测试某些病毒感染的存在以及灭活和去除某些病毒，可以降低TachoSil传播传染原的风险[参见说明（11）] 。尽管采取了这些措施，此类产品仍可能传播疾病。这些产品中还可能存在未知的传染原。

医师或其他医疗保健提供者应将医师认为可能由该产品传播的所有感染报告给百特医疗公司，电话号码为1-866-888-2472。医生应与患者讨论该产品的风险和益处。

此时，某些病毒（例如细小病毒B19）特别难以清除或灭活。细小病毒B19最严重影响孕妇（胎儿感染）；免疫功能低下的个体或红细胞生成增加的个体（例如溶血性贫血） [请参见在特定人群中的使用（8.1）和患者咨询信息（17）] 。

不良反应

在临床试验中，超过1％的患者报告了不良反应，包括贫血，恶心和呕吐，发烧，腹痛，白细胞计数增加，腹水，瘙痒，房颤，胸腔积液，胃肠道出血，伤口感染，低磷血症，尿路感染和肝外科手术后胆漏。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

心血管外科

在心血管试验中，最常报告的不良反应是心房颤动和胸腔积液。用TachoSil治疗的患者中有74％（74％）和比较者治疗的患者中有75％经历了一种或多种临床相关的不良反应（请参见表2） 。

肝外科

在肝外科手术试验中，最常见的不良反应是恶心和贫血（见表3）。 TachoSil治疗的患者中有94％（94％），而对照药物治疗的患者中有94％发生了一种或多种临床相关的不良反应。

TachoSil治疗后有8（7％）的患者出现术后胆汁渗漏，而比较剂治疗后有13（12％）的患者出现术后胆汁渗漏。

免疫原性

可能会出现针对纤维蛋白封闭剂/止血产品成分的抗体。

然而，在一项针对人类纤维蛋白原/人类凝血酶海绵（贴片）的肝手术临床试验中，对患者的抗体生成进行了调查，在96位接受人类纤维蛋白原/人类凝血酶海绵（贴片）测试和治疗的患者中，有26％马胶原蛋白抗体。在使用人类纤维蛋白原/人类凝血酶海绵（贴剂）后，在某些患者中产生的马胶原蛋白抗体与人胶原蛋白没有反应。一名患者开发了针对人类纤维蛋白原的抗体。

没有任何可归因于人类纤维蛋白原或马胶原蛋白抗体发展的不良事件。

关于再次暴露人类纤维蛋白原/人类凝血酶海绵（贴剂）的临床数据非常有限。两名受试者已在临床试验中再次暴露，尚未报道任何免疫介导的不良事件，但是，它们对胶原蛋白或纤维蛋白原的抗体状态尚不清楚。

儿科临床试验经验

在儿科患者中，最常报告的不良反应是腹泻，高血压和转氨酶升高（见表4）。 TachoSil治疗的患者中有94％（94％），而对照药物治疗的患者中有100％发生了一种或多种临床相关的不良反应。

上市后经验

在TachoSil的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在TachoSil的上市后经验中报告了以下不良反应：

一般疾病和给药部位情况：粘连，药物无效，炎症，肉芽肿，导管相关并发症，多器官衰竭

伤害，中毒和手术并发症：异物创伤，手术后肺栓塞

血管疾病：血栓形成

感染和感染：丙型肝炎

呼吸道，胸部和纵隔疾病：呼吸窘迫，喉头水肿，血胸

血液和淋巴系统疾病：脾出血，嗜酸性粒细胞增多

肾和泌尿系统疾病：肾动脉血栓形成，肾功能衰竭

内分泌疾病：甲状旁腺疾病

眼睛疾病：瞳孔散大

神经系统疾病：神经受压

胃肠道疾病：肠梗阻（在腹部手术中），肠梗阻（在腹部手术中）

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对现有数据的回顾表明，无论是否接触药物，美国总人口中有2-4％发生重大先天性缺陷，而临床认可的怀孕中有15-20％发生流产。 TachoSil尚未进行动物繁殖研究。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。还不知道TachoSil对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅当明确需要时，才应将TachoSil应用于孕妇。

哺乳期

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此对哺乳母亲服用TachoSil时应格外小心。

儿科用

TachoSil的使用已在一个月至16岁的患者中进行了研究。在1个月以下的儿童中使用本产品可能不安全或无效，原因是尺寸较小且按建议使用贴片的能力有限。 TachoSil在成人的一个月至16岁年龄组中的使用得到了TachoSil在成人中进行充分且有良好对照的研究的证据的支持，另外两项临床试验还提供了其他数据，其中包括36名16岁以下的儿科患者。数据支持TachoSil在接受心血管和肝脏手术的小儿患者中用于止血[见临床研究（14.3）] 。

老人用

迄今为止的临床试验包括326名65岁以上的患者接受TachoSil。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但是，不能排除某些老年患者对不良反应的敏感性更高。

TachoSil补丁说明

TachoSil纤维蛋白封闭剂贴剂是一种无菌的，可生物吸收的组合产品，包括涂在马胶原蛋白海绵上的两种活性物质（人血浆来源的纤维蛋白原和人血浆来源的凝血酶）。胶原蛋白海绵用作活性物质的柔性和机械稳定的载体，以促进将人纤维蛋白原和凝血酶施加到伤口表面。由于存在着色剂核黄素（E101），该贴剂的活性面为黄色。非活动面为灰白色。补丁的每平方英寸包含约35.5 mg的人类纤维蛋白原和12.9单位的人类凝血酶。其他非活性成分包括马胶原蛋白，人白蛋白，氯化钠，柠檬酸钠和L-精氨酸盐酸盐。

内包装和外包装完成后，通过伽马射线对TachoSil进行灭菌，从而在无菌内包装中得到无菌产品。

病毒清除

TachoSil的活性生物物质（人类纤维蛋白原和人类凝血酶）是从美国设施中收集的人类血浆中合成的。人血浆通过核酸测试（NAT）进行乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）和人免疫缺陷病毒1（HIV-1）的检测。还进行了甲型肝炎病毒（HAV）和细小病毒B19的NAT测试。还测试了人体血浆中是否存在乙型肝炎表面抗原（HBsAg），以及抗丙型肝炎病毒（抗HCV）和1型和2型人类免疫缺陷病毒（抗HIV 1/2）的抗体。

每个TachoSil组件和最终产品的制造程序均包括旨在降低病毒传播风险的加工步骤。特别地，在制造人纤维蛋白原和凝血酶中的病毒清除步骤包括巴氏灭菌，沉淀和吸附。胶原蛋白海绵制造中的病毒清除步骤是pH处理。

这些程序在纤维蛋白原，凝血酶和胶原蛋白海绵制造中的病毒清除能力已使用具有广泛理化特性的病毒进行了验证。这些体外验证研究是使用掺有已知效价病毒悬浮液的生产中间体的样品进行的，然后在与各个制备步骤相同的条件下进行进一步加工。表5显示了每种测试病毒的累积病毒减少系数（表示为log 10 ）。

还进行了一项验证研究，以评估γ辐照灭活和/或去除最终TachoSil产品中病毒的能力。表6中显示了每种测试病毒的病毒减少因子（以log 10表示）。

医师认为可能由本产品传播的所有感染均应报告给百特[参见警告和注意事项（5.7）] 。

TachoSil贴片-临床药理学

作用机理

TachoSil的作用机理基于活性生物物质（人纤维蛋白原和人凝血酶）与纤维蛋白凝块形成的生理学之间的相互作用（图3A） 。一旦与出血的伤口表面接触，涂在马胶原蛋白贴片上的活性物质就会溶解并部分扩散到伤口表面。随后的纤维蛋白原-凝血酶反应启动了生化反应级联的最后一步，即将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，进一步聚合形成纤维蛋白凝块。

当形成的血纤蛋白凝块将胶原蛋白贴剂粘附到伤口表面时实现止血，从而为出血提供了物理屏障（图3B） 。 TachoSil具有灵活性，可以适应组织和器官的生理运动，并且可以承受高达61.4 hPa（46.1 mmHg）的压力。

图3：TachoSil的扫描电子显微镜照片

A． TachoSil贴片的侧视图显示了锚定在胶原蛋白载体凹口上的人类血浆成分涂层。	B．由涂层的纤维蛋白原和凝血酶形成的纤维蛋白凝块的沉积会导致TachoSil贴剂止血和粘连到伤口表面。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估TachoSil致癌潜力的长期动物研究，或确定TachoSil对生殖力的遗传毒性或作用的研究。已完成TachoSil致癌潜力的评估，以证明使用产品产生的致癌风险最小。

动物毒理学和/或药理学

在猪中进行的一项研究中，将TachoSil应用于肝脏伤口并显示出逐渐退化的趋势。但是，TachoSil贴片的残留物可能会保留超过12个月。在第26周和第52周的组织学检查显示，肉芽组织包裹了TachoSil残留物，并在其周围形成牢固的胶囊。在26周后（12/12）和所有动物（6/8）中都在52周后发现了残留动物。没有发现其他局部反应性或毒性。

临床研究

心血管的

进行了一项开放标签，多中心，随机分组的研究，比较了TachoSil与比较剂（无其他活性凝血刺激性化合物的止血羊毛）治疗，以评估TachoSil在119例接受心肺手术的需要进行心肺转流手术的心血管手术患者中的出血控制。在119位受试者中，男性88位（74％），女性31位（26％）。平均（范围）年龄为67岁（23至86岁）； 65岁以上的受试者占男性人口的58％，女性人口的74％。所有受试者均为白人/高加索人。

在意向性治疗（ITT）人群中，有59例患者被随机分配接受TachoSil治疗，而60例患者被随机分配接受比较者治疗。 TachoSil治疗组（44/59; 75％）的患者比例比对照治疗组（20/60; 33％）的患者在三分钟内达到止血效果，这是统计学上的显着差异（p <0.0001）。

TachoSil治疗组的59名患者中有56名（95％）在6分钟时止血，而比较治疗组的60名患者中有43名（72％）达到了止血效果，这在统计学上也很显着（p = 0.0006） （参见表7）。

肝的

进行了一项随机，开放标签，平行组，多中心试验，将TachoSil与比较剂进行了比较，以评估TachoSil对肝手术患者局部出血的二级治疗。

总共114例患者被随机分配接受TachoSil治疗，110例患者被随机分配接受比较药物治疗。在试验中随机分配了类似比例的男性和女性患者（分别为53％和47％）。患者的平均（SD）年龄为58.1（13.95）岁，在两个治疗组中，大约30％的患者年龄在65岁以上。大多数患者是白人/高加索人（80％），最常见的种族是非西班牙裔/非拉丁美洲人（88％）。

TachoSil治疗组中的患者比例（81％）比对照治疗组（50％）在应用治疗后的前三分钟内达到了止血效果。对三分钟内止血的患者比例的初步分析显示，在治疗组之间，采用TachoSil具有统计学意义的显着差异（p <0.001），并且从估计的比值比得出了两组之间的临床相关差异（参见表8）。

关于两个次要终点之一，TachoSil组的108名患者（95％）和比较组的84个患者（76％）在五分钟内达到止血，其中次要分析还显示了两组之间的统计学差异有利于TachoSil（p <0.001，调整倍数） （参见表8）。

小儿科

在一项随机，开放标签，平行分组的儿科亚组中，进行了一项多中心试验，比较了TachoSil和比较器对TachoSil对接受肝手术的小儿患者局部出血进行二次治疗的疗效。

在研究的随机部分中，使用TachoSil治疗了八名患者，使用了比较剂治疗了九名患者。在随机化阶段之后，另外的12名患者在单个延伸臂中接受TachoSil治疗，从而有20名暴露于TachoSil的患者。在该试验中，总体上治疗了类似比例的男性和女性儿科患者（分别为48％和52％）。大多数患者是白人/高加索人（79％），最常见的种族是非西班牙裔/非拉丁美洲人（69％）。 TachoSil组的平均年龄（4.58岁；范围0.4，13.0岁）略高于比较组（3.77岁；范围0.4，16.0岁）。

在研究的随机部分中，TachoSil组（7/8 [88％]）的患者比例比对比例组（4/9 [44％]）的患者在三分钟内止血更大。考虑到整套暴露于TachoSil的儿科患者（17/20 [85％]），结果相似（见表9） 。由于样本量小，未对两组之间的差异进行统计检验。 TachoSil组的7例患者（88％）和比较组的7例患者（78％）在5分钟内实现了止血（见表9） 。

在另一项临床研究中，一项前瞻性，多中心，无对照的研究中包括了16名儿科患者，其中使用TachoSil与有节段肝移植或不行节段性肝移植的肝切除有关。

对功效参数，止血时间的分析表明，在使用TachoSil后三分钟内，有16名患者中的13名实现了止血。一名患者在应用治疗后八分钟止血，两名受试者在十分钟内未能达到令人满意的止血效果，这需要采取其他止血措施。

三分钟内止血的患者估计比例为81％，这被认为与随机对照研究中得出的结果相似。

供应/存储和处理方式

每个TachoSil贴片单独包装在带盖的托盘中。将其放在装有干燥剂袋的外袋中，然后包装成折叠纸盒。

TachoSil提供以下包装尺寸：

存储

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在包装上注明的有效期之前使用TachoSil。

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将未打开包装的TachoSil包装存储在2ºC至25ºC之间。 TachoSil不需要冷藏。不要冻结。

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如果包装已打开或已损坏，请勿使用。

病人咨询信息

•

因为TachoSil如果在血管内暴露，可能会导致血管形成凝块，所以如果患者出现胸痛，呼吸急促，说话或吞咽困难，腿部压痛或肿胀，建议患者咨询医生[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

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如果出现B19病毒感染的症状（发烧，嗜睡和发冷），则指示患者咨询医生，大约两周后出现皮疹和关节痛。细小病毒B19最严重影响孕妇（胎儿感染）；免疫受损的个体或红细胞生成增加的个体（例如溶血性贫血） [见警告和注意事项（5.7）] 。

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告知患者，由于TachoSil是由人血制成的，因此可能具有传播传染源（例如病毒）的风险，从理论上讲，也可能具有传播Creutzfeldt-Jakob（CJD）介质的风险[请参阅警告和注意事项（5.7）] 。

发行人：
百特医疗公司
迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015美国

由制造：
武田奥地利有限公司
圣彼得大街25
4020林茨，奥地利

美国许可证号1894

TachoSil是Takeda AS在美国专利商标局注册的商标。

所有其他商标均为其各自所有者的财产。

TAC272 R5

主显示屏-1个泡罩包装袋纸箱-NDC 0338-8701-01

NDC 0338-8701-01

纤维蛋白
密封胶