Totect

指示剂和用法

Totect®指示外渗的从静脉蒽环类化学疗法导致的治疗。

剂量与用法

推荐剂量

在使用前重新配制并进一步稀释Totect [请参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

连续3天每天管理一次Totect。尽快在渗出后的前六个小时内开始第一次输注[见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

单个剂量是根据人体表面积（BSA）的计算得出的，最大剂量为2000 mg（分别在第1和2天）和1000 mg（第3天），对应于2 m 2的BSA。

推荐剂量为：最大每日剂量：
第一天：1000 mg / m 2 2000 mg
第二天：1000 mg / m 2 2000 mg
第三天：500 mg / m 2 1000 mg

剂量修改

在肌酐清除率值小于40 mL / min的患者中，将Totect剂量降低50％。

混合和最终稀释说明

在混合和稀释之前，请仔细阅读整个章节。
准备过程中应使用无菌技术。

在处理和准备重新配制的溶液时要小心。建议使用手套。如果Totect粉末或溶液接触到皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗暴露的区域。请遵循特殊的处理和处置程序。 1个

在输液过程中，Totect不得与其他药物混合或与任何其他药物一起使用。

制备的Totect溶液为淡黄色。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质。含有沉淀的溶液应丢弃。小瓶仅供一次性使用。未使用的溶液应丢弃。

Totect解决方案可与无菌水准备注射，USP以及乳酸林格注射或0.167M乳酸钠注射液和0.9％氯化钠注射-仔细参考以下说明。

使用USP无菌注射用水和USP乳酸林格注射液制备Totect溶液

步骤1.用50 mL注射用无菌无菌水重建每个Totect小瓶。重构后，重构的Totect溶液包含10 mg / mL的Totect。

步骤2.计算推荐剂量所需的10 mg / mL重构Totect溶液的体积。为了获得所需的剂量，可能需要一个以上的小瓶。重新配制的溶液应在最初重新配制后的30分钟内进一步稀释。它不包含抗菌防腐剂。

步骤3.从重构的Totect溶液中取出计算出的体积，然后进一步稀释到装有1000 mL乳酸林格氏注射液的输液袋中。请勿将Totect与其他任何药物混合使用。

准备后立即使用Totect输液袋。如果不立即使用，则该产品在室温下保存后可稳定放置4个小时，而在2-8ºC（36-46°F）之间冷藏保存则可长达12个小时。

用0.167M乳酸钠注射液和0.9％氯化钠注射液制备Totect溶液

步骤1.用50 mL的0.167M乳酸钠注射液重建每个Totect小瓶。

0.167M乳酸钠注射液的制备
在将其用于重组Totect之前，需要将乳酸钠注射液稀释至0.167M。将1.67 mL 5 mEq / mL乳酸钠注射液加到50 mL注射用无菌水USP中，制成50 mL 0.167M乳酸钠注射液。

重构后，重构的Totect溶液包含10 mg / mL的Totect。

步骤2.计算推荐剂量所需的10 mg / mL重构Totect溶液的体积。为了获得所需的剂量，可能需要一个以上的小瓶。重新配制的溶液应在最初重新配制后的30分钟内进一步稀释。它不包含抗菌防腐剂。

步骤3.从重构的Totect溶液中取出计算出的体积，然后进一步稀释到装有1000 mL的0.9％氯化钠注射液的输液袋中。请勿将Totect与其他任何药物混合使用。

准备后立即使用Totect输液袋。如果不立即使用，则该产品在室温下保存后可稳定放置4个小时，而在2-8ºC（36-46°F）之间冷藏保存则可长达12个小时。

行政

输液期间，请勿将Totect与其他药物混合使用。

至少在Totect给药前15分钟从外渗区域移走冷却程序，例如冰袋（如果有的话），以使足够的血液流到外渗区域。

在室温和正常光照条件下，在大口径静脉中，受外渗影响的静脉/静脉以外，在大口径静脉中静脉输注1至2个小时。

第2天和第3天的治疗应与第一天在同一时间（+/- 3小时）开始。

在治疗后直至解决之前，应定期进行局部检查以检查是否有外渗。

如果通过相同的静脉输注使用了蒽环类药物以外的其他发泡剂（例如长春新碱，丝裂霉素和长春瑞滨），请考虑对这些其他发泡剂进行治疗。除蒽环类药物外，Totect不能有效抵抗其他药物的作用[见临床研究（ 14 ）] 。

剂型和优势

注射用：500毫克无菌，无热原的冻干粉末，装在单剂量小瓶中，可进行重构。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

用Totect进行治疗与白细胞减少症，中性粒细胞减少症和血小板减少症有关。在临床试验中，接受Totect和细胞毒性化疗的患者出现2-4级时，白细胞减少（73％），中性粒细胞减少（61％）和血小板减少（26％）。 2.5％的患者出现发热性中性粒细胞减少[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在用Totect和细胞毒性化学疗法治疗期间监测全血细胞计数。 Totect和细胞毒性化学疗法（最低点发生在第10-12天）的骨髓抑制和细胞毒性潜力可能与单独给予的化学疗法相加。

过敏/超敏反应

右雷佐生产品和蒽环类药物治疗的患者发生过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮肤反应，支气管痉挛，呼吸窘迫，低血压和意识丧失[见不良反应（ 6 ）] 。给药前应仔细考虑对右雷佐生产品过敏的既往史。对于有严重超敏反应的患者，考虑永久停药。

胚胎-胎儿毒性

根据Totect的作用机理和动物研究发现，Totect对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中向妊娠大鼠和家兔静脉内施用右雷佐生导致母体剂量分别为人剂量1000 mg / m 2的约0.1倍和0.2倍引起致畸性。告知孕妇可能对胎儿造成危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次使用Totect后6个月内使用有效的避孕方法。提醒男性生殖潜在的女性伴侣治疗过程中使用有效的避孕用Totect和最后一次给药后3个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在临床研究中，向也接受癌症化疗药物的患者使用了Totect，表1和表2中列出的不良反应和实验室异常反映了Totect，潜在疾病和已经进行过化疗的组合。不良反应数据反映了80例接受第一剂的患者，72例接受两剂的患者和69例接受全部三剂的两项临床研究中接触Totect的情况。表1总结了发生频率≥5％的不良反应。

表2总结了研究1和2的实验室异常。

药物相互作用

二甲基亚砜

不建议将Totect与局部二甲基亚砜（DMSO）一起使用。根据传闻，在组织损伤部位同时使用局部DMSO可能会降低Totect的益处。此外，使用模拟蒽环类药物外渗的小鼠模型进行的非临床研究表明，局部DMSO伴随治疗会降低全身性右雷佐生的疗效。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
基于动物研究的发现及其作用机理，Totect应用于孕妇时可引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1 ）] 。孕妇使用Totect的可用数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中向妊娠大鼠和兔子静脉内给予右雷佐生导致母体剂量分别为人剂量1000 mg /m²的约0.1倍和0.2倍，导致致畸性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15–20％。

数据
动物资料
在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的雌性在器官发生期间接受了高达8 mg / kg的右雷佐生静脉注射剂量。 8 mg / kg的剂量（约为人类1000 mg /m²的剂量的0.1倍）会致畸，导致肛门无孔，小眼症和无眼症。 ≥2 mg / kg的剂量（约为人类1000 mg /m²剂量的0.01倍）引起母体毒性。

在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的雌性静脉注射剂量高达20 mg / kg（大约是人类1000 mg /m²剂量的0.2倍）会致畸，导致几种骨骼畸形，例如短尾巴，肋骨和胸廓畸形，软组织变化，包括皮下，眼睛和心脏出血区域，以及胆囊和肺中叶的发育不良。 ≥5 mg / kg的剂量（约为人类1000 mg /m²剂量的0.1倍）引起母体毒性。

在大鼠的产前和产后发育研究中，在器官发生过程中向妊娠大鼠静脉内注射8 mg / kg右雷佐生会导致雌性和雌性后代的生育能力受损。大鼠的8 mg / kg剂量约为人类1000 mg /m²剂量的0.1倍。

哺乳期

风险摘要
没有关于人乳中右雷佐生的含量，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于Totect的母乳喂养的孩子可能会产生严重的不良反应，例如骨髓抑制，因此建议女性在治疗期间以及Totect的最终剂量后2周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

化疗开始前应进行妊娠试验。因此，不建议在使用Totect之前重复妊娠试验，因为不应延迟蒽环类化学疗法的外渗治疗。

避孕

女性
对孕妇使用Totect可能会造成胎儿伤害[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ），在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。由于有潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最终剂量的Totect后6个月内使用有效的避孕方法。

雄性
由于存在潜在的遗传毒性，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在治疗期间和最终剂量的Totect后3个月内使用有效的避孕药[请参见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

不孕症
雄性
根据动物研究的结果，Totect可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力。目前尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚未确定Totect在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在接受Totect治疗的患者中，有21％的患者年龄在65岁或以上，而9％的患者是75岁或以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或疗效差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾和肝功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾和肝功能可能有用[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

肾功能不全

肾功能受损的患者可能会更多地接触右雷佐生。监测肾功能受损的患者的血液学毒性迹象。肌酐清除率值小于40 mL / min的患者应将Totect剂量降低50％。 [参见剂量和用法（ 2.2 ）]

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的Totect研究。由于可能会发生肝功能障碍（转氨酶和胆红素增加）（特别是在剂量大于1000 mg /m²右雷佐生之后），因此建议对已知肝功能异常的患者在每次给予右雷佐生之前进行常规肝功能检查。不建议在肝功能不全患者中使用。

过量

右雷佐生过量可能导致骨髓衰竭的迹象。治疗应对症。没有已知的右雷佐生解毒剂。

标题说明

Totect（注射用右雷佐生）是一种无菌，无热原的冻干粉，旨在用于静脉内（IV）给药。每个Totect纸箱包含1个500毫克的Totect（注射用地雷佐生）单剂量小瓶。

化学上，右雷佐生是一种细胞保护剂，是2,6-哌嗪二酮，4,4'-（1-甲基-1,2-乙二基）双-，（S）-或（S）-（+）-1,2-双（3,5-二氧杂哌嗪-1-基）丙烷。下图显示了化学结构：

分子式为C 11 H 16 N 4 O 4 。分子量为268.3。右雷佐生为白色至类白色粉末，熔点为194±3°C。它可溶于二恶烷和0.1 N HCl，微溶于水，四氢呋喃，pH 4.0的柠檬酸盐缓冲液，pH 7.0的磷酸盐缓冲液和pH 9.0的硼酸盐-氯化钾氢氧化钠缓冲液。酸解离常数pKa为2.5（对于叔哌嗪氮）和9.7（对于酰亚胺氮）。 Log P为-2.135。

仅在混合和稀释后，以无菌形式提供成品，用于静脉内输注。

每个纸箱包含一个50 mL I型玻璃小瓶。每个小瓶都含有相当于500毫克右雷佐生（游离碱）的右雷佐生盐酸盐。加入盐酸NF调节pH。当按照50 mL注射用无菌水USP的指示进行配制时，每mL含有10 mg右雷佐生，所得溶液的pH为1.0至3.0。当按照50 mL的0.167 M乳酸钠注射液的指示进行重构时，每mL含有10 mg的右雷佐生，所得溶液的pH值为3.5至5.5。

在向患者给药之前，应将混合物进一步稀释。 [参见剂量和用法（ 2.3 ）]

每个注射用右雷佐生小瓶均用覆盖有深红色上盖的铝制可翻转盖封闭。

Totect-临床药理学

作用机理

Totect减少因蒽环类药物的外渗导致的组织损伤的机制尚不清楚。一些证据表明右雷佐生可逆地抑制拓扑异构酶II。

药代动力学

已经对右肾和肝功能正常的晚期癌症患者进行了右雷佐生的药代动力学研究。通常，右吡恶烷的药代动力学可以通过具有一阶消除的两室开放模型来充分描述。右雷佐生在60到900 mg /m²的剂量范围内以60 mg /m²的阿霉素以15分钟的剂量输注，而在500 mg /m²的固定剂量下以50 mg /m²的阿霉素进行给药。右雷佐生的处置动力学与剂量无关，如血浆浓度-时间曲线下的面积与60至900 mg /m²的给药剂量之间的线性关系所示。在50 mg /m²阿霉素剂量之前15至30分钟输注500 mg /m²剂量的右雷佐生15分钟后，右雷佐生的平均血浆峰值浓度为36.5μg/ mL。下表总结了右雷佐生的重要药代动力学参数。

在快速分配阶段（〜0.2至0.3小时）后，右雷佐生在2至4小时内达到分配后平衡。估计的右雷佐生稳态分布体积表明，其主要分布在体内总水量中（25 L /m²）。

在对蒽环类药物外渗患者推荐剂量后右雷佐生的药代动力学研究中，在接受1000 mg /m²蒽环类药物外渗治疗的六名女性患者中，右雷佐生的平均全身清除率和稳态分布量第1天和第2天以及第3天的500 mg /m²与使用阿霉素时观察到的相似。第1天（5.9±2.0 L / h /m²），第2天（6.4±2.1 L / h /m²）和第3天（7.9±3.0 L / h /m²）的系统清除率（平均值±SD）相似。最终消除半衰期在3天（2.1-2.2小时）内没有变化。分配量为17.9〜22.6 L /m²。

对人体微粒体中右雷佐生的体外研究表明，不太可能通过细胞色素P450进行代谢。使用右雷佐生的定性代谢研究已证实，在动物和人的尿液中存在不变的药物，二酸-二酰胺裂解产物和两种单酸-单酰胺环产物。在药代动力学研究中未测量代谢物水平。

尿液排泄在消除右雷佐生中起重要作用。 500 mg /m²剂量的右雷佐生有42％从尿中排出。

蛋白结合：体外研究表明，右雷佐生不与血浆蛋白结合。

性别的影响
在男性和女性之间，右雷佐生的药代动力学没有临床相关差异。

肾功能不全
在根据24小时尿肌酐收集量通过肌酐清除率（CL CR ）测定的具有不同程度肾功能不全的男性和女性受试者中，以15 mg /m²右雷佐生静脉注射15分钟后评估右雷佐生的药代动力学。肾功能不全患者的去氧杂恶烷清除率降低。与对照组相比，中度（CL CR 30-50 mL / min）至重度（CL CR <30 mL / min）肾功能不全的受试者的平均AUC 0-inf值高两倍。模型表明，与对照受试者（CL CR > 80 mL / min）相比，肌酐清除率值<40 mL / min的受试者的剂量减少50％时，可以达到等效的暴露量（AUC 0-inf ） [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。监测肾功能不全患者的血液学毒性征象[请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”） 。

肝功能不全
尚未对肝功能不全患者评估右雷佐生的药代动力学。

药物相互作用

体外研究表明，右雷佐生不是CYP1A，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A的抑制剂。

在与阿霉素（50至60 mg /m²）或表柔比星（60至100 mg /m²）并用的右雷佐生研究中，没有明显的药代动力学相互作用的迹象。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用右雷佐生进行致癌性研究。美国国家癌症研究所的一项研究报告称，长期服用雷佐生（右雷佐生的外消旋混合物，ICRF-187及其对映体ICRF-186）与大鼠甚至小鼠的恶性肿瘤发展有关。

右雷佐生在体外对细菌没有致突变性（Ames试验），但在哺乳动物细胞的体外染色体畸变研究和小鼠的体内骨髓微核研究中却具有致突变性。

尚未进行右雷佐生的生育力研究。在大鼠中，静脉给予右雷佐生以6周每周低至30 mg / kg的剂量（约是人剂量1000 mg /m²的0.2倍）观察到睾丸萎缩，而狗低至每周20 mg / kg，持续13周（大约是人类1000 mg /m²剂量的0.4倍）。

临床研究

在两个开放标签，单臂，多中心研究中对Totect进行了研究，测试了Totect的使用是否可以减少蒽环类药物外渗后的组织损伤，从而减少或避免手术干预。除蒽环类药物外，Totect不能有效抵抗药性的影响。

在研究中，符合条件的患者正在接受静脉单药蒽环类药物治疗（通常作为联合化疗的一部分），并在输液部位附近出现疼痛，灼热，肿胀和/或充血的外渗症状。根据组织荧光的存在，检查可疑皮肤区域的皮肤活检样品中是否存在蒽环类抗生素。但是，该测试结果并未延迟治疗。

在这两项研究中，Totect的治疗应尽快开始，并且应在渗出后不迟于6小时开始，并在24和48小时后进行再治疗（共3剂）。通过不同的静脉通路位置将Totect静脉注射1-2小时。第一和第二剂为1000 mg /m²，第三剂为500 mg /m²。除了体表面积超过2.0平方米的患者外，没有计划进行任何剂量调整，在这种情况下，第一天和第二天的每日总剂量限制为2000毫克/天，第三天为1000毫克。

总共招募了80位患者，其中57位是可评估的。两项研究中的人口统计学相似。中位年龄为57岁，百分之六十五的患者为女性。与外渗最常见的蒽环类药物是表柔比星（56％）和阿霉素（41％）。周围静脉的外渗部位包括前臂占63％，手占21％，肘前区占11％。四名患者（5％）通过中央静脉通路设备（CVAD）接受了蒽环类药物治疗。大多数患者出现肿胀（83％），发红（78％）和疼痛（43％）。中位基线病变面积为25平方厘米（1-253平方厘米）。

可评估的患者在外渗时必须接受IV蒽环类药物（单药或联合用药），皮肤活检显示荧光，并在外渗后6小时内接受第一剂Totect剂量。

在研究1中，这19名可评估的患者中没有一个需要手术干预，也没有严重的后遗症。在研究2中，38名可评估患者中的一名需要手术。另一名无法评估的患者需要手术治疗组织坏死。 13位患者在活动部位出现后遗症，例如部位疼痛，纤维化，萎缩和局部感觉障碍。除一名需要手术的患者外，所有患者均被判定为轻度。 4例CVAD患者均无需手术干预。

参考资料

1. “ OSHA危险药物”。 OSHA。
   http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

每个Totect纸箱包含1个500毫克的Totect单剂量小瓶（注射用地雷佐生），为无菌，无热原的冻干粉末。

NDC 76310-110-01：1瓶Totect纸箱

储存在25ºC（77ºF）；允许在15-30ºC（59-86ºF）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温]。避光。将小瓶放在纸箱中，直到准备使用。

请遵循特殊的处理和处置程序[请参阅剂量和管理方法（ 2.3 ）] 。 1个

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（患者信息）

骨髓抑制
告知患者骨髓抑制，免疫抑制和感染的可能性。解释常规血细胞计数的需要。指导患者经常监测体温，并立即报告发烧情况[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

过敏/超敏反应
指示患者联系其医疗保健提供者，以了解可能是严重的甚至是致命的过敏反应的征兆[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

胚胎-胎儿毒性
为有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣建议对胎儿有潜在风险的男性。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最终剂量的Totect后6个月内使用有效的避孕方法。劝告女性将已知或怀疑怀孕告知开处方者。建议男性患者繁殖潜力的女性伴侣治疗期间和之后Totect的最终剂量3个月使用有效避孕[见警告和注意事项（ 5.3 ），并使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

哺乳期
劝告妇女在治疗期间以及最终剂量的Totect后2周内不要进行母乳喂养[请参见在特定人群中使用（ 8.2 ）] 。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。修订日期：01/2020

主要显示面板-瓶标签

NDC 76310-110-01

仅接收

Totect®

（右雷佐生）注射用

500毫克/小瓶

仅用于静脉输注。

重要提示：请参阅“处方信息”以获取重新配制和最终稀释的说明。

单剂量小瓶；丢弃未使用的部分。

主要显示面板-纸箱标签

NDC 76310-110-01

仅接收

Totect®

（右雷佐生）注射用

500毫克/小瓶

仅用于静脉输注。

重要提示：请参阅“处方信息”以获取重新配制和最终稀释的说明。

单剂量小瓶；丢弃未使用的部分。