TPOXX的适应症和用法

人类天花病的治疗

TPOXX®的适应症为成人和儿童患者体重至少13 kg时，由天花病毒的人类天花疾病的治疗。

使用限制

TPOXX治疗天花疾病的有效性尚未在人类中确定，因为尚无法进行充分且控制良好的现场试验，并且在人类中诱导天花病以研究该药物的疗效并不符合伦理[见临床研究（ 14 ）] 。

根据研究表明在免疫受损动物模型中功效降低的研究可能会降低免疫受损患者的TPOXX功效。

TPOXX剂量和给药

体重至少40公斤的成人和儿童患者的剂量

在体重至少40千克的成人和儿童患者中，TPOXX的推荐剂量为600毫克（三粒200毫克胶囊），每天口服两次，共14天。足量中度或高脂肪餐后30分钟内应服用TPOXX [参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

小儿用药剂量

小儿患者的推荐剂量以体重开始，从13千克开始，如表1所示。该剂量应每天口服两次，共14天，并应在中，高脂肪饱餐后30分钟内服用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

儿科及不能吞咽胶囊者的给药准备

可以通过小心打开TPOXX胶囊并在30 mL液体（例如牛奶，巧克力牛奶）或软食品（例如苹果酱，酸奶）中混合全部内容物来施用TPOXX胶囊。整个混合物应在制备后30分钟内给药。

剂型和优势

TPOXX胶囊是硬明胶与白色油墨印有“SIGA”后面的SIGA标志后跟“®”，和不透明的黑色帽在白色油墨印有“ST-246®”不透明橙色体，含有白色至-白色粉末。每个胶囊包含200毫克的tecovirimat。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

与瑞格列奈合用时发生低血糖

瑞格列奈和tecovirimat的共同给药可能引起轻度至中度低血糖。与瑞格列奈联合使用TPOXX时，监测血糖并监测降血糖症状[见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

在一项药物相互作用研究中，瑞格列奈（2 mg）和TPOXX并用后，30名健康受试者中的10名经历了轻度（6名受试者）或中度（4名受试者）低血糖。摄入食物和/或口服葡萄糖后，所有受试者的症状均得到缓解。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

尚未在天花病患者中研究过TPOXX的安全性。

在3期临床试验中，在359位18-79岁的健康成人受试者中评估了TPOXX的安全性。接受至少一剂600毫克TPOXX的受试者中，女性占59％，白人占69％，黑人/非裔美国人占28％，亚裔占1％，西班牙裔或拉丁裔占12％。参加研究的受试者中有10％年龄在65岁以上。在这359名受试者中，有336名受试者接受了28剂600 mg TPOXX的至少23种，每天两次，共14天。

最常报告的不良反应

最常见的不良反应是头痛和恶心。表2显示了在TPOXX治疗组中至少2％的受试者中发生的不良反应。

不良反应导致TPOXX停用

由于不良反应，有6名受试者（2％）停止使用TPOXX治疗。这些受试者的不良反应（严重程度）如下：

• 脑电变化，异常
• 轻度胃部不适，口干，注意力下降和烦躁不安
• 轻度恶心和发烧，中度腹泻，严重头痛
• 轻度紫癜
• 轻度恶心，发烧和发冷
• 面部红肿，面部肿胀和瘙痒

较少见的不良反应

下表列出了<2％的TPOXX暴露受试者中报告的临床显着不良反应，其发生率高于接受安慰剂的受试者：

• 胃肠道：口干，嘴唇干裂，消化不良，勃起，口腔感觉异常
• 一般和给药部位：发热，疼痛，发冷，不适，口渴
• 调查：脑电图异常，血细胞比容降低，血红蛋白降低，心率升高
• 肌肉骨骼和结缔组织：关节痛，骨关节炎
• 神经系统：偏头痛，注意力障碍，消化不良，感觉异常
• 精神科：抑郁症，烦躁不安，烦躁不安，惊恐发作
• 呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛
• 皮肤和皮下组织：可触及的紫癜，皮疹，瘙痒性皮疹，面部发红，面部肿胀，瘙痒

药物相互作用

TPOXX对其他药物的影响

Tecovirimat是细胞色素P450（CYP）3A的弱诱导剂，也是CYP2C8和CYP2C19的弱抑制剂。但是，基于相互作用的程度和TPOXX的治疗持续时间，预期这些酶的大多数底物的作用在临床上均不相关。有关选择敏感底物的临床建议，请参见表3 。

建立的药物相互作用

表3列出了已建立的或重要的药物相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

没有与TPOXX发生临床上显着相互作用的药物

根据药物相互作用研究，当将TPOXX与安非他酮，氟比洛芬或奥美拉唑合用时，没有观察到临床上显着的药物相互作用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

疫苗相互作用

在人类受试者中尚未进行疫苗-药物相互作用研究。一些动物研究表明，与活天花疫苗（牛痘病毒）同时使用TPOXX可能会降低对该疫苗的免疫反应。这种相互作用对疫苗功效的临床影响尚不清楚。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有对孕妇进行充分的和对照良好的研究；因此，没有人类数据可以确定是否存在与TPOXX相关的风险。

在动物生殖研究中，在tecovirimat暴露（曲线下面积[AUC]下）的器官发生期间，未观察到小鼠胚胎胎儿发育毒性，是推荐人剂量（RHD）下人类暴露的23倍。在兔子中，tecovirimat暴露（AUC）的器官发生过程中没有观察到比人类RHD少的胚胎胎儿发育毒性。在小鼠的产前/产后发育研究中，未观察到母体tecovirimat暴露高达RHD人体暴露24倍的毒性（见数据） 。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物数据：

从妊娠第6-15天开始，对妊娠小鼠口服Tecovirimat，剂量最高为1,000 mg / kg /天。在高达1,000 mg / kg /天的剂量下，未观察到胚胎胎儿毒性（约比RHD的人暴露高23倍）。

从妊娠第6-19天开始，对妊娠兔口服Tecovirimat，剂量最高为100 mg / kg /天。最高剂量为100 mg / kg /天（RHD人体暴露量的0.4倍），未观察到胚胎胎儿毒性。

在产前/产后发育研究中，从妊娠第6天到产后第20天，对妊娠小鼠口服tecovirimat的剂量最高为1,000 mg / kg /天，最高剂量为1,000 mg / kg时未观察到毒性。千克/天（比RHD的人体暴露量高约24倍）。

哺乳期

风险摘要

没有数据可评估对产奶量，人乳中药物的存在和/或对母乳喂养孩子的影响。当对哺乳期小鼠给药时，乳中存在tecovirimat （参见数据） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对TPOXX的临床需求以及TPOXX或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

在最大剂量为1,000 mg / kg /天的哺乳期研究中，当在哺乳期第10或11天对小鼠口服给药后，在服药后6和24小时观察到的平均tecovirimat乳与血浆之比最高约为0.8。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

没有关于tecovirimat对人类女性和男性生殖潜能影响的数据。在雄性小鼠中观察到由于睾丸毒性导致的生育力下降[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

与成人一样，TPOXX在小儿患者中的有效性完全基于对正痘病毒疾病动物模型的有效性研究。由于健康的儿科受试者暴露于TPOXX并没有直接的临床益处的可能性是不道德的，因此使用药代动力学模拟得出给药方案，该方案预计可为儿科患者提供与每天两次接受600 mg成人的观察到的暴露相当的暴露。小儿患者的剂量基于体重[请参见剂量和用法（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

老人用

TPOXX的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定该人群中TPOXX的安全性与年轻受试者相比是否有所不同。在TPOXX临床研究的359位受试者中，年龄≥65岁的占10％（36/359），年龄≥75岁的占1％（4/359）。 ≥65岁的患者无需改变剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

对于轻度，中度或重度肾功能不全的患者或需要血液透析的终末期肾病（ESRD）的患者，无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

轻度，中度或重度肝功能不全（Child Pugh A，B或C级儿童）的患者无需调整剂量[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

没有过量使用TPOXX的临床经验。如果发生过量，请监视患者是否有不良反应的体征或症状。剂量过大的患者，血液透析不会显着清除TPOXX。

TPOXX说明

TPOXX（tecovirimat）是正痘病毒VP37包膜包裹蛋白的抑制剂。 TPOXX可作为速释胶囊使用，其中一水合tecovirimat一水合物相当于200 mg tecovirimat，用于口服。将胶囊烙印在白色油墨与“SIGA”后面的SIGA标志后跟“®”上的橙色体，和一个黑色帽在白色油墨印有“ST-246®”。胶囊包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。胶囊壳由明胶，FD＆C蓝色＃1，FD＆C红色＃3，FD＆C黄色＃6和二氧化钛组成。

Tecovirimat一水合物为白色至类白色结晶固体，化学名称为苯甲酰胺N-[（3a R ，4 R ，4a R ，5a S ，6 S ，6a S ）-3,3a，4,4a，5， 5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6乙炔环丙[f]异吲哚-2（1H）-基] -4-（三氟甲基），rel-（一水合物）。化学式为C 19 H 15 F 3 N 2 O 3 ·H 2 O，代表分子量394.35 g / moL。分子结构如下：

Tecovirimat一水合物实际上不溶于水，并且在2.0-6.5（<0.1 mg / mL）的pH范围内。

TPOXX-临床药理学

作用机理

Tecovirimat是一种针对天花病毒的抗病毒药物[请参见微生物学（ 12.4 ）] 。

药效学

心脏电生理学

在预期的治疗暴露中，TPOXX不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在批准的推荐剂量下，TPOXX AUC 0-24hr ，C max和C min的平均稳态值为28791 hr·ng / mL（CV：35％），2106 ng / mL（CV：33％），和587 ng / mL（CV：38％）。在第6天达到Tecovirimat稳态AUC。关于tecovirimat的药代动力学参数，请参阅表4 。

比较动物和人类PK数据以支持有效的人类剂量选择

由于无法在人类中测试TPOXX的有效性，因此在治疗功效研究中，比较了健康人类受试者与正痘病毒感染动物模型（分别为非人类灵长类动物和感染了猴痘病毒和兔痘病毒的兔子）中观察到的tecovirimat暴露的比较。支持每天两次以600毫克的剂量方案治疗人类天花疾病所必需。与这些动物模型中的治疗性暴露相比，每天两次600 mg的剂量后，人类获得tecovirimat的更大的全身性暴露（AUC，C max和C min ）。

特定人群

根据年龄，性别，种族，肾功能不全（基于估计的GFR）或肝功能不全（Child Pugh评分A，B或C），未观察到tecovirimat药代动力学的临床显着差异。

小儿患者

TPOXX药代动力学尚未在儿科患者中进行评估。根据人群药代动力学模型和模拟方法，建议的儿科给药方案有望产生与成人受试者相当的tecovirimat暴露[见剂量和给药方法（ 2.2 ）和特定人群的使用（ 8.4 ）] 。

药物相互作用研究

表5显示了tecovirimat对共同给药药物暴露的影响。

与tecovirimat并用时，下列药物未观察到药代动力学变化：氟比洛芬。

细胞色素P450（CYP）酶：Tecovirimat是CYP2C8和CYP2C19的弱抑制剂，也是CYP3A4的弱诱导剂。 Tecovirimat不是CYP2B6或CYP2C9的抑制剂或诱导剂。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

CYP酶： Tecovirimat不是CYP1A2，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4的抑制剂，也不是CYP1A2的诱导剂。 Tecovirimat不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4的底物。

UGT酶： Tecovirimat是UGT1A1和UGT1A4的底物。

转运系统： Tecovirimat在体外可抑制乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）。

Tecovirimat不是P-糖蛋白（P-gp），有机阴离子转运多肽1B1和1B3（OATP1B1和OATP1B3），有机阴离子转运蛋白1（OAT1），OAT3和有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的抑制剂。 Tecovirimat不是P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3的底物。

微生物学

作用机理

Tecovirimat靶向并抑制正痘病毒VP37蛋白（由正痘病毒属的所有成员编码并高度保守）的活性，并阻止其与细胞Rab9 GTPase和TIP47的相互作用，从而阻止了细胞活性必需的能出口的包膜病毒颗粒的形成。细胞的远距离传播。

细胞培养中的活性

在细胞培养试验，导致病毒诱导的细胞病变效应减少50％tecovirimat的有效浓度（EC 50），分别为0.016-0.067μM，0.014-0.039μM，0.015μM，0.009μM，天花，猴痘，兔痘和牛痘病毒。天花病毒和猴痘病毒给出的范围反映了所检测的多种菌株的结果。

抵抗性

尽管在药物选择下可能会产生对tecovirimat的抗性正痘病毒，但尚无自然发生的对tecovirimat的抗性正痘病毒的实例。 Tecovirimat具有相对较低的抗性屏障，目标VP37蛋白中的某些氨基酸取代可导致tecovirimat抗病毒活性大大降低。对治疗无效或在最初的反应期后疾病复发的患者应考虑对tecovirimat产生耐药性的可能性。

交叉耐药：目前尚无其他抗病毒药物被批准用于治疗天花病毒感染。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌和诱变

tecovirimat尚未进行致癌性研究。

Tecovirimat在体外或体内试验（包括细菌反向突变试验，小鼠淋巴瘤L5178Y / TK ±细胞中的哺乳动物致突变性试验）以及体内小鼠微核研究中均无遗传毒性。

生育能力受损

在小鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，tecovirimat暴露量（AUC）没有观察到tecovirimat对女性生育力的影响，其暴露量比RHD的人类暴露量高约24倍。在雄性小鼠中，与睾丸毒性有关的雄性生育力下降（异常精子百分率增加和精子活力降低）在1,000 mg / kg /天时被观察到（大约是RHD人体暴露量的24倍）。

动物毒理学和/或药理学

在对狗进行的重复剂量毒理学研究中，一只动物在单剂量300 mg / kg的6小时内观察到惊厥（强直和阵挛）（比基于C的RHD所观察到的人类最高暴露量高约4倍）最高）。在观察到的抽搐期间，该动物的脑电图（EEG）结果与癫痫发作活动相符。以100 mg / kg /剂量观察到的震颤被认为是非不利的（与基于C max的RHD观察到的最高人类暴露水平相似），尽管在该剂量下未观察到惊厥或EEG表现。

临床研究

总览

TPOXX治疗天花疾病的有效性尚未在人类中确定，因为尚无法进行充分且控制良好的现场试验，并且在人类中诱导天花疾病以研究该药物的疗效并不符合道德。因此，基于对非人类灵长类动物和感染非天花正痘病毒的兔子的充分和良好控制的动物功效研究的结果，确定了TPOXX治疗天花疾病的有效性。在动物研究中观察到的存活率可能无法预测临床实践中的存活率。

学习规划

在感染了猴痘病毒的食蟹猕猴和感染了兔痘病毒的新西兰白（NZW）兔中进行了功效研究。这些研究的主要疗效终点是生存率。在非人类的灵长类动物研究中，食蟹猕猴被致命的猴痘病毒5 x 10 7噬菌斑形成单位静脉内攻击。从攻击后第4、5或6天开始，每天以10 mg / kg的剂量口服tecovirimat，共14天。在兔研究中，用1,000个斑块形成单位的痘痘病毒对NZW家兔进行了致命的皮内攻击。从攻击后第4天开始，每天口服一次tecovirimat，剂量为40 mg / kg，连续14天。在这些研究中，tecovirimat给药的时机旨在评估在动物出现疾病的临床体征（特别是食蟹猕猴的皮肤痘病和兔子发烧）后开始治疗时的疗效。在攻击后2-3天，某些动物的疾病临床症状明显，但在攻击后第4天，所有动物的疾病临床症状均明显。在每个模型中，对未治疗动物的平均存活时间监测存活时间的3-6倍。

研究结果

相对于安慰剂，用tecovirimat治疗14天可显着提高存活率，但从攻击后第6天开始给予食蟹猕猴除外（表6 ）。

供应/存储和处理方式

每个TPOXX胶囊包含200 mg tecovirimat。 TPOXX胶囊是硬明胶与白色油墨印有“SIGA”后面的SIGA标志后跟“®”，和不透明的黑色帽在白色油墨印有“ST-246®”不透明橙色体，含有白色至-白色粉末。每个瓶子包含42个胶囊（NDC 50072-200-42），带有感应密封和防儿童进入的瓶盖。

将胶囊存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的原始瓶子中；允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

单独基于动物模型的功效

告知患者TPOXX的功效仅基于证明对动物具有生存益处的功效研究，尚未在患有天花病的人中测试过TPOXX的功效[参见临床研究（ 14 ）] 。

重要剂量和管理信息

建议患者在进食一顿中度或高脂肪的餐后30分钟内按指示服用TPOXX [见临床药理学（ 12.3 ）] 。通知患者在整个疗程中服用TPOXX，不要错过或跳过剂量[见剂量和用法（ 2 ）] 。

药物相互作用

告知患者TPOXX可能与其他药物相互作用。劝告患者向其医疗保健提供者报告其他处方药的使用情况。 TPOXX与瑞格列奈的共同给药可能引起低血糖[见警告和注意事项（ 5.1 ）和药物相互作用（ 7.2 ）] 。

由制造：
康泰伦特制药解决方案
1100企业版
肯塔基州温彻斯特40391

发行人：
SIGA Technologies，Inc.
4575 SW研究之道
科瓦利斯或97333

将TPOXX和所有药品放在儿童接触不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。

由制造：
康泰伦特制药解决方案
1100企业版
肯塔基州温彻斯特40391

发行人：
SIGA Technologies，Inc.
4575 SW Research Way，套件110
科瓦利斯或97333

发行：07/2018

主要显示面板-NDC：50072-200-42-200毫克胶囊42计数瓶标签

TPOXX tecovirimat一水合物胶囊

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC：50072-200 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 TECOVIRIMAT单水合物（TECOVIRIMAT） TECOVIRIMAT 200毫克

药物状态 可用性 仅处方 审批历史 FDA的药物史 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 无法头痛的人的头痛挑衅 无法头痛的人的痛苦感知 头痛后创伤后脑损伤的针灸：可行性研究 语义特征分析治疗以进行失语 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 选定参数与磨牙症之间的关系（WMU1/2019） 用利妥昔单抗治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（蒸发）评估促进型抗炎球菌疫苗接种 视听分心在卵母细胞检索期间焦虑和疼痛的管理（happy-fiv）中的兴趣（fiv） 通过习惯存储的习惯 双铅丘脑深脑记录（DBR）-DBS接口，用于严重震颤的闭环控制 产品特征 颜色 橙色（身体），黑色（帽子） 得分 没有分数 形状 CAPSULE 尺寸 22mm 味道