曲柳醇

曲柳醇描述

抑肽酶®（抑肽酶注射），C 284ħ432Ñ84ö79号第7，是从牛肺中获得的天然蛋白酶抑制剂。抑肽酶（分子量为6512道尔顿）由58个氨基酸残基组成，它们排列在一条多肽链中，并通过三个二硫键交联。它以透明，无色，无菌等渗溶液的形式提供，用于静脉内给药。每毫升注射用水中含有10,000 KIU（激肽释放酶抑制剂单位）（1.4 mg / mL）和9 mg氯化钠。用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至4.5-6.5。

曲柳洛-临床药理学

作用机理：

抑肽酶是一种广谱蛋白酶抑制剂，可调节与体外循环（CPB）手术相关的全身炎症反应（SIR）。 SIR导致止血，纤溶，细胞和体液性炎症系统相互关联的激活。抑肽酶通过抑制多种介质（例如激肽释放酶，纤溶酶），导致炎症反应，纤维蛋白溶解和凝血酶生成减弱。

抑肽酶抑制促炎细胞因子的释放并维持糖蛋白稳态。在血小板中，抑肽酶减少了糖蛋白的丢失（例如，GpIb，GpIIb / IIIa），而在粒细胞中，它阻止了促炎性粘附性糖蛋白（例如，CD11b）的表达。

CPB中使用抑肽酶的作用涉及炎症反应的减少，这转化为异体输血的需求减少，出血减少以及纵隔出血的重新探查减少。

药代动力学：

这项研究比较了抑肽酶在健康志愿者，接受心肺分流手术的心脏病患者和接受子宫切除术的妇女中的药代动力学，发现剂量在50,000 KIU至200万KIU范围内呈线性。静脉内（IV）注射后，抑肽酶迅速分布到整个细胞外空间，导致血浆抑肽酶浓度迅速迅速下降。在该分布阶段之后，观察到约150分钟的血浆半衰期。在稍后的时间点（即，给药后超过5小时），有一个最终消除阶段，其半衰期约为10小时。

给药以下剂量方案后，平均稳态术中血浆浓度为137 KIU / mL（n = 10）：100万KIU静脉内负荷剂量，100万KIU泵主要容积，每小时250,000 KIU连续静脉输注（方案B）。在心脏手术期间通过方案A的治疗（抑或方案B的两倍），经抑肽酶治疗的患者（n = 20）的平均稳态术中血浆浓度为250 KIU / mL（n = 20）：IV负荷剂量为200万KIU，泵灌注时为200万KIU连续静脉输注，每小时操作量为500,000 KIU。

单次静脉注射放射性标记的抑酶肽后，在48小时内，大约25-40％的放射性从尿液中排出。在输注1百万个KIU的30分钟后，约有2％作为未改变的药物被排出体外。在30分钟内注入200万KIU的较大剂量后，未抑肽酶的尿排泄约占剂量的9％。动物研究表明抑肽酶主要在肾脏中积累。抑肽酶经肾小球过滤后，被近端小管积极吸收，近端小管将其储存在吞噬溶酶体中。抑肽酶被溶酶体酶缓慢降解。抑肽酶的生理肾脏处理类似于其他小蛋白，例如胰岛素。

临床试验

重复进行冠状动脉搭桥手术的患者：

四安慰剂对照，双盲特斯乐®的研究是在美国进行的;在540例接受重复冠状动脉搭桥术（CABG）的随机患者中，有480例有效进行了疗效分析。研究中使用了以下治疗方案：

抑肽酶®方案A（2元KIU IV负荷剂量，200万KIU到泵灌注体积，和每手术的小时500000 KIU作为连续静脉内输注）;抑肽酶®养生B（百万KIU IV负荷剂量，百万KIU到泵灌注体积，和每手术作为连续静脉内输注的小时250000 KIU）;泵灌注方案（仅向泵灌注量注入200万KIU）;和安慰剂方案（生理盐水）。在上述研究中对疗效有效的所有患者均通过治疗方案进行汇总，以进行疗效分析。

在此汇总分析，患者接受较少抑肽酶®，无论是方案A或保养B，所需要的任何供体血液相比，只有或安慰剂治疗方案的启动泵。的病人所需的供体血液单位的数量，的供体血液的体积（毫升）输血，的输血的供体血液制品的单位数时，胸腔引流率，总胸腔引流体积也被减少在接收抑肽酶患者®与安慰剂相比。

原发性冠状动脉搭桥术患者：

四安慰剂对照，双盲特斯乐®的研究是在美国进行的;在1745名接受CABG初次手术的随机患者中，有1599名有效进行了疗效分析。这些研究中使用的剂量方案与上述重复CABG研究中使用的剂量方案（方案A，B，泵注和安慰剂）相同。通过治疗方案汇总所有对疗效有效的患者。

在此汇总分析，少数病人接受抑肽酶®治疗方案A，B，并启动泵所需的任何供血者相比，安慰剂治疗方案。需要通过患者的供体血液单位的数量，的供体输血量，的供体血液制品单位输注总胸腔引流卷数，胸腔引流率，也减少在接收抑肽酶®患者与安慰剂相比。

其他亚组分析显示，随着年龄的增长，收益没有减少。从抑肽酶受益®与平均数的供体血液单位降低男性和女性患者输血。尽管就需要进行任何供血者的比例而言，男性患者比女性患者要好，但是研究的女性患者却很少。

双盲，随机，加拿大研究比较抑肽酶®方案A（N = 28）和在需要谁在48小时内手术用阿司匹林治疗体外循环原发性心脏手术的患者（主要CABG）安慰剂（n = 23）。的平均总失血量（1209.7 mL相对2532.3毫升）和输血堆积的红血细胞的单元的平均数（1.6单位对4.3个单位）分别显著少（P <0.008）的抑肽酶®组相比，安慰剂组。

在美国在212例患者随机抑肽酶®方案A和方案治疗B的研究相对于安慰剂治疗方案进行初级主动脉和/或二尖瓣置换或修理，没有益处在需要输血或数量方面找到抑肽酶®需要的血液单位。

托三醇的适应症和用法

抑肽酶®的适应症为预防性使用，以减少术中出血，并在接受冠状动脉旁路移植术谁在为失血和输血的风险增加的过程中体外循环的患者需要输血。

禁忌症

对抑肽酶过敏。

抑肽酶®的管理给患者已知或怀疑先前的抑肽酶曝光在过去12个月是禁忌。对于已知或怀疑有抑肽酶暴露史超过12个月的患者，请参阅警告。抑肽酶也可能是某些纤维蛋白封闭剂产品的组成部分，这些产品的使用应包括在患者病史中。

警告事项

过敏性或过敏性反应发生与抑肽酶®给药，包括在与初始（测试）的剂量关联致命的反应。初始（测试）剂量不能完全预测患者发生超敏反应（包括致命反应）的风险。耐受初始（测试）剂量的患者中发生了致命的超敏反应。

超敏反应通常表现为过敏性/类过敏反应，低血压是超敏反应的最常报告的征兆。超敏反应可发展为过敏性休克，并伴有循环衰竭。如果抑肽酶注射或输液过程中出现过敏反应®，政府应立即停止，并紧急治疗应开始。即使已经耐受第二次暴露于抑肽酶而没有症状，随后的给药也可能导致严重的超敏/过敏反应。

曲柳洛®仅应在可迅速启动体外循环的手术环境中使用。与抑肽酶开始治疗之前®，以下建议应遵循以管理潜在的过敏或过敏性反应：1）对在手术室（如肾上腺素，糖皮质激素）一应俱全过敏或过敏性反应标准的紧急治疗。 2）仅在为患者插管并且存在快速插管和开始体外循环的条件时，才应进行初始（测试）剂量和负荷剂量的给药。 3）延迟加抑肽酶®进入泵主要解决后才负荷剂量已被安全地管理。

再次暴露于抑肽酶：抑肽酶的使用，尤其是过去接受过抑肽酶的患者，需要仔细的风险/获益评估，因为可能会发生过敏反应（参见禁忌症）。尽管大多数过敏反应是在最初的12个月内再次暴露发生的，但也有病例报告说，过敏反应是在超过12个月后再次暴露发生的。

在与记录再次接触抑肽酶387个欧洲病历的回顾性研究®，过敏性/过敏性反应的发生率为2.7％。两名出现过敏/过敏反应的患者随后分别在手术后24小时和5天死亡。这些死亡2例至特斯乐®的关系尚不清楚。这项回顾性研究还表明，如果在初次给药后的6个月内发生再暴露，那么再暴露后过敏或过敏反应的发生率会增加（6个月内再暴露为5.0％，再暴露为0.9％）。大于6个月）。其他较小的研究表明，在再次接触的情况下，超敏反应/过敏反应的发生率可能达到5％。

对拜耳全球数据库自1985年至2006年3月的所有自发报告进行的分析表明，在291例可能相关的自发超敏反应病例中（致命：n = 52，非致命：n = 239），占47％（138 /的过敏病例291）以前曾接触抑肽酶®。在138例先前有记录的案例中，有110例具有有关先前的披露时间的信息。在110例病例中，有99例在过去12个月内有过暴露。

肾功能不全：抑肽酶®管理增加了肾功能不全的风险，并可能增加在围手术期的需要透析。对于既往有肾功能不全的患者或接受氨基糖苷类抗生素或改变肾功能的药物的患者，这种风险可能会特别增加。拜耳在接受冠状动脉搭桥术（CABG）的患者中进行的全球安慰剂对照研究数据表明，血清肌酐升高超过治疗前水平> 0.5 mg / dL的发生率在统计学上更高，为9.0％（185/2047）大剂量抑肽酶（A方案）组中的比例为6.6％（129/1957），而安慰剂组为6.6％（129/1957）。在大多数情况下，术后肾功能不全并不严重且可逆。但是，大剂量抑肽酶组中，肾功能不全可能发展为肾功能衰竭，血清肌酐升高高于基线水平> 2.0 mg / dL的发生率略高（1.1％对0.8％）。的益处与潜在风险的平衡的仔细考虑施用抑肽酶®到患者的肾功能受损（肌酐清除率<60 mL /分钟）或那些具有对肾功能不全的其他危险因素（如aminogylcoside或产品的围手术期给药前宜改变肾功能）。 （请参阅预防措施和不良反应：实验室检查结果：血清肌酐。）

预防措施

一般：

初始（试验）剂量：用抑肽酶®治疗所有患者都应第一接收初始（测试）的剂量，以尽量减少抑肽酶®曝光的程度，并帮助评估过敏反应的可能性。初始（测试）剂量的开始应仅在可以迅速开始体外循环的手术环境中进行。最初（试验）剂量的1 mL曲​​柳洛®应当在加药剂量之前至少10分钟静脉内给药，并应观察患者可能出现的超敏反应。但是，即使在最初1 mL（测试）剂量的平稳给药后，任何后续剂量也可能引起过敏反应。如果发生这种情况，特斯乐®输液应立即停止并采用标准的紧急治疗过敏性反应。应该注意的是，最初（测试）剂量的服用也会引起严重的甚至是致命的超敏反应/过敏反应（请参阅警告）。

过敏反应：患者对药物或其他药物过敏史可能是在发展中一旦暴露于过敏或过敏性反应，抑肽酶的风险更大®（见警告）。

负荷剂量：抑肽酶®的负荷剂量应给予静脉注射到病人在20-30分钟内仰卧位。抑肽酶®快速静脉给药可引起血压短暂回落（见用法用量）。

肾功能不全：拜耳在接受CABG的患者中进行的全球安慰剂对照研究显示，抑肽酶的给药与血清肌酐值升高（高于基线值）超过0.5 mg / dL有关。建议对患有肾功能不全或有其他肾功能不全危险因素的患者服用抑肽酶之前，应仔细考虑利弊的平衡。血清肌酐应定期以下特斯乐®管理（：肾功能不全见警告）进行监控。

患者使用抑肽酶®的经历深低温停循环：两名美国病例对照研究报告矛盾的结果在患者接受抑肽酶®同时与主动脉弓的手术进行连接深低温停循环。

第一项研究表明，与年龄匹配的历史对照相比，肾衰竭和死亡率均增加。然而，在第二个病例对照研究中未观察到类似结果。这种关联的强度尚不确定，因为没有来自随机研究的数据来证实或反驳这些发现。

药物相互作用：

抑肽酶®已知具有抗纤维蛋白溶解活性，因此，可以抑制纤维蛋白溶解剂的作用。

在对9位未经治疗的高血压患者进行的研究中，曲沙洛尔®在两小时内以200万KIU的剂量静脉内输注，阻断了100mg卡托普利的急性降压作用。

抑肽酶®，在肝素的存在下，已发现延长通过硅藻土表面活化法测得的活化凝血时间（ACT）。高岭土活化的凝结时间似乎受到的影响要小得多。然而，抑肽酶®不应该被看作是一个肝素代用品（见抗凝实验室监测在体外循环）。

致癌，诱变，生育力受损：

动物长期研究，以评估抑肽酶®或研究潜在的致癌性，以确定抑肽酶的影响®对生育没有得到执行。

微生物在使用鼠伤寒沙门氏菌和枯草芽孢杆菌的体外试验的结果表明，抑肽酶®不是诱变剂。

已在大鼠中以最高200,000 KIU / kg /天的静脉内剂量进行了11天的生殖研究，在兔子以最高100,000 KIU / kg /天的静脉内剂量进行了13天，分别是人剂量的2.4倍和1.2倍/ kg基础，是人mg / m 2剂量的0.37和0.36倍。他们发现有损害生育能力或损害胎儿由于抑肽酶®没有证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲：

不适用。

儿科用途：

尚未确定儿科患者的安全性和有效性。

老年用途：

总的3083个科目抑肽酶的临床研究®，1100（35.7％）是65岁以上，而297（9.6％）是75岁以上。在65岁及以上的患者中，有479名（43.5％）接受了方案A的治疗，有237名（21.5％）接受了方案B的治疗。在这些受试者与较年轻受试者之间，无论是剂量方案还是其他方面，均未观察到安全性或有效性的总体差异尚未发现老年患者和年轻患者反应的差异。

体外循环期间抗凝的实验室监测：

抑肽酶®延长全血通过不同的机理肝素凝血时间。在抑肽酶存在下，延长时间取决于所用全血凝结试验的类型。如果使用激活的凝血时间（ACT）来确定肝素抗凝效果，则抑肽酶延长ACT的时间可能会导致抗凝程度的过高估计，从而导致抗凝作用不足。在延长的体外循环中，即使ACT水平似乎足够高，患者也可能需要补充肝素。

在经历CPB有抑肽酶®治疗的患者中，下列方法之一可以采用，以保持足够的抗凝：

1）

ACT-ACT不是标准化的凝血测试，抑肽酶的存在会影响不同的检测制剂。可变稀释效果和体外循环过程中所经历的温度进一步影响了该测试。已经观察到，抑肽酶不能将硅藻土基（硅藻土）ACTs升高到基于高岭土的ACTs相同的程度。虽然方案有所不同，但在存在抑肽酶的情况下，建议最小的硅藻土ACT为750秒或高岭土ACT为480秒，而不受血液稀释和体温过低的影响。咨询有关检测的抑肽酶®的存在解释ACT考试的制造商。

2）

固定的肝素剂量-在心脏插管前施用的标准肝素负荷剂量，加上添加到CPB回路主要容积中的肝素量，总计应至少为350 IU / kg。根据患者体重和CPB持续时间，应以固定剂量的方案服用其他肝素。

3）

肝素滴定法-鱼精蛋白滴定法不受抑肽酶的影响，可用于测量肝素水平。在给予抑肽酶之前应通过鱼精蛋白滴定评估肝素剂量反应，以确定肝素负荷剂量。应根据鱼精蛋白滴定法测得的肝素水平服用其他肝素。旁路期间的肝素水平不得降至2.7 U / mL（2.0 mg / kg）以下或低于抑肽酶给药前进行的肝素剂量反应测试所指示的水平。

鱼精蛋白-与抑肽酶治疗的患者®，鱼精蛋白的给予逆转肝素活性量应根据给予肝素的实际金额，而不是在ACT值。

不良反应

的冠状动脉搭桥手术的患者的研究中，小学或重复，表明特斯乐®一般耐受性良好。报告的不良反应是心脏手术的后遗症频繁且不一定归属于抑肽酶®治疗。下表列出了在美国安慰剂对照试验中报告的直至医院出院之前患者的不良事件。该表只列出那些被报道在2％以上的抑肽酶®治疗的患者，如果不考虑因果关系的事件。

相比于安慰剂组，在与抑肽酶®治疗的患者没有增加的死亡率进行了观察。下面列出了发生率低于2％的美国对照试验中特别令人关注的其他事件：

下面列出的是其他事件，这些事件来自发生率在1-2％之间的美国对照试验，还包括不受控制的富有同情心的使用试验以及自发的上市后报告。无法为自发的上市后报告（斜体）做出频率估算。

整个身体：败血症，死亡，多系统器官衰竭，免疫系统异常，腹膜出血。

心血管疾病：室颤，心搏停止，心动过缓，充血性心力衰竭，出血，束支传导阻滞，心肌缺血，室性心动过速，心脏传导阻滞，心包积液，室性心律不齐，休克，肺动脉高压。

消化系统：消化不良，胃肠道出血，黄疸，肝功能衰竭。

血液学和淋巴管学：尽管在对照试验中与抑肽酶治疗相比，抑肽酶治疗的患者血栓形成的发生率更低，但在非对照试验，富有同情心的使用试验和自发上市后报告中均已报道血栓形成。这些血栓形成的报告包括以下术语：血栓形成，闭塞，动脉血栓形成，肺血栓形成，冠状动脉闭塞，栓塞，肺栓塞，血栓性静脉炎，深部血栓性静脉炎，脑血管意外，脑栓塞。报告的其他血液学事件包括白细胞增多症，血小板减少症，凝血障碍（包括弥散性血管内凝血），凝血酶原减少。

代谢和营养：高血糖，低血钾，高血容量，酸中毒。

肌肉骨骼：关节痛。

神经：躁动，头晕，焦虑，惊厥。

呼吸：肺炎，呼吸暂停，咳嗽加重，肺水肿。

皮肤：皮肤变色。

泌尿生殖器：少尿，肾衰竭，急性肾衰竭，肾小管坏死。

心肌梗死：在接受CABG的所有病人的汇总分析，有在研究者报道的心肌梗死（MI）在抑肽酶®治疗的患者的发病率无差异显著相比安慰剂治疗的患者。但是，由于研究者未使用统一的诊断心肌梗死的标准，该问题在后来的三项研究中得到了解决（两项研究评估了方案A，方案B和泵浦主要方案；一项研究仅评估了方案A），其中数据由盲人顾问采用可能，可能或确定的心梗算法进行分析。使用这种方法，经抑肽酶治疗的患者明确的心肌梗塞发生率为5.9％，而用安慰剂治疗的患者为4.7％。发病率的差异在统计学上不显着。这三项研究的数据总结如下。

移植通畅：在最近完成的多中心，多国研究，以确定抑肽酶®方案A与安慰剂相比，对大隐静脉移植通畅接受急诊冠状动脉搭桥手术的患者的影响，患者进行常规的术后造影。在这13个研究地点中，有10个位于美国，三个是非美国中心（丹麦（1），以色列（2））。这项研究的结果总结如下。

虽然有移植封闭的抑肽酶统计学显著风险增加®治疗的患者相比，谁接受安慰剂（P = 0.035）的患者，进一步的分析显示，通过现场互动一个显著治疗非美国网站与美国的中心之一。当重复仅适用于美国中心移植倒闭的分析，没有统计学移植闭合率显著区别谁收到患者抑肽酶®与安慰剂。这些结果与术后至少经历一次移植物闭合的患者比例或闭合的移植物比例是相同的。在该研究中，由盲法顾问评估的心肌梗塞发生率（2.9％的曲索洛®与3.8％的安慰剂）或死亡（1.4％的曲索洛®与1.6％的安慰剂）之间在治疗组之间无差异。

过敏和过敏反应：请参见禁忌症和警告。

过敏症和手术过程中的过敏反应在美国很少报道的对照临床研究的患者先前没有暴露特斯乐®（一千四百二十四分之一患者或<0.1％的抑肽酶®与八百六十一分之一患者或安慰剂0.1％）。据报道，在再次接触的情况下，超敏/过敏反应的发生率达到5％。涉及再次接触抑肽酶®387度欧洲病人的病历可以看出，有过敏或过敏性反应的发生率为5.0％，6个月内再曝光和0.9％用于再曝光超过6个月。

实验室发现

血肌酐：抑肽酶®管理与肾功能障碍的风险（：肾功能不全见警告）有关。

Serum Transaminases: Data pooled from all patients undergoing CABG surgery in US placebo-controlled trials showed no evidence of an increase in the incidence of postoperative hepatic dysfunction in patients treated with Trasylol ® . The incidence of treatment-emergent increases in ALT (formerly SGPT) > 1.8 times the upper limit of normal was 14% in both the Trasylol ® and placebo-treated patients (p=0.687), while the incidence of increases > 3 times the upper limit of normal was 5% in both groups (p=0.847).

Other Laboratory Findings: The incidence of treatment-emergent elevations in plasma glucose, AST (formerly SGOT), LDH, alkaline phosphatase, and CPK-MB was not notably different between Trasylol ® and placebo treated patients undergoing CABG surgery. Significant elevations in the partial thromboplastin time (PTT) and celite Activated Clotting Time (celite ACT) are expected in Trasylol ® treated patients in the hours after surgery due to circulating concentrations of Trasylol ® , which are known to inhibit activation of the intrinsic clotting system by contact with a foreign material (eg, celite), a method used in these tests (see Laboratory Monitoring of Anticoagulation During Cardiopulmonary Bypass).

过量

The maximum amount of Trasylol ® that can be safely administered in single or multiple doses has not been determined. Doses up to 17.5 million KIU have been administered within a 24 hour period without any apparent toxicity. There is one poorly documented case, however, of a patient who received a large, but not well determined, amount of Trasylol ® (in excess of 15 million KIU) in 24 hours. The patient, who had pre-existing liver dysfunction, developed hepatic and renal failure postoperatively and died. Autopsy showed hepatic necrosis and extensive renal tubular and glomerular necrosis. The relationship of these findings to Trasylol ® therapy is unclear.

Trasylol Dosage and Administration

Trasylol ® given prophylactically in both Regimen A and Regimen B (half Regimen A) to patients undergoing CABG surgery significantly reduced the donor blood transfusion requirement relative to placebo treatment. In low risk patients there is no difference in efficacy between regimen A and B. Therefore, the dosage used (A vs. B) is at the discretion of the practitioner.

Trasylol ® is supplied as a solution containing 10,000 KIU/mL, which is equal to 1.4 mg/mL. All intravenous doses of Trasylol ® should be administered through a central line. DO NOT ADMINISTER ANY OTHER DRUG USING THE SAME LINE. Both regimens include a 1 mL initial (test) dose, a loading dose, a dose to be added while recirculating the priming fluid of the cardiopulmonary bypass circuit (“pump prime” dose), and a constant infusion dose. To avoid physical incompatibility of Trasylol ® and heparin when adding to the pump prime solution, each agent must be added during recirculation of the pump prime to assure adequate dilution prior to admixture with the other component. Regimens A and B, both incorporating a 1 mL initial (test) dose, are described in the table below:

The 1 ml initial (test) dose should be administered intravenously at least 10 minutes before the loading dose. With the patient in a supine position, the loading dose is given slowly over 20-30 minutes, after induction of anesthesia but prior to sternotomy. In patients with known previous exposure to Trasylol ® , the loading dose should be given just prior to cannulation. When the loading dose is complete, it is followed by the constant infusion dose, which is continued until surgery is complete and the patient leaves the operating room. The “pump prime” dose is added to the recirculating priming fluid of the cardiopulmonary bypass circuit, by replacement of an aliquot of the priming fluid, prior to the institution of cardiopulmonary bypass. Total doses of more than 7 million KIU have not been studied in controlled trials.

Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration whenever solution and container permit.丢弃所有未使用的部分。

Renal and Hepatic Impairment:

Trasylol ® administration is associated with a risk for renal dysfunction (see WARNINGS: Renal Dysfunction). Changes in aprotinin pharmacokinetics with age or impaired renal function are not great enough to require any dose adjustment. Pharmacokinetic data from patients with pre-existing hepatic disease treated with Trasylol ® are not available.

How is Trasylol Supplied

存储

Trasylol ® should be stored between 2 ° and 25 ° C (36 ° - 77 ° F).
防止冻结。

Bayer Pharmaceuticals Corporation
400 Morgan Lane
West Haven, CT 06516
德国制造
©2006 Bayer Pharmaceuticals Corporation
Printed in USA
12/06

Trasylol aprotinin bovine solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:0026-8196 行政途径 静脉 DEA时间表

注意：本文档包含有关抑肽酶的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商品名Trasylol。 适用于抑肽酶：静脉注射液 一般 通常，在临床研究中，抑肽酶（Trasylol中包含的活性成分）通常被很好地耐受，接受抑肽酶的患者中有76％报告有不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为77％。这些临床研究中报道的副作用是经常与心脏手术相关的副作用，因此难以确定与抑肽酶的确切因果关系。 [参考] 过敏症 回顾性记录抑肽酶（Trasylol中包含的活性成分）的患者记录回顾表明，超敏/过敏反应的发生率为2.7％。在所审查的387条记录中，有2名患者分别在出现超敏/过敏反应后24小时和5天死亡。与抑肽酶的因果关系尚未确定。该评价还报告了在首次抑肽酶给药后6个月内发生再暴露的情况下，超敏/过敏性副作用的发生率约为5％，对于超过初始给药后6个月的再暴露发生的情况，发生过敏反应/过敏性副作用的发生率约为0.9％。 [参考] 超敏反应的副作用包括皮肤爆发，瘙痒，呼吸困难，恶心，心动过速和致命的过敏性休克伴循环衰竭。 [参考] 心血管的 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中的活性成分）的心血管副作用包括房颤（21％vs. 23％），低血压（8％vs. 10％），心肌梗塞（各6％），心房扑动（6％vs. 5％），心室舒张期（6％vs.4％），心动过速（6％vs. 7％），室性心动过速（5％vs.4％），心力衰竭（5％vs.4） ％），心包炎（各5％），周围水肿（各5％），高血压（4％对5％），心律不齐（4％对3％），室上性心动过速（4％对3％），心房心律失常（各3％），血栓形成（1％比0.6％），休克（0.7％比0.4％），脑血管意外（0.7％比2.1％），血栓性静脉炎（0.2％比0.5％）和深层血栓性静脉炎（0.7％比1％）。在1％至2％的患者中，已报告了室颤，心搏停止，心动过缓，充血性心力衰竭，出血，束支传导阻滞，心肌缺血，室性心动过速，心脏传导阻滞，心包积液，室性心律不齐，休克和肺动脉高压。也已经报道了包括冠状动脉旁路移植物在内的血管移植物的阻塞。 [参考] 除了在临床试验中进行报道外，在非对照试验，富有同情心的使用试验和自发上市后报告中也报告了血栓形成。在这些报告中，术语“血栓形成”用于描述以下任何一种情况：血栓形成，闭塞，动脉血栓形成，肺血栓形成，冠状动脉闭塞，栓塞，肺栓塞，血栓性静脉炎，深部血栓性静脉炎，脑血管意外和脑栓塞。 抑肽酶治疗的心肌梗塞发生率据报道为5.9％，而安慰剂治疗的患者为4.7％。发病率的这种差异在统计上并不显着。 一项多中心，多国研究报告说，接受抑肽酶和安慰剂治疗的接受CABG初次手术的患者，移植物关闭的风险增加（p = 0.035）。但是，仅在美国中心重复这项研究时，抑肽酶治疗的患者与安慰剂治疗的患者的移植物封闭率没有统计学上的显着差异。 [参考] 其他 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中所含的有效成分）的其他副作用包括发烧（15％比14％），感染（6％比7％）和胸痛（各2％）。据报道，败血症，死亡，多系统器官衰竭和免疫系统紊乱的患者占1％至2％。腹膜也有报道。 [参考] 血液学 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中所含的活性成分）的血液学副作用包括贫血（2％比8％）。据报道，在1％至2％的患者中有白细胞增多症，血小板减少症，凝血障碍（包括弥散性血管内凝血）和凝血酶原减少。另外，对于V因子莱顿阳性的患者，严重的弥漫性静脉血栓栓塞与抑肽酶给药有关。 [参考] 呼吸道 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中含有的活性成分）的呼吸道副作用包括肺部疾病（各8％），胸腔积液（7％对9％），肺不张（5％对6％），呼吸困难（各占4％），气胸（各占4％），哮喘（2％对3％），缺氧（2％对1％），肺水肿（1.3％对1.5％）和肺栓塞（0.3％比0.6％）。据报道，在1％至2％的患者中出现肺炎，呼吸暂停，咳嗽加剧和肺水肿。 [参考] 肾的 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中的有效成分）的肾脏副作用包括肾功能异常（3％比2％），肾衰竭（1％比0.6％），急性肾衰竭（0.5％比0.5％）。 0.6％）和肾小管坏死（0.8％vs. 0.4％）。 [参考] 新陈代谢 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（Trasylol中包含的活性成分）的代谢副作用包括肌酸磷酸激酶的升高（2％比1％）。据报道，有1％至2％的患者患有高血糖，低血钾，高血容量和酸中毒。 [参考] 肝的 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中所含的活性成分）的肝脏副作用包括异常的肝功能检查（3％比2％）。也有1％至2％的患者发生黄疸和肝功能衰竭。 [参考] 神经系统 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中所含活性成分）的神经系统副作用包括精神错乱（每次4％），失眠（3％比4％）和乏力（每种2％）。据报道有1％至2％的患者躁动，头晕，焦虑和惊厥。 [参考] 肌肉骨骼 据报道，接受抑肽酶（Trasylol中的活性成分）的患者中有2％发生了非特异性的肌肉骨骼副作用，而接受安慰剂治疗的患者只有3％。据报道关节痛在接受抑肽酶的患者中占1％至2％。 [参考] 胃肠道 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中的活性成分）在胃肠道的副作用包括恶心（11％比9％），便秘（4％比5％），呕吐（3％比4％）和腹泻（3％比2％）。据报道，消化不良和胃肠道出血的患者占1％至2％。 [参考] 泌尿生殖 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中所含的活性成分）的泌尿生殖系统副作用包括尿retention留（每种3％）和尿路感染（每种2％）。据报道，少尿症的患者占1％至2％。 [参考] 皮肤科 与安慰剂治疗相关的抑肽酶（曲柳洛中所含的活性成分）的皮肤病学副作用包括皮疹（每次2％）。也有皮肤变色的报道。 [参考] 参考文献 1.“产品信息。三苯四醇（抑肽酶）。”拜耳，康涅狄格州西黑文。 2. Underwood MJ，Cooper GJ“冠状动脉搭桥术后的抑肽酶和静脉移植物阻塞”。胸外科心血管外科杂志109（1995）：1022-3 3. Shore-Lesserson L，Reich DL“在患有因子V Leiden的心脏外科患者中，严重的弥漫性静脉血栓栓塞症伴抑肽酶和低温循环阻滞一例。”麻醉学105（2006）：219-221 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 Trasylol®给药可能引起致命的过敏性或类过敏反应。初始（测试）剂量以及剂量方案的任何组成部分均已发生致命反应。在耐受初始（测试）剂量的情况下，也会发生致命反应。对于过敏性或过敏性反应的风险既往有抑肽酶曝光和任何先前抑肽酶接触史中增加必须先于抑肽酶®管理的追捧。在最近一次暴露于抑肽酶的暴露后12个月内再次接触，致命反应的风险似乎更大。曲柳洛®只能在可迅速启动体外循环的手术环境中使用。抑肽酶®来进行初级CABG手术的患者的利益应该反对的过敏反应与任何随后暴露于抑肽酶相关的风险进行权衡。 （请参阅禁忌症，警告和注意事项。 ） 曲柳醇描述 抑肽酶®（抑肽酶注射），C 284ħ432Ñ84ö79号第7，是从牛肺中获得的天然蛋白酶抑制剂。抑肽酶（分子量为6512道尔顿）由58个氨基酸残基组成，它们排列在一条多肽链中，并通过三个二硫键交联。它以透明，无色，无菌等渗溶液的形式提供，用于静脉内给药。每毫升注射用水中含有10,000 KIU（激肽释放酶抑制剂单位）（1.4 mg / mL）和9 mg氯化钠。用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至4.5-6.5。 曲柳洛-临床药理学 作用机理： 抑肽酶是一种广谱蛋白酶抑制剂，可调节与体外循环（CPB）手术相关的全身炎症反应（SIR）。 SIR导致止血，纤溶，细胞和体液性炎症系统相互关联的激活。抑肽酶通过抑制多种介质（例如激肽释放酶，纤溶酶），导致炎症反应，纤维蛋白溶解和凝血酶生成减弱。 抑肽酶抑制促炎细胞因子的释放并维持糖蛋白稳态。在血小板中，抑肽酶减少了糖蛋白的丢失（例如，GpIb，GpIIb / IIIa），而在粒细胞中，它阻止了促炎性粘附性糖蛋白（例如，CD11b）的表达。 CPB中使用抑肽酶的作用涉及炎症反应的减少，这转化为异体输血的需求减少，出血减少以及纵隔出血的重新探查减少。 药代动力学： 这项研究比较了抑肽酶在健康志愿者，接受心肺分流手术的心脏病患者和接受子宫切除术的妇女中的药代动力学，发现剂量在50,000 KIU至200万KIU范围内呈线性。静脉内（IV）注射后，抑肽酶迅速分布到整个细胞外空间，导致血浆抑肽酶浓度迅速迅速下降。在该分布阶段之后，观察到约150分钟的血浆半衰期。在稍后的时间点（即，给药后超过5小时），有一个最终消除阶段，其半衰期约为10小时。 给药以下剂量方案后，平均稳态术中血浆浓度为137 KIU / mL（n = 10）：100万KIU静脉内负荷剂量，100万KIU泵主要容积，每小时250,000 KIU连续静脉输注（方案B）。在心脏手术期间通过方案A的治疗（抑或方案B的两倍），经抑肽酶治疗的患者（n = 20）的平均稳态术中血浆浓度为250 KIU / mL（n = 20）：IV负荷剂量为200万KIU，泵灌注时为200万KIU连续静脉输注，每小时操作量为500,000 KIU。 单次静脉注射放射性标记的抑酶肽后，在48小时内，大约25-40％的放射性从尿液中排出。在输注1百万个KIU的30分钟后，约有2％作为未改变的药物被排出体外。在30分钟内注入200万KIU的较大剂量后，未抑肽酶的尿排泄约占剂量的9％。动物研究表明抑肽酶主要在肾脏中积累。抑肽酶经肾小球过滤后，被近端小管积极吸收，近端小管将其储存在吞噬溶酶体中。抑肽酶被溶酶体酶缓慢降解。抑肽酶的生理肾脏处理类似于其他小蛋白，例如胰岛素。 临床试验 重复进行冠状动脉搭桥手术的患者： 四安慰剂对照，双盲特斯乐®的研究是在美国进行的;在540例接受重复冠状动脉搭桥术（CABG）的随机患者中，有480例有效进行了疗效分析。研究中使用了以下治疗方案： 抑肽酶®方案A（2元KIU IV负荷剂量，200万KIU到泵灌注体积，和每手术的小时500000 KIU作为连续静脉内输注）;抑肽酶®养生B（百万KIU IV负荷剂量，百万KIU到泵灌注体积，和每手术作为连续静脉内输注的小时250000 KIU）;泵灌注方案（仅向泵灌注量注入200万KIU）;和安慰剂方案（生理盐水）。在上述研究中对疗效有效的所有患者均通过治疗方案进行汇总，以进行疗效分析。 在此汇总分析，患者接受较少抑肽酶®，无论是方案A或保养B，所需要的任何供体血液相比，只有或安慰剂治疗方案的启动泵。的病人所需的供体血液单位的数量，的供体血液的体积（毫升）输血，的输血的供体血液制品的单位数时，胸腔引流率，总胸腔引流体积也被减少在接收抑肽酶患者®与安慰剂相比。 功效变量：重复CABG患者平均值（SD）或患者百分比 †仅在一项进行CABG重复手术的患者中对泵灌注方案进行了评估。注意：仅泵灌注方案不是批准的剂量方案。 *与安慰剂有显着差异，p <0.05（通过ANOVA在等级上分析输血变量） **方案A（高剂量）和方案B（低剂量）在功效和安全性上的差异在统计学上无统计学意义。 a不包括需要再次手术的患者 变量 安慰剂 养生 N = 156 曲柳醇® 泵头 REGIMEN† N = 68 曲柳醇® 养生 B ** N = 113 曲柳醇® 养生 一种** N = 143 重复驾驶室百分比 世卫组织患者 需要 献血者 76.3％ 72.1％ 48.7％ 46.9％ 单位 献血者 转运 3.7（4.4） 2.5（2.4） 2.2（5.0）* 1.6（2.9）* 毫升 献血者 转运 1132（1443） 756（807） 723（1779）* 515（999）* 血小板 转移（捐赠单位） 5.0（10.0） 2.1（4.6）* 1.3（4.6）* 0.9（4.3）* 冷冻沉淀 转移（捐赠单位） 0.9（3.5） 0.0（0.0）* 0.5（4.0） 0.1（0.8）* 新鲜冷冻 等离子转运 （捐赠单位） 1.3（2.5） 0.5（1.4）* 0.3（1.1）* 0.2（0.9）* 胸腔引流 速率（mL / hr） 89（77） 73（69） 66（244） 40（36）* 总胸腔 排水量（mL） a 1659（1226） 1561（1370） 1103（2001）* 960（849）* 重新手术 扩散流血 1.9％ 2.9％ 0％ 0％ 原发性冠状动脉搭桥术患者： 四安慰剂对照，双盲特斯乐®的研究是在美国进行的;在1745名接受CABG初次手术的随机患者中，有1599名有效进行了疗效分析。这些研究中使用的剂量方案与上述重复CABG研究中使用的剂量方案（方案A，B，泵注和安慰剂）相同。通过治疗方案汇总所有对疗效有效的患者。 在此汇总分析，少数病人接受抑肽酶®治疗方案A，B，并启动泵所需的任何供血者相比，安慰剂治疗方案。需要通过患者的供体血液单位的数量，的供体输血量，的供体血液制品单位输注总胸腔引流卷数，胸腔引流率，也减少在接收抑肽酶®患者与安慰剂相比。 功效变量：原发性CABG患者平均值（SD）或患者百分比 †仅在一项进行CABG初次手术的患者中评估了泵灌注方案。注意：仅泵灌注方案不是批准的剂量方案。 *与安慰剂有显着差异，p <0.05（通过ANOVA在等级上分析输血变量） **方案A（高剂量）和方案B（低剂量）在功效和安全性上的差异在统计学上无统计学意义。 变量 安慰剂 养生 N = 624 曲柳醇® 泵头 REGIMEN† N = 159 曲柳醇® 养生 B ** N = 175 曲柳醇® 养生 一种** N = 641 主驾驶室百分比 世卫组织患者 需要 献血者 53.5％ 32.7％* 37.1％* 36.8％* 单位 献血者 转运 1.7（2.4） 0.9（1.6）* 1.0（1.6）* 0.9（1.4）* 毫升 献血者 转运 584（840） 286（518）* 313（505）* 295（503）* 血小板 转移（捐赠单位） 1.3（3.7） 0.5（2.4）* 0.3（1.6）* 0.3（1.5）* 冷冻沉淀 转移（捐赠单位） 0.5（2.2） 0.0（0.0）* 0.1（0.8）* 0.0（0.0）* 新鲜冷冻 等离子转运 （捐赠单位） 0.6（1.7） 0.2（1.7）* 0.2（0.8）* 0.2（0.9）* 胸腔引流 速率（mL / hr） 87（67） 51（36）* 45（31）* 39（32）* 总胸腔 排水量（mL） 1232（711） 852（653）* 792（465）* 705（493）* 重新手术 扩散流血 1.4％ 0.6％ 0％ 0％* 其他亚组分析显示，随着年龄的增长，收益没有减少。从抑肽酶受益®与平均数的供体血液单位降低男性和女性患者输血。尽管就需要进行任何供血者的比例而言，男性患者比女性患者要好，但是研究的女性患者却很少。 双盲，随机，加拿大研究比较抑肽酶®方案A（N = 28）和在需要谁在48小时内手术用阿司匹林治疗体外循环原发性心脏手术的患者（主要CABG）安慰剂（n = 23）。的平均总失血量（1209.7 mL相对2532.3毫升）和输血堆积的红血细胞的单元的平均数（1.6单位对4.3个单位）分别显著少（P <0.008）的抑肽酶®组相比，安慰剂组。 在美国在212例患者随机抑肽酶®方案A和方案治疗B的研究相对于安慰剂治疗方案进行初级主动脉和/或二尖瓣置换或修理，没有益处在需要输血或数量方面找到抑肽酶®需要的血液单位。 托三醇的适应症和用法 抑肽酶®的适应症为预防性使用，以减少术中出血，并在接受冠状动脉旁路移植术谁在为失血和输血的风险增加的过程中体外循环的患者需要输血。 禁忌症 对抑肽酶过敏。 抑肽酶®的管理给患者已知或怀疑先前的抑肽酶曝光在过去12个月是禁忌。对于已知或怀疑有抑肽酶暴露史超过12个月的患者，请参阅“警告” 。抑肽酶也可能是某些纤维蛋白封闭剂产品的组成部分，这些产品的使用应包括在患者病史中。 警告事项 过敏性或过敏性反应发生与抑肽酶®给药，包括在与初始（测试）的剂量关联致命的反应。初始（测试）剂量不能完全预测患者发生超敏反应（包括致命反应）的风险。耐受初始（测试）剂量的患者中发生了致命的超敏反应。 超敏反应通常表现为过敏性/类过敏反应，低血压是超敏反应的最常报告的征兆。超敏反应可发展为过敏性休克，并伴有循环衰竭。如果抑肽酶注射或输液过程中出现过敏反应®，政府应立即停止，并紧急治疗应开始。即使已经耐受第二次暴露于抑肽酶而没有症状，随后的给药也可能导致严重的超敏/过敏反应。 曲柳洛®仅应在可迅速启动体外循环的手术环境中使用。与抑肽酶开始治疗之前®，以下建议应遵循以管理潜在的过敏或过敏性反应：1）对在手术室（如肾上腺素，糖皮质激素）一应俱全过敏或过敏性反应标准的紧急治疗。 2）仅在为患者插管并且存在快速插管和开始体外循环的条件时，才应进行初始（测试）剂量和负荷剂量的给药。 3）延迟加抑肽酶®进入泵主要解决后才负荷剂量已被安全地管理。 再次暴露于抑肽酶：抑肽酶的给药，尤其是过去接受过抑肽酶的患者，需要仔细的风险/获益评估，因为可能会发生过敏反应（参见禁忌症）。尽管大多数过敏反应是在最初的12个月内再次暴露发生的，但也有病例报告说，过敏反应是在超过12个月后再次暴露发生的。 在与记录再次接触抑肽酶387个欧洲病历的回顾性研究®，过敏性/过敏性反应的发生率为2.7％。两名出现过敏/过敏反应的患者随后分别在手术后24小时和5天死亡。这些死亡2例至特斯乐®的关系尚不清楚。这项回顾性研究还表明，如果在初次给药后的6个月内发生再暴露，那么再暴露后过敏或过敏反应的发生率会增加（6个月内再暴露为5.0％，再暴露为0.9％）。大于6个月）。其他较小的研究表明，在再次接触的情况下，超敏反应/过敏反应的发生率可能达到5％。 对拜耳全球数据库自1985年至2006年3月的所有自发报告进行的分析表明，在291例可能相关的自发超敏反应病例中（致命：n = 52，非致命：n = 239），占47％（138 /的过敏病例291）以前曾接触抑肽酶®。在138例先前有记录的案例中，有110例具有有关先前的披露时间的信息。在110例病例中，有99例在过去12个月内有过暴露。 肾功能不全：抑肽酶®管理增加了肾功能不全的风险，并可能增加在围手术期的需要透析。对于既往有肾功能不全的患者或接受氨基糖苷类抗生素或改变肾功能的药物的患者，这种风险可能会特别增加。拜耳在接受冠状动脉搭桥术（CABG）的患者中进行的全球安慰剂对照研究数据表明，血清肌酐升高超过治疗前水平> 0.5 mg / dL的发生率在统计学上更高，为9.0％（185/2047）大剂量抑肽酶（A方案）组中的比例为6.6％（129/1957），而安慰剂组为6.6％（129/1957）。在大多数情况下，术后肾功能不全并不严重且可逆。但是，大剂量抑肽酶组中，肾功能不全可能发展为肾功能衰竭，血清肌酐升高高于基线水平> 2.0 mg / dL的发生率略高（1.1％对0.8％）。的益处与潜在风险的平衡的仔细考虑施用抑肽酶®到患者的肾功能受损（肌酐清除率<60 mL /分钟）或那些具有对肾功能不全的其他危险因素（如aminogylcoside或产品的围手术期给药前宜改变肾功能）。 （请参阅预防措施和不良反应：实验室检查结果：血清肌酐。） 预防措施 一般： 初始（试验）剂量：用抑肽酶®治疗所有患者都应第一接收初始（测试）的剂量，以尽量减少抑肽酶®曝光的程度，并帮助评估过敏反应的可能性。初始（测试）剂量的开始应仅在可以迅速开始体外循环的手术环境中进行。最初（试验）剂量的1 mL曲​​柳洛®应当在加药剂量之前至少10分钟静脉内给药，并应观察患者可能出现的超敏反应。但是，即使在最初1 mL（测试）剂量的平稳给药后，任何后续剂量也可能引起过敏反应。如果发生这种情况，特斯乐®输液应立即停止并采用标准的紧急治疗过敏性反应。应该注意的是，最初（测试）剂量的给药也可能发生严重的，甚至致命的超敏反应/过敏反应（请参阅警告）。 过敏反应：患者对药物或其他药物过敏史可能是在发展中一旦暴露于过敏或过敏性反应，抑肽酶的风险更大®（见警告）。 负荷剂量：抑肽酶®的负荷剂量应给予静脉注射到病人在20-30分钟内仰卧位。抑肽酶®快速静脉给药可引起血压短暂回落（见用法和用量）。 肾功能不全：拜耳在接受CABG的患者中进行的全球安慰剂对照研究显示，抑肽酶的给药与血清肌酐值升高（高于基线值）超过0.5 mg / dL有关。建议对患有肾功能不全或有其他肾功能不全危险因素的患者服用抑肽酶之前，应仔细考虑利弊的平衡。血清肌酐应定期以下特斯乐®管理（见被监控：肾功能不全警告）。 患者使用抑肽酶®的经历深低温停循环：两名美国病例对照研究报告矛盾的结果在患者接受抑肽酶®同时与主动脉弓的手术进行连接深低温停循环。 第一项研究表明，与年龄匹配的历史对照相比，肾衰竭和死亡率均增加。然而，在第二个病例对照研究中未观察到类似结果。这种关联的强度尚不确定，因为没有来自随机研究的数据来证实或反驳这些发现。 药物相互作用： 抑肽酶®已知具有抗纤维蛋白溶解活性，因此，可以抑制纤维蛋白溶解剂的作用。 在对9位未经治疗的高血压患者进行的研究中，曲沙洛尔®在两小时内以200万KIU的剂量静脉内输注，阻断了100mg卡托普利的急性降压作用。 抑肽酶®，在肝素的存在下，已发现延长通过硅藻土表面活化法测得的活化凝血时间（ACT）。高岭土活化的凝结时间似乎受到的影响要小得多。然而，抑肽酶®不应该被看作是一个肝素代用品（见抗凝治疗的实验室监测在体外循环）。 致癌，诱变，生育力受损： 动物长期研究，以评估抑肽酶®或研究潜在的致癌性，以确定抑肽酶的影响®对生育没有得到执行。 微生物在使用鼠伤寒沙门氏菌和枯草芽孢杆菌的体外试验的结果表明，抑肽酶®不是诱变剂。 怀孕：致畸作用：怀孕B类： 已在大鼠中以最高200,000 KIU / kg /天的静脉内剂量进行了11天的生殖研究，在兔子以最高100,000 KIU / kg /天的静脉内剂量进行了13天，分别是人剂量的2.4倍和1.2倍/ kg基础，是人mg / m 2剂量的0.37和0.36倍。他们发现有损害生育能力或损害胎儿由于抑肽酶®没有证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。 护理母亲： 不适用。 儿科用途： 尚未确定儿科患者的安全性和有效性。 老年用途： 总的3083个科目抑肽酶的临床研究®，1100（35.7％）是65岁以上，而297（9.6％）是75岁以上。在65岁及以上的患者中，有479名（43.5％）接受了方案A的治疗，有237名（21.5％）接受了方案B的治疗。在这些受试者与较年轻受试者之间，无论是剂量方案还是其他方面，均未观察到安全性或有效性的总体差异尚未发现老年患者和年轻患者反应的差异。 体外循环期间抗凝的实验室监测： 抑肽酶®延长全血通过不同的机理肝素凝血时间。在抑肽酶存在下，延长时间取决于所用全血凝结试验的类型。如果使用激活的凝血时间（ACT）来确定肝素抗凝效果，则抑肽酶延长ACT的时间可能会导致抗凝程度的过高估计，从而导致抗凝作用不足。在延长的体外循环中，即使ACT水平似乎足够高，患者也可能需要补充肝素。 在经历CPB有抑肽酶®治疗的患者中，下列方法之一可以采用，以保持足够的抗凝： 1） ACT-ACT不是标准化的凝血测试，抑肽酶的存在会影响不同的检测制剂。可变稀释效果和体外循环过程中所经历的温度进一步影响了该测试。已经观察到，抑肽酶不能将硅藻土基（硅藻土）ACTs升高到基于高岭土的ACTs相同的程度。虽然方案有所不同，但在存在抑肽酶的情况下，建议最小的硅藻土ACT为750秒或高岭土ACT为480秒，而不受血液稀释和体温过低的影响。咨询有关检测的抑肽酶®的存在解释ACT考试的制造商。 2） 固定的肝素剂量-在心脏插管前施用的标准肝素负荷剂量，加上添加到CPB回路主要容积中的肝素量，总计应至少为350 IU / kg。根据患者体重和CPB持续时间，应以固定剂量的方案服用其他肝素。 3） 肝素滴定法-鱼精蛋白滴定法不受抑肽酶的影响，可用于测量肝素水平。在给予抑肽酶之前应通过鱼精蛋白滴定评估肝素剂量反应，以确定肝素负荷剂量。应根据鱼精蛋白滴定法测得的肝素水平服用其他肝素。旁路期间的肝素水平不得降至2.7 U / mL（2.0 mg / kg）以下或低于抑肽酶给药前进行的肝素剂量反应测试所指示的水平。 鱼精蛋白-与抑肽酶治疗的患者®，鱼精蛋白的给予逆转肝素活性量应根据给予肝素的实际金额，而不是在ACT值。 不良反应 的冠状动脉搭桥手术的患者的研究中，小学或重复，表明特斯乐®一般耐受性良好。报告的不良反应是心脏手术的后遗症频繁且不一定归属于抑肽酶®治疗。下表列出了在美国安慰剂对照试验中报告的直至医院出院之前患者的不良事件。该表只列出那些被报道在2％以上的抑肽酶®治疗的患者，如果不考虑因果关系的事件。 通过身体系统进行的不良事件的发生率（> = 2％），并通过美国地方控制的临床试验对所有患者进行治疗 不良事件 抑肽酶 （n = 2002） 值％ 安慰剂 （n = 1084） 值％ 任何事件 76 77 身体整体 发热 15 14 感染 6 7 胸痛 2 2 虚弱 2 2 心血管的 心房颤动 21 23 低血压 8 10 心肌梗塞 6 6 心房震颤 6 5 心室前收缩 6 4 心动过速 6 7 室性心动过速 5 4 心脏衰竭 5 4 心包炎 5 5 周围水肿 5 5 高血压 4 5 心律失常 4 3 室上性心动过速 4 3 心律失常 3 3 消化的 恶心 11 9 便秘 4 5 呕吐 3 4 腹泻 3 2 肝功能检查异常 3 2 血淋巴和淋巴 贫血 2 8 代谢与营养 肌酸磷酸激酶增加 2 1个 肌肉骨骼 任何事件 2 3 紧张 混乱 4 4 失眠 3 4 呼吸道 肺部疾病 8 8 胸腔积液 7 9 肺不张 5 6 呼吸困难 4 4 气胸 4 4 哮喘 2 3 低氧 2 1个 皮肤和附属物 皮疹 2 2 泌尿生殖器 肾功能异常 3 2 尿tention留 3 3 尿路感染 2 2 相比于安慰剂组，在与抑肽酶®治疗的患者没有增加的死亡率进行了观察。下面列出了发生率低于2％的美国对照试验中特别令人关注的其他事件： 事件 患者百分比 用抑肽酶治疗® N = 2002 患者百分比 用安慰剂治疗 N = 1084 血栓形成 1.0 0.6 休克 0.7 0.4 脑血管意外 0.7 2.1 血栓性静脉炎 0.2 0.5 深层血栓性静脉炎 0.7 1.0 肺水肿 1.3 1.5 肺栓塞 0.3 0.6 肾功能衰竭 1.0 0.6 急性肾功能衰竭 0.5 0.6 肾小管坏死 0.8 0.4 下面列出的是其他事件，这些事件来自发生率在1-2％之间的美国对照试验，还包括不受控制的富有同情心的使用试验以及自发的上市后报告。无法为自发的上市后报告（斜体）做出频率估算。 整个身体：败血症，死亡，多系统器官衰竭，免疫系统异常，腹膜出血。 心血管疾病：室颤，心搏停止，心动过缓，充血性心力衰竭，出血，束支传导阻滞，心肌缺血，室性心动过速，心脏传导阻滞，心包积液，室性心律不齐，休克，肺动脉高压。 消化系统：消化不良，胃肠道出血，黄疸，肝功能衰竭。 血液学和淋巴管学：尽管在对照试验中与抑肽酶治疗相比，抑肽酶治疗的患者血栓形成的发生率更低，但在非对照试验，富有同情心的使用试验和自发上市后报告中均已报道血栓形成。这些血栓形成的报告包括以下术语：血栓形成，闭塞，动脉血栓形成，肺血栓形成，冠状动脉闭塞，栓塞，肺栓塞，血栓性静脉炎，深部血栓性静脉炎，脑血管意外，脑栓塞。报告的其他血液学事件包括白细胞增多症，血小板减少症，凝血障碍（包括弥散性血管内凝血），凝血酶原减少。 代谢和营养：高血糖，低血钾，高血容量，酸中毒。 肌肉骨骼：关节痛。 神经：躁动，头晕，焦虑，惊厥。 呼吸：肺炎，呼吸暂停，咳嗽加重，肺水肿。 皮肤：皮肤变色。 泌尿生殖器：少尿，肾衰竭，急性肾衰竭，肾小管坏死。 心肌梗死：在接受CABG的所有病人的汇总分析，有在研究者报道的心肌梗死（MI）在抑肽酶®治疗的患者的发病率无差异显著相比安慰剂治疗的患者。但是，由于研究者未使用统一的诊断心肌梗死的标准，该问题在后来的三项研究中得到了解决（两项研究评估了方案A，方案B和泵浦主要方案；一项研究仅评估了方案A），其中数据由盲人顾问采用可能，可能或确定的心梗算法进行分析。使用这种方法，经抑肽酶治疗的患者明确的心肌梗塞发生率为5.9％，而用安慰剂治疗的患者为4.7％。发病率的差异在统计学上不显着。这三项研究的数据总结如下。 治疗组人群心肌梗塞的发病率：所有CABG患者均可用于安全性分析 治疗 确定MI ％ 确定或可能的MI ％ 确定的，可能的或可能的MI ％ 来自三项评估方案A的研究的汇总数据 曲柳醇® 方案A n = 646 4.6 10.7 14.1 安慰剂 n = 661 4.7 11.3 13.4 来自两项评估方案B和泵浦主要方案的研究的汇总数据 曲柳醇® 方案B n = 241 8.7 15.9 18.7 曲柳醇® 泵注 养生 n = 239 6.3 15.7 18.1 安慰剂 n = 240 6.3 15.1 15.8 移植通畅：在最近完成的多中心，多国研究，以确定抑肽酶®方案A与安慰剂相比，对大隐静脉移植通畅接受急诊冠状动脉搭桥手术的患者的影响，患者进行常规的术后造影。在这13个研究地点中，有10个位于美国，三个是非美国中心（丹麦（1），以色列（2））。这项研究的结果总结如下。 治疗组的移植物封闭，心肌梗塞和死亡的发生率 总体关闭率* MI的发生率** 死亡事故*** 所有中心 n = 703 ％ 美国中心 n = 381 ％ 所有中心 n = 831 ％ 所有中心 n = 870 ％ 曲柳醇® 15.4 9.4 2.9 1.4 安慰剂 10.9 9.5 3.8 1.6 CI为 区别 （％） （药物-安慰剂） （1.3，9.6）† （-3.8，5.9）† -3.3至1.5‡ -1.9至1.4‡ *人群：所有可评估大隐静脉移植的患者 **人群：所有患者均可由盲人顾问评估 ***所有患者 †90％；每个协议 ‡95％；协议中未指定 虽然有移植封闭的抑肽酶统计学显著风险增加®治疗的患者相比，谁接受安慰剂（P = 0.035）的患者，进一步的分析显示，通过现场互动一个显著治疗非美国网站与美国的中心之一。当重复仅适用于美国中心移植倒闭的分析，没有统计学移植闭合率显著区别谁收到患者抑肽酶®与安慰剂。这些结果与术后至少经历一次移植物闭合的患者比例或闭合的移植物比例是相同的。在该研究中，由盲法顾问评估的心肌梗塞发生率（2.9％的曲索洛®与3.8％的安慰剂）或死亡（1.4％的曲索洛®与1.6％的安慰剂）之间在治疗组之间无差异。 过敏和过敏反应：请参见禁忌症和警告。 过敏症和手术过程中的过敏反应在美国很少报道的对照临床研究的患者先前没有暴露特斯乐®（一千四百二十四分之一患者或<0.1％的抑肽酶®与八百六十一分之一患者或安慰剂0.1％）。据报道，在再次接触的情况下，超敏/过敏反应的发生率达到5％。涉及再次接触抑肽酶®387度欧洲病人的病历可以看出，有过敏或过敏性反应的发生率为5.0％，6个月内再曝光和0.9％用于再曝光超过6个月。 实验室发现 血肌酐：抑肽酶®管理与肾功能障碍的风险（见相关：肾功能不全警告）。 血清转氨酶：数据来自美国安慰剂对照试验中接受CABG的患者汇集没有显示出与抑肽酶®治疗的患者增加的术后肝功能障碍的发病率的证据。在ALT治疗后出现的发生率增加（以前SGPT）> 1.8倍正常上限是在两个抑肽酶®和安慰剂治疗的患者的14％（P = 0.687），而增加的发病率> 3倍的上两组的正常极限均为5％（p = 0.847）。 其他实验室检查：血浆葡萄糖治疗中出现的升高，AST（原SGOT），LDH，碱性磷酸酶和CPK-MB的发病率并不抑肽酶®和安慰剂治疗的患者接受CABG之间的显着不同。在活化凝血时间（硅藻土ACT），预计在抑肽酶®在小时由于抑肽酶的循环浓度®，这是已知的抑制激活固有凝固系统的治疗的患者手术后的部分凝血活酶时间（PTT）和硅藻土显著隆起通过与异物（例如硅藻土）接触，这是这些测试中使用的一种方法（请参阅体外循环过程中抗凝的实验室监测）。 过量 可以在单剂量或多剂量安全地施用抑肽酶®的最大量尚未确定。在24小时内已给药多达1750万千单位的剂量，无明显毒性。有一个不良记录情况，但是，谁在24小时内收到的（超过1500万KIU的）大，但并不好确定，量的特斯乐®患者。该患者先前已有肝功能障碍，术后出现肝和肾功能衰竭并死亡。尸检显示肝坏死和广泛的肾小管和肾小球坏死。这些发现对抑肽酶®治疗的关系尚不清楚。 曲柳洛剂量和给药 抑肽酶®在这两个方案A和养生乙预防性给予（半养生A）正在接受CABG手术的患者供体血液相对于安慰剂治疗的输血需求显著减少。在低风险患者中，方案A和方案B的疗效没有差异。因此，所用剂量（A与B）由医生自行决定。 抑肽酶®作为包含10,000 KIU / ml，其等于1.4 mg / mL的溶液的形式提供。所有静脉注射剂量抑肽酶®应通过中央线管理。请勿使用同一行管理其他药物。两种方案均包括1 mL初始（测试）剂量，负荷剂量，在循环体外循环回路的灌注液时要添加的剂量（“泵灌注”剂量）和恒定输注剂量。为了避免抑肽酶®的物理不相容和肝素添加到泵素溶液时，每个代理必须在泵素再循环期间被添加到之前的混合物确保足够的稀释与其它组分。下表描述了均加入1 mL初始（测试）剂量的方案A和B： 初始（测试） 剂量 载入中 剂量 “泵头奖” 剂量 不变 注射剂量 曲柳醇® 方案A 1毫升 （1.4毫克，或 10,000 KIU） 200毫升 （280毫克，或 200万KIU） 200毫升 280毫克，或 200万KIU） 50 mL /小时 （70毫克/小时，或 500,000 KIU /小时） 曲柳醇® B区 1毫升 （1.4毫克，或 10,000 KIU） 100毫升 （140毫克，或 100万KIU） 100毫升 （140毫克，或 100万个KIU） 25毫升/小时 （35毫克/小时，或 250,000 KIU /小时） 1 ml初始（测试）剂量应在加药剂量前至少10分钟静脉内给药。患者仰卧时，在诱导麻醉后但在胸骨切开术之前，在20-30分钟内缓慢给予负荷剂量。在患者知道以前接触过抑肽酶®，负荷剂量应给予之前，为了插管。加载剂量完成后，接着是恒定的输注剂量，持续进行直到手术完成，患者离开手术室。在进行体外循环之前，通过替换等分灌注液，将“泵灌注”剂量添加到体外循环回路的循环灌注液中。对照试验尚未研究超过700万千单位的总剂量。 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。丢弃所有未使用的部分。 肾和肝功能不全： 抑肽酶®管理与肾功能障碍的风险（见警告：肾功能不全）。抑肽酶的药代动力学随年龄的增长或肾功能受损的变化还不足以要求调整剂量。从患者预先存在的肝病与抑肽酶®治疗的药代动力学数据不可用。 托三醇如何提供 供应方式 尺寸 强度 国家发展中心 100 mL小瓶 1,000,000千 0026-8196-36 200 mL小瓶 2,000,000 IU 0026-8197-63 存储 曲柳洛®应储存在2 °至25 ° C（36 ° -77 ° F）之间。 防止冻结。 拜耳制药公司 摩根巷400号 西避风港，CT 06516 德国制造 ©2006拜耳制药公司 美国印刷 12/06 曲柳醇 抑肽酶牛溶液 产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） 药物相互作用（10） 疾病相互作用（2） 已知总共有10种药物可与Trasylol（抑肽酶）相互作用。 4种主要药物相互作用 6种适度的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与曲柳醇（抑肽酶）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称，以检查与曲柳洛（抑肽酶）的相互作用。 已知与曲柳醇（抑肽酶）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 阿替普酶 止痛药 抗抑制剂凝结复合物 IX因子复合物 凝血酶原复合物 替普酶 链激酶 替奈普酶 维甲酸 尿激酶 曲柳洛（抑肽酶）疾病相互作用 与Trasylol（抑肽酶）共有2种疾病相互作用，包括： 过敏反应 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 氨甲环酸 Zoladex 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 临床试验 消融后心包炎减少研究 (PAPERS) 氟维司群 + 来那替尼治疗乳腺癌（HER2 信号） COVID-19 长途运输车的心肺康复 急性冠脉综合征后心力衰竭的发生率和预测因素：CORALYS (CORALYS) 健康受试者口服 CoV2-OGEN1 的首次人体研究 使用移动健康 (Smart MOVE) 的 PAD 运动疗法 评估 RO7496998 (AT-527) 对患有轻度或中度 COVID-19 的非住院成人和青少年参与者影响的研究 (MORNINGSKY) 三重阳性乳腺癌术前来那替尼和曲妥珠单抗内分泌治疗试验 DR注册表：对利尿剂反应不足的ADHF患者的前瞻性观察研究 dapagliflozin在体积血管结局上。 （Dapa-Volvo）