图拉里奥

Turalio的适应症和用法

Turalio被指定用于治疗患有严重腱鞘膜巨细胞瘤（TGCT）的成年患者，这些症状与严重的发病率或功能限制有关，不宜通过手术改善。

Turalio剂量和给药

重要管理说明

在饭后或点心前至少一小时或饭后两小时在空腹的地方服用Turalio [请参阅警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（ 12.2，12.3） ] 。

推荐剂量

推荐的Turalio剂量为400毫克，每天空腹服用两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性[参见剂量和用法（2.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

整个吞咽Turalio胶囊。请勿打开，破坏或咀嚼胶囊。

如果患者呕吐或错过了Turalio剂量，请指示患者在其预定时间服用下一剂。

不良反应的剂量调整

表1中列出了减少不良反应的建议剂量。

对于每天两次不能耐受200 mg口服的患者，永久停用Turalio。

表2汇总了建议的不良反应剂量调整方法。

并用中度或强CYP3A抑制剂或UGT抑制剂

在用Turalio治疗期间，避免将Turalio与中度或强效CYP3A抑制剂或UGT抑制剂同时使用。如果无法避免与中度或强效CYP3A抑制剂或UGT抑制剂同时使用，则根据表3中的建议降低Turalio剂量。

如果停止同时使用中度或强CYP3A抑制剂或UGT抑制剂，应增加Turalio剂量（中度或强CYP3A抑制剂或UGT抑制剂的3个血浆半衰期后）至开始使用抑制剂前的剂量[参见[临床药理学（12.3） 。

并用减酸剂

服用Turalio时，避免同时使用质子泵抑制剂（PPI）。作为PPI的替代品，在服用局部作用的抗酸剂之前2小时或之后2小时服用Turalio，或者如果使用组胺2（H 2 ）受体拮抗剂，则在服用2之前或之后10小时服用Turalio。 H 2受体拮抗剂[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全的剂量调整

对于轻度至重度肾功能不全（Cockcroft-Gault使用实际体重估算的肌酐清除率[CLcr] 15至89 mL / min），Turalio的推荐剂量是早晨200 mg，晚上400 mg [请参见临床[药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

胶囊：200毫克，大小为0，白色不透明主体，墨绿色不透明盖子，白色印刷品“ T10”

禁忌症

没有。

警告和注意事项

肝毒性

Turalio可能会导致严重的甚至潜在的致命性肝损伤，并且只能通过“风险评估和缓解策略（REMS） ”下的受限制计划才能使用[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

用Turalio治疗的患者发生肝毒性并伴有胆管减少症和胆汁淤积。在768例接受Turalio临床试验的患者中，有2例不可逆转的胆汁淤积性肝损伤。一名患者死于晚期癌症并持续存在肝毒性，另一名患者需要进行肝移植。胆汁淤积性肝毒性的机制尚不清楚，并且无法预测其发生。尚不存在转氨酶升高的情况下是否发生肝损伤。

在ENLIVEN中，接受Turalio治疗的61名患者中有3名（5％）出现严重肝损伤的迹象，即ALT或AST≥3×ULN，总胆红素≥2×ULN。在这些患者中，ALT的峰值范围为6到9×ULN，总胆红素的峰值范围为2.5到15×ULN，碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN。这些患者在停用Turalio后1至7个月内ALT，AST和总胆红素均改善至<2×ULN。

在已有血清转氨酶升高的患者中避免使用Turalio；总胆红素或直接胆红素（> ULN）;或活动性肝或胆道疾病，包括ALP升高。与食物一起服用Turalio会使药物暴露增加100％，并可能增加肝毒性的风险。餐后或点心前1小时或餐后2小时空腹服用Turalio [请参阅剂量和用法（2.1） ，临床药理学（ 12.2，12.3） ] 。在开始Turalio之前，应监测肝脏测试，包括AST，ALT，总胆红素，直接胆红素，ALP和γ-谷氨酰胺转移酶（GGT），每周一次，前8周，下个月每2周，此后每3个月监测一次。根据肝毒性的严重程度，停药和降低剂量或永久停用Turalio [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。用减少的Turalio剂量进行再挑战可能会导致血清转氨酶，胆红素或ALP升高。再挑战后的第一个月，每周监测肝脏检查。

Turalio REMS计划

由于存在肝毒性的风险，Turalio仅可通过REMS的受限计划提供（请参阅警告和注意事项（5.1） ） 。

Turalio REMS程序的显着要求包括以下内容：

• 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得该计划的认证。
• 患者必须填写并签署一份登记表，才能包括在患者注册表中。
• 药房必须通过该计划的认证，并且只能分配给有权接受Turalio的患者。

有关更多信息，请访问www.TuralioREMS.com或1-833-887-2546。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究及其作用机理，向孕妇服用Turalio可能会造成胎儿伤害。根据曲线下面积（AUC），在器官形成期间向怀孕的大鼠和家兔口服佩西达替尼会导致畸形，植入后损失增加和流产，其暴露量与建议剂量800 mg的人暴露大致相等。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议具有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕药，因为在用Turalio治疗期间以及最终剂量后1个月内，Turalio可使激素避孕药无效。建议具有生殖潜力的女性伴侣在使用Turalio治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法[请参阅药物相互作用（7.3） ，在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.1） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在ENLIVEN中评估了Turalio的安全性[请参阅临床研究（14.1） ] 。 ENLIVEN排除ALT，AST或总胆红素> 1.5×ULN的患者；以及已知的乙型或丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒的主动或慢性感染。患者每天口服400毫克的特罗利奥不用食物，晚上口服600毫克，持续2周，然后每天两次口服400毫克，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。 79％的患者接受了Turalio疗程6个月或更长时间，66％的患者接受了一年以上。

使用Turalio治疗的患者的中位年龄为44岁（范围：22-75岁），女性为57％，白人为85％。

据报告，接受Turalio的患者中有13％出现严重不良反应。最常见的严重不良反应（发生于1例以上）包括异常的肝检（3.3％）和肝毒性（3.3％）。

因不良反应而永久停药的患者中有13％接受了Turalio。需要永久停药的最常见不良反应（发生于1例以上）包括ALT升高（4.9％），AST升高（4.9％）和肝毒性（3.3％）。

接受Turalio的患者中有38％出现剂量减少或中断的情况。需要减少剂量或中断治疗的最常见不良反应（发生于1例以上）包括ALT升高（13％），AST升高（13％），恶心（8％），ALP升高（7％），呕吐（4.9％） ，胆红素升高（3.3％），GGT升高（3.3％），头晕（3.3％）和腹痛（3.3％）。

接受Turalio的患者中最常见的（> 20％）不良反应包括实验室异常是：乳酸脱氢酶（LDH）增加，AST增加，头发颜色变化，疲劳，ALT增加，中性粒细胞减少，胆固醇增加，ALP增加，淋巴细胞减少，眼水肿，血红蛋白减少，皮疹，消化不良和磷酸盐减少。

表4、5和6总结了随机阶段（第25周）期间ENLIVEN的不良反应和实验室异常。

<10％的患者发生的临床相关不良反应为：

眼睛：视力模糊，畏光，复视，视力下降

胃肠道：口干，口腔炎，口腔溃疡

一般：发热

肝胆：胆管炎，肝毒性，肝病

神经系统疾病：认知障碍（记忆障碍，健忘症，精神错乱，注意力不集中，注意力不足/多动障碍）

皮肤和皮下组织：脱发，皮肤色素变化（色素沉着，色素沉着，变色，色素沉着）

药物相互作用

与肝毒性产品一起使用

Turalio可以引起肝毒性。对于血清转氨酶，总胆红素或直接胆红素（> ULN）或活动性肝或胆道疾病增加的患者，避免将Turalio与其他已知会引起肝毒性的产品并用[见警告和注意事项（5.1） ] 。

其他药物对Turalio的影响

Turalio对其他药物的影响

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理[请参见临床药理学（12.1） ] ，Turalio对孕妇给药可能会引起胚胎对胎儿的伤害。现有的人类数据无法确定是否存在与使用Turalio有关的重大先天缺陷或流产。在器官发生期间向怀孕的动物口服佩西达替尼会导致畸形，植入后损失和孕妇暴露时的流产，与建议剂量800 mg的人暴露大致相等（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠和兔子中进行了胚胎-胎儿发育研究，研究了佩希达替尼在器官发生期间的给药。在大鼠中，pexidartinib导致植入后损失增加和胎儿畸形，包括局部胎儿水肿，肾脏和输尿管缺失，生殖道异常以及包括畸形的肾脏在内的发育变异，骨骼骨化程度降低以及中，轻度或中等比例的较高产仔数错位的胸骨，剂量为40 mg / kg（约等于建议剂量800 mg的人体暴露量）。在兔中，施用佩西达替尼会导致植入后损失，流产和胎儿畸形增加，包括肾脏或输尿管缺失，基本，肾脏畸形或畸形，肋骨异常以及副颅骨骨骼变化（剂量为60 mg / kg） （大约等于建议剂量800毫克的人体暴露量）。

哺乳期

风险摘要

没有关于在人乳或动物乳中是否存在佩西达替尼或其代谢产物或对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在接受Turalio治疗期间以及最终剂量后至少1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

向孕妇服用Turalio可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）” ] 。

验孕

在开始使用Turalio之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

避孕

女性

建议有生殖能力的女性在接受Turalio治疗期间以及最终剂量后1个月内使用有效的非激素避孕方法。建议患者使用非激素类避孕方法，因为Turalio可使激素类避孕药无效[见药物相互作用（7.3） ，非临床毒理学（13.1） ] 。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受Turalio治疗期间以及最终剂量后的1周内使用有效的避孕方法（请参见非临床毒理学（13.1） ） 。

不孕症

根据动物研究的结果，Turalio可能会损害男性和女性的生育能力[请参阅非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

尚未确定Turalio在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Turalio的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

肾功能不全

向轻度至重度肾功能不全患者（CLcr 15至89 mL / min，由Cockcroft-Gault [CG]估算）施用Turalio时应减少剂量[参见剂量和用法（2.6） ，临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全（总胆红素小于或等于正常[ULN]上限且AST大于ULN或总胆红素大于ULN 1至1.5倍于任何AST的患者），不建议调整剂量[请参阅临床药理学（ 12.3） ] 。

对于中度（总胆红素大于ULN的1.5至3倍和任何AST）至重度（总胆红素大于ULN的3至10倍和任何AST）严重肝功能不全的患者，尚未确定推荐的Turalio剂量[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

过量

由于血浆蛋白的高结合力，预计Turalio不能透析[见临床药理学（12.3） ] 。

图拉里奥说明

Pexidartinib是一种激酶抑制剂。盐酸培西达替尼的化学名称为5-[（5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基] -N-{[6-（三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺一盐酸盐。盐酸培西达替尼是灰白色至白色固体。盐酸培西达替尼的分子式为C 20 H 15 ClF 3 N 5 HCl。盐酸盐的分子量为454.28，游离碱的分子量为417.81。化学结构为：

盐酸培西达替尼在水溶液中的溶解度随pH值的增加而降低。对于共轭酸，pKa1和pKa2分别确定为2.6和5.4。盐酸培西达替尼可溶于甲醇，微溶于水和乙醇，几乎不溶于庚烷。

Turalio（pexidartinib）胶囊可口服。每个胶囊包含200毫克pexidartinib，相当于217.5毫克的pexidartinib盐酸盐。该胶囊包含以下非活性成分：泊洛沙姆407，甘露醇，交聚维酮和硬脂酸镁。羟丙甲纤维素胶囊壳包含羟丙甲纤维素，二氧化钛，黑色氧化铁和黄色氧化铁。

Turalio-临床药理学

作用机理

Pexidartinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向集落刺激因子1受体（CSF1R），KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）和具有内部串联重复（ITD）突变的FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）。 CSF1R配体的过表达促进滑膜中细胞的增殖和积累。在体外，pexidartinib抑制依赖于CSF1R和配体诱导的CSF1R自磷酸化的细胞系增殖。 Pexidartinib也可在体内抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖。

药效学

暴露-反应关系

pexidartinib稳态暴露与血清转氨酶水平（ALT和AST）之间存在暴露反应关系，较高暴露水平下血清转氨酶升高的风险较高。此外，较高的pexidartinib剂量（每天200至1200 mg）会更频繁地出现转氨酶升高。

心脏电生理学

每天两次400毫克平均最大暴露量的两倍，Turalio不会将QTc间隔延长到任何临床相关程度。

药代动力学

如表9所示，在健康受试者中单次服用和在患者中多次服用后评估了Turalio的药代动力学。

特定人群

根据年龄（18至84岁），性别，种族（白人和黑人）或轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN，AST> ULN或总胆红素> 1至1.5），未观察到培西达替尼药代动力学的临床意义差异×ULN和任何AST）。

肾功能不全的患者

相对于患者而言，轻度（CLcr 60至89 mL / min），中度（CLcr 30至59 mL / min）和重度（CLcr 15至29 mL / min）使佩希达替尼暴露（AUC）约增加30％肾功能正常（CLcr≥90mL / min）。

肝功能不全患者

在中度肝功能不全（总胆红素> 1.5至3×ULN和任何AST）患者中或在重度肝功能不全（总胆红素> 3至10×ULN和任何AST）患者中，培西达替尼的药代动力学尚未得到充分表征。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

其他药物对培昔达替尼的影响

强大的CYP3A诱导剂：利福平（强CYP3A诱导剂）的共同给药使pexidartinib C max降低33％，AUC 0-INF降低65％。

中度CYP3A诱导剂：依法韦仑（中度CYP3A诱导剂）的共同给药预计在稳定状态下会使pexidartinib C max降低27％，AUC降低38％。

CYP3A的强抑制剂：伊曲康唑（强CYP3A抑制剂）的共同给药使pexidartinib C max升高48％，AUC 0-INF升高70％。

中度CYP3A抑制剂：并用fluconazole（中度CYP3A抑制剂）预计在稳定状态下会增加pexidartinib C max的41％和AUC的67％。

UGT抑制剂：丙磺舒（UGT抑制剂）的共同给药使pexidartinib C max增加5％，AUC 0-INF增加60％。

降酸剂：埃索美拉唑（质子泵抑制剂）的共同给药可使pexidartinib C max降低55％，AUC 0-INF降低50％。尚未研究H 2受体拮抗剂和局部作用抗酸药对培西达替尼药代动力学的影响。

Pexidartinib对其他药物的作用

CYP2C19底物：共同给药1800 mg Turalio的单次口服剂量（批准的400 mg推荐剂量的4.5倍）使奥美拉唑（CYP2C19底物）的Cmax降低37％，AUC 0-INF降低17％。

CYP3A底物：每日两次400 mg的Turalio共同给药会使咪达唑仑（CYP3A底物）的C max降低28％，AUC 0-INF降低59％。

CYP2C9底物：每日两次400毫克的Turalio共同给药使甲苯磺丁酰胺（CYP2C9底物）AUC 0-INF增加28％。 pexidartinib对CYP2C9底物的作用在临床上不相关。

P-gp底物：共同服用1800 mg Turalio的单次口服剂量（批准的400 mg推荐剂量的4.5倍）可使地高辛（P-gp底物）的C max最高增加30％，AUC 0-INF则增加9％。

CYP2C8底物： pexidartinib对CYP2C8底物的作用预计与临床无关。

体外研究

CYP / UGT酶：在临床相关浓度下，Pexidartinib可能会抑制CYP2B6并诱导CYP2B6 。 Pexidartinib可能在临床相关浓度下抑制UGT1A1。

转运系统： Pexidartinib不是P-gp，BCRP，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1和BSEP的底物。

Pexidartinib是MATE1，MATE2-K，OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1的抑制剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

进行了致癌性研究