过敏原提取物，草

致敏提取物，草描述

标准化形式的草花粉有：百慕大草（ Cynodon dactylon ），果园草（ Dactylis glomerata ），多年生黑麦草（ Lolium perenne ），提摩西草（ Phleum pratense ），红顶草（ Agrostis alba ），肯塔基草（ Poa pratensis ） ，草地羊茅（ Festuca elatior ）和甜春草（ Anthoxanthum odoratum ）。花粉提取物打算用于皮下注射进行免疫治疗；皮内和点刺或穿刺进行诊断。花粉提取物是无菌溶液，其包含花粉的可提取物，0.5％的氯化钠，0.275％的碳酸氢钠和50％的甘油作为防腐剂。可用于皮内测试的无菌，稀释的标准草花粉提取物含有0.9％的氯化钠，按体积计不超过0.5％的甘油，0.03％的碳酸氢钠和0.4％的苯酚作为防腐剂。提取物的原料使用水凝或抽真空等技术收集。致敏提取物的原料中所含可检测异物的总量不超过1％（花粉纯度为99％）。注意：BAU / mL标准化草花粉不能与任何其他草花粉产品互换。

产品浓度：
1.生物等效过敏单位。这些变应原提取物根据与生物制品评估和研究中心（CBER），食品药品管理局（FDA）参考制剂的比较（通过ELISA竞争）以生物等效变态反应单位/ mL（BAU / mL）进行标记。2FDA参考提取物已根据CBER ID 50 EAL方法分配了生物等效过敏单位。5简而言之，使用皮内技术采用3倍提取物稀释液对高敏感性患者的参考制剂进行皮肤测试。根据引起红斑直径总和为50mm（D 50 ）的稀释液，生物等效性过敏单位分配如下：

通过将成分表中各组分的BAU / mL值相加得出标准草混合物的小瓶效价，该值表示每mL混合物中每种组分的效价。

2.专心。
一种。浓缩标签术语适用于变应原提取物定制混合物，其中组合的各个变应原的强度或强度指定有所不同。

如果医生选择计算“浓缩”混合物中每种成分的实际强度，则可以使用以下公式：

b 。在包含标准草的混合料的产品标签的成分列表部分中，计算每种成分的效力以表示每1毫升混合物中每种成分的效力。瓶效用浓缩物或浓缩物的体积/体积稀释度表示。

过敏原提取物，草-临床药理学

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尚未实现充分了解过敏的机制。业已表明，反复注射适当的致敏性提取物，可以减轻与过敏原接触后的过敏症状。6、7、8、9涉及免疫疗法功效的临床研究已经存在。已研究的过敏原是猫，螨虫和一些花粉提取物。10、11、12、13、14、15
变态反应需要与肥大细胞膜上的受体结合的IgE抗体，其水平可能与血清IgE浓度有关。免疫疗法与降低IgE水平有关，也与变应原特异性IgG“阻断”抗体增加有关。
在某些患者中，通过免疫疗法可降低循环嗜碱性粒细胞对特定变应原的组胺释放反应，但这种改变的机制尚不清楚。
阻断抗体，尿素抗体和介质释放细胞的变化与成功的免疫疗法之间的关系需要研究和阐明。
CBER评估了八种草花粉提取物参考制剂的效价，并为每种制剂指定了效价单位（BAU / mL）。5CBER临床结果如下表1所示。穿刺针头的穿刺数据。
表格1
具有CBER GRASS参考的穿刺和皮下数据3
A. 10,000 BAU / mL草提取物的穿刺数据 B.对于50mm的红斑，CBER Grass参照物的皮内剂量（BAU 50 ）

表2
预先制造和分配的非标准草与CBER参考标准的相对强度

甘油（1:20 w / v）和非甘油花粉提取物（1:10 w / v） *除百慕达草含10,000 BAU / mL外，所有CBER参考提取物均含100,000 BAU / mL。
**当一式三份进行测定时，BAU / mL的范围被认为等同于CBER 100,000 BAU / mL的标准，介于69,990和143,100之间；对于CBER 10,000 BAU / mL的标准，BAU / mL的被认为等同于6,990和14,310。

过敏原提取物，草的适应症和用途

16，17，18，20
标明效力为10,000 BAU / mL和100,000 BAU / mL的标准化甘油化过敏原提取物，用于诊断和免疫治疗对特定草花粉表现出过敏症状（花粉症，鼻炎等）的患者。浓缩的提取物在用于皮内测试和免疫治疗之前必须先稀释。过敏原提取物的选择应基于对过敏反应的彻底和仔细考虑，并通过皮肤测试确认。 27，28 10,000 BAU / mL剂型应首先用于经皮测试。如果为阴性，则可以使用100,000 BAU / mL剂量。
不建议在皮肤测试中使用混合或无关的抗原，因为在阳性反应的情况下，它不能指示混合物中的哪个成分对反应负责，而在阴性反应的情况下，它不能起作用。以表明单个抗原在全浓度下是否会产生阳性反应。在前一种情况下，使用此类混合物进行治疗可导致施用不必要的抗原，而在后一种情况下，可导致不需要的过敏原。
患者敏感度高的过敏原不应与敏感性低得多的过敏原一起纳入治疗混合物，而应分开给药。这允许对剂量增加进行个体化和更好的控制，包括在高反应性变应原可能发生的严重反应后需要调整剂量。注意：BAU / mL标准化草花粉不能与任何其他草花粉产品互换。

禁忌症

尚无免疫疗法的绝对禁忌症。有关怀孕风险，请参阅预防措施。
患有心血管疾病或肺部疾病（例如症状不稳定，类固醇依赖型哮喘）的患者，和/或正在接受心血管药物（例如β受体阻滞剂）的患者，发生严重不良反应的风险更高。这些患者对正常的过敏治疗方案也可能较难治。仅当治疗的益处大于风险时，才应对患者进行治疗。1
有出血倾向的患者应避免任何注射，包括免疫疗法。
由于对常规免疫可能加重自身免疫疾病的可能性存在意见分歧，因此，只有在接触过敏原的风险大于加重自身免疫过程的风险的情况下，才应谨慎对待患有自身免疫疾病的患者进行免疫治疗。

警告事项

请参阅本说明书开头的“警告”。
如果存在以下任何一种情况，应暂时禁止患者使用过敏原提取物或调低剂量：（1）鼻炎和/或哮喘的严重症状； （2）感染或感冒发烧；或（3）在计划注射之前接触过量的临床相关过敏原。在由于暴露引起的症状期间不要开始免疫治疗。由于提取物的各个成分是患者过敏的成分，并且会暴露于他或她身上，因此注射后不久可能会出现典型的过敏症状，尤其是当暴露引起的抗原负荷加上所注射的抗原超过患者的抗原含量时抗原耐受性。 （4）任何有关局部或全身反应的证据都要求在免疫治疗初期以及维持治疗期间减少剂量。
除非已建立容忍度，否则任何时候都不应注射浓缩液。用无菌白蛋白盐和苯酚（0.4％）稀释浓缩提取物，用于皮内测试。
切勿静脉注射。建议皮下注射。皮内或肌内注射可能会产生较大的局部反应或使患者感到非常痛苦。
在插入针头后，但要在注射前始终略微拔下柱塞。如果注射器中出现血液，请更换针头并在另一个部位注射。
正确选择剂量和仔细注射应可防止大多数全身反应。但是，必须记住，过敏原提取物在敏感个体中非常有效，并且可能发生不同程度的全身反应，包括荨麻疹，鼻炎，结膜炎，喘息，咳嗽，血管性水肿，低血压，心动过缓，苍白，喉头水肿，昏厥，甚至过敏性休克和死亡。应将此情况告知患者，并应在免疫治疗之前讨论预防措施。 （请参阅下面的预防措施。）严重的全身反应应按照下面的不良反应部分所述进行处理。

预防措施

1.一般

哮喘症状和体征的出现似乎是过敏注射后严重反应的指示。通过测量峰值流量或采取其他措施来评估气道阻塞情况，可为使用过敏注射的可取性提供有用的指标。​​1、30、31、32、33
浓缩的提取物在使用前必须先进行稀释：有关标准甘油化过敏原提取物稀释的详细说明，请参见“剂量和管理”部分。
用白蛋白盐和苯酚（0.4％）稀释的过敏原提取物可能比用不含稳定剂的稀释剂稀释的提取物更有效。从非稳定的稀释剂切换到稳定的稀释剂时，应考虑将较弱的初始稀释液用于皮内测试和免疫疗法。
应使用无菌溶液，小瓶，注射器等，并在稀释时遵守无菌预防措施。
为避免交叉污染，请勿使用同一根针从多于一种提取物的小瓶中提取物质，或先提取后再稀释。
应使用以0.01毫升为单位的无菌结核菌素注射器，以从适当的稀释度中测量每个剂量。注射过敏原提取物时应始终使用无菌技术。
每个患者都应使用单独的无菌注射器，以防止肝炎和其他传染原从一个人传播到另一个人。
每次新注射之前，应检查患者对先前注射的反应。医师应遵循保守的剂量时间表，直到建立可用于监测剂量增加的局部反应模式为止。
很少会遇到患者，对微小剂量的过敏原会产生全身反应，并且经过几个月的治疗后并未表现出对注射的耐受性增加。如果小剂量持续发生全身反应或过度局部反应，应停止免疫治疗。
每次注射后至少应在办公室观察患者30分钟。最严重的反应将在这段时间内发生，应采取迅速的治疗措施。有关此类治疗措施，请参见不良反应部分。

2.病人须知

应指导患者识别对免疫疗法特别是对休克症状的不良反应。应该让患者了解30分钟观察期的重要性，如果离开后出现症状，应警告患者立即返回办公室。

3.致癌，致突变，生育障碍

尚未对动物用致敏提取物进行长期研究，以确定其致癌性，致突变性或生育能力受损的潜力。

4.怀孕

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怀孕类别C。致敏提取物。尚未对过敏原提取物进行动物繁殖研究。还未知的是，向孕妇服用时，过敏原提取物是否会引起胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应将过敏原提取物给予孕妇。对于已经获得维持剂量的过敏原而没有副作用的妇女，怀孕的发生并不意味着停止免疫治疗。

5.照顾母亲

目前尚无关于人乳中过敏原提取物成分的分泌或其对哺乳婴儿影响的研究。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此，对护理妇女服用过敏原提取物时应格外小心。

6.小儿使用

由于儿科人群的剂量与成人相同，21较大剂量的溶液可能会产生过度的不适感。因此，为了获得所需的总剂量，可能需要将每次剂量的剂量分成多次注射。

7.老年医学用途

免疫疗法对老年患者的反应与年轻患者相同。老年患者可能更倾向于使用可阻断肾上腺素作用的药物，该药物可用于治疗严重的反应，或者由于先前存在的心血管疾病，他们可能对肾上腺素的心血管副作用更为敏感4。

8.药物相互作用

接受非选择性β受体阻滞剂的患者可能对诊断或治疗的过敏原更具反应性，并且可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应[19]。
某些药物可能会减轻过敏原和组胺在不同时间段引起的皮肤试验性风疹和红斑反应。常规抗组胺药应在皮肤测试前至少5天停用。长效抗组胺药应在皮肤测试前至少3周停用。23皮肤测试前应在皮肤测试部位至少2至3周停用局部类固醇。23，24应停用多环平等三环类抗抑郁药皮肤测试前至少7天。25局部局部麻醉药可能会抑制眩光反应，应在皮肤测试部位避免使用26。

不良反应

1.局部反应
注射部位有些红斑，肿胀或瘙痒很常见，程度因患者而异。除非这些反应持续至少24小时，否则不应将其视为重要反应。直径超过4-5厘米的局部反应（红斑或肿胀）不仅不舒服，而且还表明如果增加剂量，则可能发生全身反应。在这种情况下，应将剂量减少至不引起反应的最后水平，并在谨慎再次增加剂量之前，先将其维持两次或三次治疗的水平。
较大的持续性局部反应可通过局部冷敷，湿敷料和/或口服抗组胺药治疗。应将其视为可能发生的严重全身反应的警告，并指示需要暂时减少剂量。
预计注射后立即轻度燃烧。这通常需要10到20秒。

2.系统反应
仔细注意剂量和给药方式后，全身性反应很少发生，但不能过分强调，在敏感个体中，任何注射都可能导致过敏性休克。因此，管理变应原性提取物的医师必须了解并做好治疗严重反应的准备。
其他可能发生的严重程度不同的全身性反应是喉头水肿，昏厥，苍白，心动过缓，低血压，血管性水肿，咳嗽，喘息，结膜炎，鼻炎和荨麻疹。过敏性提取物用于测试和治疗的不良反应频率数据表明风险低。1,2,22
如果确实发生全身或过敏反应，则在注射部位上方应用止血带，然后向另一只手臂肌肉内或皮下注射1：1000肾上腺素盐酸盐。至少每10分钟松开止血带一次。不要用止血带阻塞动脉血流。
乙丙胺剂量
成人剂量：应注射0.3至0.5 mL。如有必要，请重复5到10分钟。
小儿剂量：通常的初始剂量为每千克体重0.01 mg（mL）或每平方米体表面积0.3 mg（mL）。 2岁以下婴儿的建议剂量为0.05至0.1mL； 2至6岁儿童，0.15毫升；和6到12岁的儿童0.2毫升。单次儿科剂量不应超过0.3 mg（mL）。根据病情的严重程度和患者的反应，剂量可每20分钟重复一次。
给予肾上腺素后，应使用静脉输液和可能的血管活性药物治疗剧烈休克或血管舒缩。应当确保呼吸道通畅。氧气应通过面罩给予。给予足够的肾上腺素和循环支持后，必要时可使用静脉注射抗组胺药，吸入支气管扩张药，茶碱和/或皮质类固醇。如果对上述措施无反应的严重全身或过敏反应，必须立即提供紧急复苏措施和接受使用培训的人员
[参考过敏与临床免疫学杂志，77（2）：p。 271-273，1986]。
上述所有措施很少需要；止血带和肾上腺素通常会迅速产生反应。但是，医师应事先为所有突发事件做好准备。及时采取紧急治疗措施至关重要。
严重的全身反应要求下一次给药至少减少50％，然后谨慎增加。反复的全身反应，即使是轻微的全身反应，也足以阻止进一步尝试增加引起反应的剂量。

3.不良事件报告
请致电1（800）992-1120向Jubilant HollisterStier LLC客户技术服务部报告所有不良事件。通过FDA MEDWATCH计划，可以使用针对卫生专业人员的自愿性不良事件报告系统。可以通过致电1（800）FDA-1088从FDA获得预印表格（FDA表格3500）。完整的表格应邮寄至MEDWATCH，5600 Fisher Lane，Rockville，MD 20852-9787或传真至：1（800）FDA-0178。

过量

参见不良反应部分。

致敏提取物，草剂量和给药

1.一般
当制备用于免疫治疗的浓缩物稀释液时，可以使用含有白蛋白（人）[白蛋白盐和苯酚（0.4％）的无菌水性稀释剂]或50％甘油的稀释剂。对于皮内测试稀释液，建议使用白蛋白盐和苯酚（0.4％）。
应使用无菌稀释剂，小瓶，注射器等精确，无菌地稀释。通过摇动或旋动，彻底，轻柔地混合。
在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

2.诊断
穿刺或穿刺测试：为识别高度敏感的个体，为安全起见，建议在开始皮内测试之前，先使用10,000 BAU / mL的提取物进行穿刺或穿刺测试。如果此测试为阴性，则可以使用100,000 BAU / mL提取物进行第二次点刺/穿刺测试。通过将一滴提取物放在皮肤上并以轻微的提起动作刺穿该滴剂进入皮肤来进行点刺测试。穿刺测试是通过将一滴提取物浓缩物放在皮肤上，然后用细针（例如Prick Lancetter）刺穿皮肤而进行的。穿刺后15分钟，测量风团和红斑反应的直径，并按表3确定患者的敏感度等级。可以使用推荐的浓缩提取物稀释液对皮下测试敏感度较低的个体（0至1+级）进行皮内测试。 （请参阅皮内测试说明）。
皮内测试：刺或穿刺测试阴性的患者应以100 BAU / mL的皮内测试。如果该测试为阴性，则可以使用1,000 BAU / mL提取物进行第二次皮内测试。阴性对照的甘油浓度应与皮内测试溶液中的甘油浓度相等，但不得超过5％。
建议仅在通过点刺或穿刺试验进行筛查后才使用皮内技术对患者进行检查。
用于皮内测试的提取物应通过将多剂量小瓶中提供的储备浓缩液与无菌白蛋白盐水和苯酚（0.4％）一起稀释来制备（请参见下面免疫治疗部分的表4）。
要使用皮内强度稀释液，应使用带有27号短针的1 mL结核菌素注射器。将针头以30°角皮内插入，向下倾斜，然后注入0.02至0.05 mL的提取物。注射后十五分钟，测量风团和红斑反应的直径，并通过下表确定患者的敏感性等级。皮肤测试根据在10至20分钟时出现的风疹和红斑反应进行分级。可以通过实际测量两种反应的程度来记录风团和红斑的大小。请参阅表3确定皮肤测试灵敏度等级。还显示了相应的∑E（红斑的最大直径和中点正交直径的总和）。

表3对皮内和皮刺或穿刺的皮肤测试敏感性的分类一种。或假足
b。或有许多假足

3.免疫疗法
应使用具有0.01 mL刻度的无菌注射器和25-27号X 1/2“至5/8”针头注射过敏原提取物。皮下注射。最常见的注射部位是上臂或大腿的侧面。皮内或肌内注射可能产生较大的局部反应，这可能非常痛苦。
致敏提取物的剂量是高度个体化的事情，并根据患者的敏感性程度，他的临床反应以及在注射方案早期阶段对给药提取物的耐受性而变化。起始剂量应基于用于免疫疗法的提取物的皮肤试验。要制备用于皮内和治疗用途的稀释液，请通过将1.0 mL浓缩液添加到9.0 mL含酚（0.4％）的无菌白蛋白盐水中来进行1:10稀释。随后的系列稀释以类似方式进行。 （请参阅表4。）要确定起始剂量，请使用最稀的提取物制剂开始皮内测试。注入0.02 mL，15分钟后读取反应。随着提取物浓度的增加，继续进行皮内测试，直到发生11-20mm的红斑（E 20-40mm）和/或5mm的风团反应为止。然后以0.03 mL的剂量将此浓度用作免疫疗法的起始剂量，并每次增加0.03 mL至高达0.12 mL的增量，直至达到0.3 mL，此时可使用浓度为强10倍的稀释液。 ，从0.03 mL开始。以这种方式进行，直到达到耐受剂量或症状得到控制。建议维持剂量为浓缩液的0.2 mL。有时，需要较大剂量来缓解症状。大于0.2 mL的剂量需要特别注意。两次给药之间的间隔通常为3至7天。
10,000 BAU / mL和100,000 BAU / mL的效力可用于治疗。这两种选择可通过提供定量给料的灵活性来促进安全切换。对于以前未经治疗的患者，应使用由10,000 BAU / mL浓缩液制成的稀释液开始治疗。如果可以忍受并且症状证明需要更高的剂量，则必须使用由100,000 BAU / mL浓缩液制成的稀释液。当以较高剂量使用100,000 BAU / mL时，请谨慎操作。
当转换当前正在接受非标准化草花粉提取物的患者时，建议进行皮肤测试以比较新旧提取物的效力。如果您选择不按照建议进行皮肤测试，而是继续治疗，则新的过敏原产品的最大第一剂量不应超过先前剂量的10％（1/10）。
这是一般患者的建议时间表，在大多数情况下将令人满意。但是，许多患者的敏感性程度各不相同。剂量大小应调整，并应根据患者的耐受性和反应来调节。如果之前的注射引起明显的局部或轻微全身反应，应减少剂量。在以前的剂量引起的所有局部反应消失之前，切勿再给予其他剂量。
在某些患者中，剂量的增加速度可能比计划表中要求的更快。在季节性过敏中，应开始治疗并调整剂量间隔，以使在预期症状出现时至少已开始服用前二十剂。因此，免疫治疗开始与预期症状发作之间的间隔越短，各剂量之间的间隔越短。有些患者甚至可以耐受每日剂量。对于大多数患者，建议维持剂量，这是患者可缓解症状而不会产生不希望的局部或全身反应的最大剂量。剂量上限尚未确定；然而，由于甘油含量的原因，大于0.2 mL甘油浓缩物的剂量可能会很痛苦。致敏提取物的剂量不会随所治疗的呼吸道过敏性疾病而显着变化。该剂量的大小和剂量间隔将有所不同，并可根据需要进行调整。如果在安排下一次注射之前出现症状，应缩短剂量间隔。如果在给药后不久出现过敏症状或局部反应，应减小剂量。在季节性过敏中，如果患者有任何季节性症状，通常建议将剂量降低至先前获得的最大剂量的一半或四分之一。
维持剂量之间的间隔可以从1周至10天，2周，3周，甚至可以耐受的4周逐渐增加。以给定的间隔重复剂量三到四次，以检查不良反应，然后再进一步延长间隔。如果两次给药间隔超过四周，则会很快失去保护。 （请参阅警告部分。）
尚未确定通常的治疗时间。两到三年的注射治疗时间构成了平均最小治疗过程。

（4）小儿使用

儿科人群的剂量与成人相同。 （请参阅注意事项。）

（5）老年医学用途

老年患者的剂量与65.4岁以下的成人患者相同

草的过敏源提取物如何提供

提供标准的草花粉过敏原提取物，用于诊断和治疗：

诊断：
提取物：花粉*
针刺/穿刺测试，在5 mL滴管小瓶中的10,000 BAU / mL和100,000 BAU / mL [50％甘油（v / v）]
皮内测试[水性]在5 mL小瓶中为100 BAU / mL，在5 mL小瓶中为1,000 BAU / mL。
（皮内测试溶液最多可包含5％的甘油。）
*百慕大草，最高浓度为10,000 BAU / mL。

大剂量小瓶中的批量治疗药[50％甘油（v / v）]：
提取物：花粉*
10 mL小瓶，强度为100,000 BAU / mL和10,000 BAU / mL
30 mL小瓶，强度为100,000 BAU / mL和10,000 BAU / mL
50 mL小瓶，强度为100,000 BAU / mL和10,000 BAU / mL
*百慕大草，仅10,000 BAU / mL。

存储

容器标签上列出了50％甘油中花粉提取物的失效日期。提取物应储存在2°-8°C下。甘油含量低于50％的稀释液稳定性较差，如果怀疑效价下降，则应通过对已知花粉过敏个体进行等量的新鲜制备的稀释液进行皮肤测试来检查。皮内测试的失效日期在容器标签上列出。储存在2°-8°C。

有限保修

许多我们无法控制的因素可能会降低该产品的功效，甚至在使用后导致不良影响。其中包括产品离开我们手中后的存储和处理，诊断，剂量，给药方法以及各个患者的生物学差异。由于这些因素，重要的是正确保存本产品并在使用过程中认真遵循说明。不做任何明示或暗示的保证，包括适销性或适用性的保证。公司代表无权更改此产品的任何印刷标签（包括包装插页）的条款或内容，除非公司总部发出印刷通知。该产品的处方者和用户必须接受此处的条款。

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