瓦尔斯塔

适应症和用途

Valstar是一种蒽环类拓扑异构酶抑制剂，适用于膀胱癌BCG难治性原位癌（CIS）的膀胱内治疗，对于那些患者，立即进行膀胱切除术会导致不可接受的发病率或死亡率。

剂量和给药

推荐剂量

仅供膀胱内使用。不要通过静脉内或肌肉内途径给药。

Valstar建议以800 mg的剂量每周一次膀胱内给药，持续6周。延迟给药至少经尿道切除和/或电灼后两周[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ）]。

准备，处理和管理

以与其他细胞毒性药物一致的方式处理和处置Valstar。 1建议在药物的制备和给药过程中使用护目镜，手套和防护服。

Valstar含有聚氧蓖麻油，已知它会导致聚氯乙烯（PVC）袋和静脉内导管浸出邻苯二甲酸二（2-乙基己基）邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）。应准备好Valstar，并将其保存在玻璃，聚丙烯或聚烯烃容器和管道中。建议使用不含DEHP的给药套件，例如聚乙烯衬里的给药套件。

Valstar是一种无菌的透明红色溶液。给药前目视检查颗粒物和变色。在低于4°C（39°F）的温度下，聚氧蓖麻油可能开始形成蜡状沉淀。如果发生这种情况，则应在手中加热小瓶，直到溶液澄清为止。如果仍然看到颗粒物，请勿使用Valstar。

每次滴注时，缓慢让四个5 mL的小瓶（200 mg valrubicin / 5 mL的小瓶）升温至室温，但不要加热。从四个小瓶中抽出20 mL的Valstar，然后用55 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）稀释，以提供75 mL的稀释的Valstar溶液。 Valstar在0.9％的氯化钠注射液中稀释，USP在最高25°C（77°F）的温度下可稳定12小时。由于没有兼容性数据，因此请勿将Valstar与其他药物混用。

在无菌条件下，将尿道导管插入患者的膀胱中，排干膀胱，并在几分钟内通过重力流缓慢注入稀释的75 mL Valstar溶液。撤回导管并将Valstar在膀胱中保留两个小时，然后排空。在两个小时结束时，所有患者均应排空。一些患者可能无法在整整两个小时内保留药物。指导患者在接受Valstar治疗后保持足够的水合作用[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

剂量形式和强度

一次性使用的小瓶中200 mg / 5 mL无菌，澄清红色溶液，稀释后膀胱内滴注。

禁忌症

Valstar禁用于以下患者：

• 膀胱穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 已知对蒽环类或聚氧蓖麻油过敏
• 活动性尿路感染
• 膀胱容量小，无法耐受75 mL滴注

警告和注意事项

延迟膀胱切除术转移膀胱癌的风险

告知患者Valstar仅在5例BCG难治性CIS患者中诱导完全应答，延迟膀胱切除术可能导致转移性膀胱癌的发展，这是致命的。从这样的延迟发展为转移性膀胱癌的确切风险可能难以评估[见临床研究（ 14 ）]，但是在持续存在CIS的情况下，膀胱切除术被延迟的时间越长，这种风险就越大。如果3个月后CIS对治疗没有完全反应或CIS复发，请重新考虑膀胱切除术。

膀胱穿孔患者的风险

在膀胱内滴注药物之前评估膀胱，不要对有穿孔的膀胱或膀胱粘膜完整性受到损害的患者使用Valstar [见禁忌症（ 4 ）] 。如果发生膀胱穿孔，请延迟服用Valstar直至恢复膀胱完整性。药物治疗后约两周，一名患有膀胱穿孔的患者接受了800 mg Valstar膀胱内注射，出现严重的白细胞减少和中性白细胞减少[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

经尿道膀胱切除术（TURB）患者的风险

为避免接受TURB的患者全身性暴露于Valstar，应在膀胱内滴注药物之前评估膀胱的状况。经尿道切除和/或引流后至少两周延迟给药。

膀胱烦躁症状患者的风险

患有严重的膀胱不适症状的患者应谨慎使用Valstar。膀胱痉挛和膀胱内滴注液可能会自发排出；不建议夹紧导尿管。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，Valstar孕妇使用时可引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1和12.3 ）] 。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠静脉内注射缬卢比星的剂量约为推荐的人膀胱内注射剂量的0.2倍，会引起胚胎-胎儿畸形并增加吸收。向可能怀孕的女性建议胎儿的潜在危险。

劝告有生殖潜力的女性在接受Valstar治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1和8.3 ）”） 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Valstar的安全性在230例膀胱移行细胞癌患者中进行了评估，其中包括205例每周接受多次剂量的患者。 205名患者中的179名接受了批准的剂量和时间表，每周800 mg，为期数周。

临床研究中约有84％接受膀胱内注射Valstar的患者出现局部不良反应。与Valstar相关的局部不良反应通常发生在滴注期间或滴注之后，并在从膀胱中取出滴注剂后1至7天内消除。计划接受六剂Valstar的143名患者中有七名（5％）由于局部膀胱症状的发生而未能接受所有计划的剂量。

表1显示了在多周期治疗方案中接受800mg剂量的Valstar的179名患者在基线和治疗期间局部不良反应的频率。

表2显示了在临床试验中，接受至少一剂Valstar剂量的230名患者中有1％或更多发生的不良反应，而不是局部膀胱症状。

下面列出了在临床试验中少于1％接受Valstar膀胱内接受治疗的患者中发生的除局部反应以外的不良反应。

消化系统：里急后重
代谢和营养：非蛋白质氮增加
皮肤和附属物：瘙痒
特殊感官：味觉下降
泌尿生殖系统：局部皮肤刺激，尿流不畅和尿道炎

药物相互作用

没有进行药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理，Valstar给予孕妇时可引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1和12.3 ）] 。没有孕妇的可用数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠静脉内注射缬草霉素，其剂量约为人体膀胱内推荐剂量的0.2倍，从而导致胚胎-胎儿畸形并增加吸收[见数据] 。建议正在或可能怀孕的女性对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，以≥12 mg / kg的剂量（以mg / m 2为基础，推荐的人膀胱内剂量的0.2倍左右）每天向怀孕的大鼠静脉内给予Valrubicin会产生胚胎毒性和致畸性。服用12 mg / kg会导致胎儿畸形。 24 mg / kg的剂量（以mg / m 2为基础，约为人体膀胱推荐剂量的0.3倍）引起发育中的胎儿的头骨和骨骼发生大量严重改变。该剂量还引起胎儿吸收的增加和存活胎儿的减少。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中存在valrubicin或其代谢产物，valrubicin对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。由于使用Valrubicin对母乳喂养的婴儿可能产生严重的不良反应，因此建议哺乳期的女性在用Valstar治疗期间以及最终剂量后2周内不要母乳喂养。

雌雄生殖能力

避孕

女性

当Valstar对怀孕女性服用时，可能会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在使用Valstar治疗期间以及最终剂量后6个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

雄性

根据遗传毒性结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受Valstar治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效的避孕药[请参见非临床毒理学（ 13.1 ）]

不孕症

雄性

关于Valstar对人类男性或女性生育力影响的研究尚未完成。根据动物研究的结果，Valstar可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力[请参见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

因为膀胱原位癌通常发生在老年人中，所以参加Valstar临床研究的患者中有85％的年龄超过60岁（49％的患者年龄超过70岁）。在主要功效研究中，人群的平均年龄为69.5岁。对于在其他方面身体健康的老年患者，使用Valstar没有特别的预防措施。

过量

没有关于过量服用Valstar的解毒剂。与膀胱内给药有关的过量用药的主要预期并发症将与膀胱过敏症状一致。

如果不慎全身使用Valstar或在膀胱内给药后发生明显的全身暴露（例如，患有膀胱破裂/穿孔的患者），则可能出现骨髓抑制。在腹腔中无意中暴露的情况下，预期的毒性包括白细胞减少症和中性粒细胞减少症，从给药后1周开始，到第二周达到最低点，通常在第三周恢复。如果怀疑有膀胱破裂或穿孔的情况下使用Valstar，则应每周监测全血细胞计数3周。

描述

Valstar包含缬沙星（N-三氟乙酰阿霉素14-戊酸酯），它是蒽环类阿霉素的半合成类似物，作为细胞毒性剂。缬沙星的化学名称为（2 S-顺式）-2- [1,2,3,4,6,11-六氢-2,5,12-三羟基-7-甲氧基-6,11-二氧-4- [[2,3,6-三脱氧-3 - [（三氟乙酰基）氨基]-α-L-来苏-hexopyranosyl]氧基] -2-并四苯基] -2- oxoethylpentanoate。 Valrubicin是一种高度亲脂性的橙色或橙红色粉末，可溶于二氯甲烷，乙醇，甲醇和丙酮，相对不溶于水。化学式为C 34 H 36 F 3 NO 13 ，分子量为723.65。化学结构如图1所示。

图1.缬沙星的化学结构

Valstar用于膀胱内膀胱内给药。它以非水溶液形式提供，应在膀胱内给药前稀释。每个小瓶的Valstar均在5 mL 50％聚氧蓖麻油/ 50％脱水醇，USP中不含防腐剂或其他添加剂的情况下，以40 mg / mL的浓度含有200 mg缬沙星。该溶液是无菌的且无热原。

临床药理学

作用机理

Valrubicin是一种蒽环类药物，会影响多种相互关联的生物学功能，其中大部分涉及核酸代谢。在细胞中，它抑制核苷掺入核酸，引起染色体损伤，并阻止G 2中的细胞周期。尽管valrubicin不能与DNA牢固结合，但是valrubicin代谢产物会干扰DNA拓扑异构酶II的正常DNA断裂重新封闭作用。

药代动力学

当800毫克Valstar被膀胱内施用给患者原位癌，Valstar渗入膀胱壁。在膀胱组织中测得的平均总蒽环类药物浓度超过了对体外培养的人膀胱细胞造成90％细胞毒性的水平。在两个小时的剂量保留期内，Valstar在膀胱组织中的主要代谢产物N-三氟乙酰基阿霉素和N-三氟乙酰基阿霉素的代谢可忽略不计。保留后，通过使滴注液无效，药物几乎完全排泄。来自六个患者的14个尿液样本中的Valstar，N-三氟乙酰基阿霉素和总蒽环类药物的平均回收率分别为总用药量的98.6％，0.4％和99.0％。在两个小时的剂量保留期内，只有纳克级的Valstar被吸收到血浆中。测定血液中的N-三氟乙酰基阿霉素和N-三氟乙酰基阿霉素。

Valstar膀胱内注射期间和之后全身暴露于蒽环类药物的全身暴露取决于膀胱壁的状况。经膀胱尿道切除术（n = 6）2周后900 mg Valstar膀胱内注射的平均AUC 0-6小时（总蒽环类药物暴露）为78 nmol / L•hr。在典型（n = 8）和广泛（n = 5）TURB肿瘤发生后5至51分钟内接受800 mg Valstar治疗的患者中，总蒽环类药物的平均AUC 0-6小时值分别为409和788 nmol / L•hr。 。一名在行膀胱内剂量800 mg Valstar的患者行经尿道切除术后经历穿孔的膀胱的患者中，蒽环类药物的AUC 0-6小时总暴露量为18,382 nmol / L•hr。作为24小时输注，给予相当剂量的Valstar静脉注射（600 mg / m 2 ； n = 2），AUC 0-6小时，总蒽环类药物为11,975 nmol / L•hr。这些结果如图2所示。

图2. Valstar临床研究中平均AUC0-6小时的比较（N =患者数）

非临床毒理学

致癌，致突变和生育力受损

尚未评估缬沙星的致癌潜力。

在体外，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的细菌逆向突变（Ames）试验中缬卢比是致突变性的，而在染色体畸变分析中缬草霉素是致突变性的。

尚未进行动物实验中评估缬卢比对雄性或雌性生育力的影响。根据一般的毒理学研究对膀胱内滴注狗对男性生殖器官的影响，缬沙比星可能会损害男性患者的生育能力。当每周将其注入雄性犬的膀胱中持续6周时，缬沙星会引起前列腺轻度至中度萎缩并发炎，腺泡大小弥漫性减少，上皮改变。它还引起睾丸变性，明显的生殖细胞耗竭，精子巨细胞和核巨肿。

临床研究

Valstar共向230例膀胱移行细胞癌患者进行了膀胱内给药，其中205例每周接受200至900 mg的多次剂量治疗。 205名患者中的179名接受了批准的剂量和时间表，每周800 mg，为期数周。每3个月通过膀胱镜检查，活检和尿液细胞学检查接受Valstar原位治疗难治性癌症的患者的复发或进展。

在90例患有BCG难治性原位癌（CIS）的患者中，有70％的患者接受了至少2个疗程的BCG，30％的患者接受了1个疗程的BCG和另外至少1个疗程的另一种药物治疗-例如丝裂霉素，噻替帕或干扰素。经尿道切除和/或引流后至少两周开始给予Valstar。

膀胱内注射Valstar后，开始治疗后6个月，有16例患者（18％）的膀胱活检和细胞学检查证实完全缓解。从治疗开始的中位反应持续时间根据分析方法的不同而有所不同（如果测量为无肿瘤的最后一次膀胱活检为13.5个月，而测量为记录的复发时间则为21个月）。对16名对Valstar完全缓解的患者进行的回顾性分析表明，用Valstar治疗后其疾病复发时间要比以前的膀胱内治疗疗程更长。

在90例BCG难治性CIS患者中，有11％（10例）在随访期间发生了转移性或深浸性膀胱癌。这些患者中有4例（没有进行过膀胱切除术）死于转移性膀胱癌，发现6例在进行膀胱切除术时有淋巴结受累发展为深浸润性疾病（T3）。这些患者中晚期膀胱癌的发展在多大程度上是由于接受Valstar治疗需要延迟膀胱切除术（3个月是确定疗效的随访时间）所致，因为膀胱切除术通常被延迟或尽管用Valstar治疗失败，但从未进行过。在记录有浸润性膀胱癌或转移性疾病的10例患者中，治疗失败时间（应进行膀胱切除术）与膀胱切除术或晚期膀胱癌记录之间的延迟中位数为17.5个月。

参考资料

1. OSHA危险药物。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html。

供应方式

Valstar是在聚氧蓖麻油/脱水醇USP中的无菌透明红色溶液，每毫升含有40 mg缬沙星。 Valstar可提供一次性使用的透明玻璃瓶，并以下列尺寸单独包装：

NDC 67979-001-01纸箱，每盒四个200 mg / 5 mL

将小瓶在2°-8°C（36°-46°F）的冷藏条件下存放在纸箱中。不要冻结。

患者咨询信息

延迟膀胱切除术转移膀胱癌的风险

• 告知患者Valstar仅在五分之一的患者中可诱导完全应答，延迟膀胱切除术可能导致转移性膀胱癌的发展，这是致命的。讨论膀胱切除术相对于转移性膀胱癌风险的相对风险[参见临床试验（ 14 ）]，并且在存在持续性CIS的情况下，膀胱切除术延迟的时间越长，风险越大。

治疗之前和期间的局部不良反应

• 告知患者Valstar的主要急性毒性与在Valstar的滴注和保留期间以及排尿后的一段有限时间内可能会出现的烦躁的膀胱症状有关[见不良反应（ 6.1 ）] 。
• 告知患者在给药后的最初24小时内尿液呈红色。
• 劝告患者立即向医生报告长期的膀胱烦躁症状或红色尿液长时间通过。
• 指导患者在Valstar治疗后保持足够的水分。

胚胎-胎儿毒性

• 建议女性对胎儿有潜在危险的生殖潜力，并在Valstar治疗期间以及最后一次用药后6个月内使用有效的避孕方法。劝告女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ），特定人群的使用（ 8.1和8.3 ）] 。
• 建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受Valstar治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

哺乳期

• 劝告女性在使用Valstar治疗期间以及末次给药后2周内不要母乳喂养[见在特定人群中使用（ 8.2 ）] 。

医疗保健专业人员可以致电Endo Pharmaceuticals（1-800-462-3636）以获得有关此产品的信息。

发行人：
远藤制药公司
宾夕法尼亚州马尔文，19355

由制造：
BSP Pharmaceuticals SpA
意大利拉提纳斯卡洛

Valstar®是远藤制药公司的商标或其附属机构之一。

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修订日期：10/2019

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包装标签–原理显示面板–纸箱– 4瓶