瓦尔托科

Valtoco的适应症和用法

Valtoco®的适应症为急性治疗间歇性的，频繁的癫痫发作的刻板发作（即，扣押集群，急性发作重复）是从癫痫患者6岁及以上的病人通常发作形式不同。

Valtoco剂量和给药

给药前的说明

在治疗之前，医护人员应指导Valtoco的个体如何识别癫痫发作并适当使用该产品[参见剂量和用法（2.3）和患者咨询信息（17） ]。

剂量信息

Valtoco鼻喷雾剂的建议剂量为0.2 mg / kg或0.3 mg / kg，具体取决于患者的年龄和体重。具体建议请参见表1 。

下表提供了每种剂量和年龄类别的可接受的体重范围，因此患者将获得计算出的推荐剂量的90％至180％。

第二次剂量（如果需要）：如果需要，可以在初始剂量后至少4小时后再给药一次。如果要使用第二剂，请使用新的Valtoco泡罩包装。

最大剂量和治疗频率：一次发作请勿使用超过2剂的Valtoco。

建议使用Valtoco每5天治疗不超过1次，每月治疗不超过5次。

重要管理说明

Valtoco仅用于鼻内使用。

无需设备组装。 Valtoco是一种即用型鼻喷雾器。 Valtoco鼻喷雾剂在激活后会释放其全部内容物。每个设备不要启动或尝试用于多个管理。

应该建议患者和护理人员仔细阅读“使用说明”，以获取有关如何正确使用Valtoco的完整指导。

剂型和优势

Valtoco的浓度为5 mg，7.5 mg和10 mg。每个Valtoco鼻腔喷雾器均包含0.1 mL溶液。

禁忌症

Valtoco鼻喷雾剂禁用于以下患者：

• 已知对地西epa过敏
• 急性窄角型青光眼[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

警告和注意事项

与阿片类药物同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括Valtoco）和阿片类药物可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡[参见药物相互作用（7.1） ]。由于存在这些风险，因此应为苯二氮卓类药物和阿片类药物预留相应的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。如果决定将Valtoco与阿片类药物同时开处方，则开出最低有效剂量和同时使用的最短时间，并密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。当Valtoco与阿片类药物联合使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。

中枢神经系统抑郁症

苯二氮卓类药物（包括Valtoco）可能会导致CNS抑郁。注意患者不要进行需要精神警觉的危险活动（例如，操作机器，驾驶汽车或骑自行车），直到昏昏欲睡的药物作用消失并且在他们的医疗状况允许的情况下。尽管Valtoco仅用于间歇使用，但处方者必须考虑与酒精或其他CNS抑制剂同时使用时具有协同作用的CNS抑制作用的潜力，并向患者和/或护理人员提出适当的建议。

自杀行为和观念

包括Valtoco在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Valtoco或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

青光眼

包括Valtoco在内的苯二氮卓类药物可增加青光眼患者的眼内压。 Valtoco仅在接受适当治疗的情况下才可用于开角型青光眼患者。 Valtoco是窄角型青光眼患者的禁忌症。

苄醇防腐剂可能导致婴儿发生严重不良反应的风险

Valtoco未获准用于新生儿或婴儿。在使用苯甲醇保存的药物（包括Valtoco）治疗的新生儿和低体重儿中，可能会发生严重的致命不良反应，包括“喘气综合征”。 “喘气综合征”的特征在于中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒和喘气。可能发生严重不良反应的苯甲醇的最小量是未知的（Valtoco每0.1 mL含有10.5 mg苯甲醇） [请参见在特定人群中使用（8.4） ]。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 与阿片类药物同时使用的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 中枢神经系统抑郁症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 青光眼[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 由于使用了苄醇防腐剂，婴儿出现严重不良反应的风险[见警告和注意事项（5.5） ]。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。 Valtoco的安全性得到了使用地西epa直肠凝胶的临床试验以及在健康受试者和癫痫患者中进行Valtoco的开放标签重复剂量研究的支持。

地西p直肠凝胶

在先前用地西epa直肠凝胶进行的研究中，不良事件数据是从双盲，安慰剂对照研究和开放标签研究中收集的。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，本质上是短暂的。

两名接受地西epa直肠凝胶治疗的患者在治疗后7至15周死亡。这些死亡均与地西epa直肠用凝胶无关。

在两项双盲，安慰剂对照研究中，最常见的不良反应（至少4％）是嗜睡，头痛和腹泻。不良事件的强度通常为轻度或中度。

在癫痫症的临床试验中，接受地西epa直肠凝胶治疗的573名患者中约有1.4％因不良事件而中止治疗。与停药最常见的不良反应（发生在三名患者中）是嗜睡。与停药有关并在两名患者中发生的其他最常见不良反应是换气不足和皮疹。与一名患者停药有关的不良反应为乏力，运动亢进，不协调，血管舒张和荨麻疹。

在两项双盲，安慰剂对照，平行组研究中[见临床研究（14） ] ，因地西p直肠凝胶治疗组因不良事件而中止治疗的患者比例为2％，而2％安慰剂组。在地西epa直肠凝胶组中，一名患者因皮疹而停药，一名患者因嗜睡而停药。

Valtoco（地西epa鼻喷剂）

对6岁及以上的癫痫患者进行了临床研究，以支持Valtoco治疗急性重复性癫痫的安全性和耐受性。共有190名6岁及以上的患者接受了Valtoco，其中114例接受了Valtoco至少6个月，而67例接受了至少1年。除了与局部鼻腔给药相关的不良反应外，这些研究中报告的不良反应与地西epa直肠凝胶的功效试验中观察到的不良反应相似。

在接受Valtoco治疗的患者中，最常见的局部不良反应是鼻腔不适（6％），鼻充血（3％），鼻epi（3％）和消化不良（2％）。

其他不良反应

在所有临床试验中，先前曾对573例癫痫患者使用过地西p直肠凝胶治疗，其中只有部分是安慰剂对照的。下列所有事件均发生于573暴露于地西rec直肠凝胶的个体中的至少1％。

身体整体：虚弱

心血管：低血压，血管舒张

神经：躁动，神志不清，惊厥，构音障碍，情绪不稳，语言障碍，思维异常，眩晕

呼吸：打ic

以前曾报道过使用地西use的以下不良反应很少见：抑郁，言语含糊，晕厥，性欲改变，尿retention留，心动过缓，心血管衰竭，眼球震颤，荨麻疹，中性粒细胞减少和黄疸。

已报道其他地西epa产品有悖论性反应，如急性过度兴奋状态，焦虑，幻觉，肌肉痉挛，失眠，愤怒，睡眠障碍和刺激。如果在使用Valtoco时发生这些事件，则开药者应考虑停止使用。

药物相互作用

并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的影响

伴随使用苯二氮卓类和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体部位均起作用。苯二氮卓类药物在GABA- A位点相互作用，而阿片类药物主要在mu受体处相互作用。当苯二氮卓类药物和阿片类药物合并使用时，存在苯二氮卓类药物显着加重与阿片类药物相关的呼吸抑制的可能性[参见警告和注意事项（5.1） ]。限制并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的剂量和持续时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静作用。

中枢神经系统抑制剂和酒精

与其他中枢神经系统抑制剂（例如丙戊酸）合用或饮酒可增强地西epa对中枢神经系统抑制剂的作用[见警告和注意事项（5.2） ]。

其他药物对Valtoco代谢的影响

当地西epa与影响CYP2C19和CYP3A4活性的药物同时给予时，可能发生潜在的相互作用。

CYP2C19和CYP3A4的抑制剂

CYP2C19的抑制剂（例如西咪替丁，奎尼丁和反式环丙胺）和CYP3A4的抑制剂（例如酮康唑，曲安霉素和克霉唑）可能会降低地西epa的清除率。因此，可能会增加对Valtoco的不良反应。

CYP2C19和CYP3A4的诱导剂

CYP2C19（例如利福平）和CYP3A4（例如卡马西平，苯妥英钠，地塞米松和苯巴比妥）的诱导剂可以增加地西epa的清除率。因此，Valtoco的功效可能会降低。

Valtoco对其他药物代谢的影响

地西p是CYP2C19和CYP3A4的底物;因此，Valtoco可能会干扰作为CYP2C19（例如，奥美拉唑，普萘洛尔和丙米拉明）和CYP3A4（例如，环孢素，紫杉醇，特非那定，茶碱和华法林）底物的药物的代谢-药物相互影响。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Valtoco）的妇女的怀孕结局。通过拨打1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org，鼓励怀孕期间服用Valtoco的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

没有关于孕妇使用Valtoco的足够数据。现有数据表明，苯二氮杂类与先天性异常风险的明显增加无关。尽管一些早期的流行病学研究表明，怀孕期间使用苯二氮卓类药物与先天性异常（如唇裂和/或pa裂）之间存在关联，但这些研究存在很大局限性。最近完成的关于在怀孕中使用苯二氮卓类药物的研究尚未一致地证明特定先天性异常的风险增加。没有足够的证据来评估苯二氮卓妊娠暴露对神经发育的影响。

对于妊娠中期和中期或分娩前或分娩期间接触苯二氮卓类药物有临床考虑。这些风险包括胎儿运动和/或胎儿心率变异性降低，婴儿软盘综合征，依赖和戒断（请参阅临床注意事项和人类数据） 。

在动物研究中，在妊娠的器官发生期间服用地西epa会导致胎儿畸形的发生率增加，其剂量要大于临床上使用的剂量。地西epa和其他苯二氮卓类药物的数据表明，根据临床相关剂量的产前或产后早期暴露在动物中的动物发现，可能增加神经元细胞死亡以及对神经行为和免疫功能的长期影响（请参阅动物数据）。

建议孕妇和育龄妇女对胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿在出生后可能会产生依赖性，并随后戒断。戒断或新生儿戒酒综合征的临床表现可能包括高渗，反射亢进，换气不足，易怒，震颤，腹泻和呕吐。这些并发症可在分娩后不久至出生后3周出现，并持续数小时至数月不等，具体取决于依赖性程度和苯二氮卓类药物的药代动力学。症状可能是轻度，短暂或严重的。尚未确定新生儿戒断综合征的标准治疗方法。观察在妊娠后期阶段宫内暴露于Valtoco的新生儿的戒断症状，​​并进行相应处理。

人工与分娩

分娩前或分娩时立即服用苯二氮卓类药物可导致婴儿软综合症，其特征是嗜睡，体温过低，肌张力低下，呼吸抑制和进食困难。软盘婴儿综合征主要发生在出生后的头几个小时内，可能持续长达14天。观察暴露的新生儿的这些症状，并进行相应处理。

数据

人数据

先天性异常

尽管没有对孕妇使用Valtoco进行充分且对照良好的研究，但有关苯二氮卓类药物的信息仍然存在。 Dolovich等。发表了一项包含23项研究的荟萃分析，这些研究检查了妊娠头三个月苯二氮卓类药物暴露的影响。荟萃分析中的23项研究中有11项考虑使用氯二氮卓和地西epa，而不使用其他苯并二氮杂。作者分别考虑了病例对照研究和队列研究。队列研究的数据并未显示出重大畸形（OR 0.90； 95％CI 0.61–1.35）或口腔裂（OR 1.19； 95％CI 0.34–4.15）的风险增加。病例对照研究的数据表明，苯二氮卓类药物与主要畸形（OR 3.01，95％CI 1.32-6.84）和口腔裂口（OR 1.79； 95％CI 1.13-2.82）之间存在关联。这项荟萃分析的局限性包括分析中报告的数量很少，而且大多数分析口腔裂口和严重畸形的病例仅来自三项研究。这项荟萃分析的后续研究包括3项新的队列研究，这些研究检查了主要畸形的风险，而一项研究则考虑了心脏畸形。作者发现没有新的研究发现有口腔裂的结果。在添加了新的研究后，孕早期暴露于苯二氮卓类药物的主要畸形的比值比为1.07（95％CI 0.91-1.25）。

新生儿退缩和软性婴儿综合征

据报道，在妊娠后期和围产期，新生儿退缩综合征和症状表明与苯二氮卓类药物相关的软性婴儿综合征。已发表的科学文献中的发现表明，苯二氮卓类药物的主要新生儿副作用包括镇静和依赖戒断症状。观察性研究的数据表明，胎儿暴露于苯二氮卓类药物与新生儿肌张力低下，呼吸系统疾病，通气不足，Apgar评分低和新生儿戒断综合征等不良事件有关。

动物资料

已显示地西been经单次剂量为100 mg / kg或更高（约是人类最大推荐剂量[MRHD = 0.6mg / kg / day]或更高的13倍）时，在小鼠和仓鼠中引起胎儿畸形的发生率增加。以mg / m 2为基础）。通过在器官发生过程中给予高剂量，对母体有毒的地西these，在这些物种中产生的pa裂和脑干畸形是最常见且一致报告的畸形。

在已发表的动物研究中，据报道对新生大鼠给予苯二氮卓类或其他增强GABA抑制作用的药物会导致发育中的大脑在与人类癫痫控制相关的血浆浓度下发生广泛的凋亡神经变性。在大鼠中（出生后0至14天）易受这些变化的影响的窗口包括在人类妊娠的晚期三个月中发生的大脑发育时期。

哺乳期

风险摘要

地西p从人乳中排出。

没有数据可评估Valtoco和/或其活性代谢产物对母乳喂养婴儿或产奶量的影响。上市后的经验表明，服用苯二氮卓类药物（如Valtoco）的母亲的母乳喂养婴儿可能会产生嗜睡，嗜睡和吮吸不良的症状。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Valtoco鼻喷雾剂的临床需求以及Valtoco或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Valtoco已在6岁至16岁的儿科患者中确立了安全性和有效性。在成人和小儿患者中对地西epa直肠凝胶进行了充分且良好控制的研究，将Valtoco与地西epa直肠凝胶进行比较的成人生物利用度研究，患者药代动力学数据以及对Valtoco包括6岁至16岁的患者[请参阅不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14） ]。

尚未确定Valtoco在6岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

Valtoco未获准用于新生儿或婴儿。

• 在用地西epa治疗的新生儿中观察到CNS持续时间延长。
• 在新生儿重症监护病房中，接受含苯甲醇作为防腐剂的药物的早产新生儿和低体重儿发生了严重的不良反应，包括致命的反应和“喘气综合征”。在这些情况下，苯甲醇的剂量为99至234 mg / kg / day，会在血液和尿液中产生高水平的苯甲醇及其代谢产物（苯甲醇的血液水平为0.61至1.378 mmol / L）。其他不良反应包括神经系统逐渐恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝肾功能衰竭，低血压，心动过缓和心血管衰竭。早产，低出生体重的婴儿可能更容易发生这些反应，因为他们代谢苄醇的能力较弱。可能发生严重不良反应的苯甲醇的最小量是未知的（Valtoco每0.1 mL含有10.5 mg苯甲醇） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

老人用

Valtoco的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

因此，在老年患者中，应谨慎使用Valtoco，因为其半衰期增加，而游离地西epa的清除率相应降低[见临床药理学（12.3） ] 。还建议减少剂量以减少共济失调或镇静的可能性。

呼吸功能受损

对于因并发疾病（例如哮喘，肺炎）或神经系统损害而导致呼吸功能受损的患者，应谨慎使用Valtoco。

药物滥用和依赖性

受控物质

Valtoco包含地西epa，一种附表IV受控物质。

滥用

Valtoco含有地西epa，这是一种已知的有滥用潜力的镇静剂。与其他苯二氮卓类药物一样，Valtoco可以被滥用，这可能导致成瘾。与其他苯二氮卓类药物一样，Valtoco可以出于滥用目的而用于非医疗用途，转入非法渠道。

药物滥用是指药物出于其预期的心理或生理作用而故意甚至非治疗性地使用过的药物。滥用是指出于治疗目的，个人以医疗保健提供者未规定的方式或未为其规定的方式故意使用药物。

吸毒成瘾是一种行为，认知和生理现象的集合，其中可能包括强烈的吸毒欲望，难以控制药物使用（例如，尽管有有害后果仍继续使用药物，但与其他活动相比，药物使用具有更高的优先级，义务）以及可能的宽容或身体依赖性。

在以推荐剂量使用Valtoco进行的临床研究中，与滥用相关的不良事件包括欣快，嗜睡，镇静，顺行性失忆，抑郁，焦虑，幻觉和躁动不安。

滥用和滥用地西epa产品，尤其是长期和高剂量服用，可能会导致神经精神病和其他症状，包括：欣快，焦虑，抑郁，易怒，躁动，认知和精神运动障碍，迷失方向，偏执狂，幻觉，言语不清，复视，震颤，恶心或呕吐，食欲不振和肌肉痉挛。

依存关系

在长期或频繁使用地西epa产品期间，可能会产生耐受性和身体依赖性。耐受性是一种生理状态，其特征在于重复给药后对药物的反应降低（即，需要更高剂量的药物才能产生与曾经以更低剂量获得的相同效果）。身体依赖性是由于对重复使用药物做出生理适应而形成的状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。

建议患者接受Valtoco的治疗的频率不应超过每五天一次，每月不超过五次。

不建议将Valtoco长期用作抗惊厥药。长期每天使用地西epa可能会增加强直性阵挛性癫痫发作的频率和/或严重性，从而需要增加标准抗惊厥药物的剂量。在这种情况下，慢性地西epa的突然停药也可能与癫痫发作的频率和/或严重程度的暂时增加有关。

地西epa突然停药后出现戒断症状。这些戒断症状可能包括震颤，腹部和肌肉痉挛，呕吐，出汗，头痛，肌肉疼痛，极度焦虑，紧张，躁动，神志不清和烦躁不安。在严重的情况下，可能会出现以下症状：肢体虚脱，人格失调，听觉过敏，四肢麻木和刺痛，对光，噪声和身体接触过敏，幻觉或癫痫发作。较严重的戒断症状通常仅限于在较长时间内接受过量剂量的患者。据报道，在治疗水平连续几个月停用苯二氮卓类药物突然停药后，通常出现较轻的戒断症状（例如烦躁不安和失眠）。因此，在延长治疗后，通常应避免突然停药，并遵循逐渐减少剂量的时间表。

长期使用（即使在治疗剂量下）也可能导致身体依赖性：停止治疗可能会导致戒断或反弹现象。

在某些患者中，用地西epa长期治疗可能会导致停药后长期停药症状，其特点是焦虑，沮丧，耳鸣，头痛，感觉异常，运动症状，如无力，震颤，肌肉抽搐，共济失调，认知功能障碍和短暂长期记忆丧失。即使在地西epa治疗结束时逐渐减退，这些戒断症状也可能持续数周和数月。

过量

报告的地西epa过量的表现与其他苯二氮卓类药物所观察到的相似，包括嗜睡，神志不清，昏迷和反射减弱。应当监测呼吸，脉搏和血压。

应该采取一般的支持措施，同时静脉注射液体，并保持足够的呼吸道。降血脂可通过使用左瓦特诺尔或间氨基苯酚来解决。透析的价值有限。

氟马西尼是一种特殊的苯并二氮杂-受体拮抗剂，可完全或部分逆转苯并二氮杂the的镇静作用，可用于已知或怀疑过量服用Valtoco的情况。在给予氟马西尼之前，应采取必要措施以确保气道安全，确保足够的通风并建立足够的静脉通路。某些高危患者，特别是长期使用苯二氮卓的患者，苯二氮卓类药物作用的逆转可能与癫痫发作有关。在苯二氮卓类药物过量的情况下给予氟马西尼可导致戒断和不良反应，包括增加癫痫发作。通常不建议将其用于癫痫患者。

Valtoco说明

地西p，Valtoco鼻喷雾剂的活性成分，是一种苯二氮卓类抗惊厥药，化学名称为7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。结构式如下：

Valtoco鼻喷雾剂中的非活性成分包括苯甲醇（10.5 mg / 0.1 mL），脱水酒精，正十二烷基β-D-麦芽糖苷和维生素E。Valtoco鼻喷雾剂是透明的淡琥珀色液体。

Valtoco-临床药理学

作用机理

地西epa的确切作用机理尚不完全清楚，但据认为涉及增强GABA能神经传递，这是由于在GABA A受体的苯二氮卓部位的结合所致。

药效学

地西epa对中枢神经系统的作用取决于给药剂量，给药途径以及是否存在其他药物。

药代动力学

吸收性

鼻腔给药后Valtoco的药代动力学信息来自对健康成人受试者以及6岁及以上癫痫病的成人和儿童患者进行的研究。

在针对健康成人受试者的药代动力学研究中，经鼻给予Valtoco后1.5小时内达到了最高血浆地西epa浓度。稳定状态下地西distribution的估计分布量为0.8至1.0 L / kg。 Valtoco相对于静脉注射地西epa的绝对生物利用度为97％。发现给予10mg剂量的Valtoco后地西epa的平均消除半衰期为约49.2小时。在另一项针对健康成人受试者的药代动力学研究中，地西epa的血浆暴露量（C max和AUC）大约与剂量从5 mg增加到20 mg成正比。

在健康成人受试者的相对生物利用度研究中，给予15和20 mg的Valtoco鼻喷雾剂和地西epa直肠凝胶后，评估了地西epa的暴露量（C max和AUCs）。对于Valtoco，地西epa PK参数的变量少2至4倍，并且在用地西epa直肠凝胶观察到的范围内。

在癫痫患者的药代动力学研究中，癫痫发作状态与非癫痫发作状态之间的药代动力学参数相似。

分配

地西epa及其主要活性代谢物去甲基二氮杂am均与血浆蛋白广泛结合（95-98％）。

代谢与消除

使用人肝制剂的体外研究表明，CYP2C19和CYP3A4是地西epa初始氧化代谢的主要同功酶。据文献报道，地西epa在血浆中被广泛代谢为一种主要的活性代谢物，去甲基二西am，以及两种次要的活性代谢物，3-羟基地西dia（替马西m）和3-羟基-N-地西p（奥沙西m）。在治疗剂量下，血浆中的去甲基地西ze的浓度与地西epa的浓度相当，而奥沙西m和替马西m通常无法检出。地西epa的代谢主要为肝脏，涉及去甲基化（主要涉及CYP2C19和CYP3A4）和3-羟基化（主要涉及CYP3A4），然后进行葡萄糖醛酸化。文献中报道的地西epa清除率的明显个体间差异可能归因于CYP2C19的变异性（众所周知，CYP2C19具有遗传多态性；约3-5％的高加索人几乎没有或没有活性，并且是“不良代谢者”）和CYP3A4。在对CYP2A6，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1或CYP1A2有选择性的抑制剂存在下未显示抑制作用，表明这些酶与地西epa的代谢无关。

特定人群

老年患者

对地西epa的单剂量IV给药（0.1 mg / kg）的研究表明，地西epa的消除半衰期随年龄呈线性增加，范围从18岁（健康的年轻人）约15小时到95岁（约100岁）（健康的老年人），其游离地西epa的清除率相应降低了（请参阅“在特定人群中使用（8.5） ”）。

小儿患者

文献综述表明，静脉内给药（0.33 mg / kg）后，地西epa在6至12岁小儿患者中的半衰期约为15-21小时。

肾功能不全的患者

尚未在患有肾功能不全的受试者中研究地西m的药代动力学。

肝功能不全患者

没有对患有肝功能不全的受试者使用Valtoco进行药代动力学研究。文献综述表明，与年龄匹配的对照受试者（n = 24）相比，静脉给予地西0.1 0.1至0.15 mg / kg地西m的半衰期延长了2到5倍（n = 24）。 =37) with a corresponding decrease in clearance by half. However, the exact degree of hepatic impairment in these subjects was not characterized in this literature.

Effect of Gender, Race, and Cigarette Smoking

No targeted pharmacokinetic studies have been conducted to evaluate the effect of gender, race, and cigarette smoking on the pharmacokinetics of diazepam. However, covariate analysis of a population of treated patients following administration of diazepam rectal gel, indicated that neither gender nor cigarette smoking had any effect on the pharmacokinetics of diazepam.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

The carcinogenic potential of diazepam delivered by the intranasal route of administration has not been evaluated. In studies in which mice and rats were administered diazepam orally in the diet at a dose of 75 mg/kg/day (approximately 10 and 20 times, respectively, the maximum recommended human dose [MRHD=0.6 mg/kg/day] on a mg/m 2 basis) for 80 and 104 weeks, respectively, an increased incidence of liver tumors was observed in males of both species.

诱变

The data currently available are inadequate to determine the mutagenic potential of diazepam.

生育能力受损

Reproduction studies with orally administered diazepam in rats showed decreases in the number of pregnancies and in the number of surviving offspring following administration of an oral dose of 100 mg/kg/day (approximately 27 times the MRHD on a mg/m 2 basis) prior to and during mating and throughout gestation and lactation. No adverse effects on fertility or offspring viability were noted at a dose of 80 mg/kg/day (approximately 22 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

临床研究

The efficacy of Valtoco is based on the relative bioavailability of Valtoco nasal spray compared to diazepam rectal gel in healthy adults [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

The effectiveness of diazepam rectal gel has been established in two adequate and well-controlled clinical studies in children and adults exhibiting seizure patterns.

A randomized, double-blind study compared sequential doses of diazepam rectal gel and placebo in 91 patients (47 children, 44 adults) exhibiting the appropriate seizure profile. The first dose was given at the onset of an identified episode. Children were dosed again four hours after the first dose and were observed for a total of 12 hours. Adults were dosed at four and 12 hours after the first dose and were observed for a total of 24 hours. Primary outcomes for this study were seizure frequency during the period of observation and a global assessment that took into account the severity and nature of the seizures as well as their frequency.

The median seizure frequency for the diazepam rectal gel treated group was zero seizures per hour, compared to a median seizure frequency of 0.3 seizures per hour for the placebo group, a difference that was statistically significant (p < 0.0001). All three categories of the global assessment (seizure frequency, seizure severity, and "overall") were also found to be statistically significant in favor of Diazepam rectal gel (p < 0.0001). The following histogram displays the results for the "overall" category of the global assessment.

Figure 1: Caregiver Overall Global Assessment of the Efficacy of Diazepam Rectal Gel

Patients treated with diazepam rectal gel experienced prolonged time-to-next-seizure compared to placebo (p = 0.0002) as shown in the following graph.

Figure 2: Kaplan-Meier Survival Analysis of Time-to-Next-Seizure - First Study

In addition, 62% of patients treated with diazepam rectal gel were seizure-free during the observation period compared to 20% of placebo patients.

Analysis of response by gender and age revealed no substantial differences between treatment in either of these subgroups. Analysis of response by race was considered unreliable, due to the small percentage of non-Caucasians.

A second double-blind study compared single doses of diazepam rectal gel and placebo in 114 patients (53 children, 61 adults). The dose was given at the onset of the identified episode and patients were observed for a total of 12 hours. The primary outcome in this study was seizure frequency. The median seizure frequency for the diazepam rectal gel-treated group was zero seizures per 12 hours, compared to a median seizure frequency of 2.0 seizures per 12 hours for the placebo group, a difference that was statistically significant (p < 0.03). Patients treated with diazepam rectal gel experienced prolonged time-to-next-seizure compared to placebo (p = 0.0072) as shown in Figure 3.

Figure 3: Kaplan-Meier Survival Analysis of Time-to-Next-Seizure - Second Study

In addition, 55% of patients treated with diazepam rectal gel were seizure-free during the observation period compared to 34% of patients receiving placebo. Overall, caregivers judged diazepam rectal gel to be more effective than placebo (p = 0.018), based on a 10 centimeter visual analog scale. In addition, investigators also evaluated the effectiveness of diazepam rectal gel and judged diazepam rectal gel to be more effective than placebo (p < 0.001).

An analysis of response by gender revealed a statistically significant difference between treatments in females but not in males in this study, and the difference between the 2 genders in response to the treatments reached borderline statistical significance. Analysis of response by race was considered unreliable, due to the small percentage of non-Caucasians.

供应/存储和处理方式

供应方式

Valtoco is available in 5 mg, 7.5 mg, and 10 mg strengths. Valtoco is supplied and packaged in doses of 5 mg, 10 mg, 15 mg, or 20 mg (see Table 4 ).

储存和处理

Do not open individual blister packs or test nasal spray devices before use.

Each single-dose nasal spray device sprays one (1) time and cannot be re-used.

Do not use if the nasal spray unit appears damaged.

Store Valtoco at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].不要冻结。避光。

病人咨询信息

Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) .

Concomitant use with Opioids

Concomitant use of benzodiazepines, including Valtoco, and opioids may result in profound sedation, respiratory depression, coma, and death. Do not use such drugs concomitantly unless supervised by a health care provider [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Drug Abuse and Dependence

Diazepam is a Schedule IV controlled substance and can produce drug dependence. It is recommended that patients be treated with Valtoco no more frequently than every five days and no more than five times per month.

Addiction-prone individuals (such as drug addicts or alcoholics) should be under careful surveillance when receiving diazepam or other psychotropic agents because of the predisposition of such patients to habituation and dependence.

Abrupt discontinuation of diazepam following chronic regular use has resulted in withdrawal symptoms, similar in character to those noted with barbiturates and alcohol (convulsions, tremor, abdominal and muscle cramps, vomiting and sweating).较严重的戒断症状通常仅限于在较长时间内接受过量剂量的患者。 Generally milder withdrawal symptoms (eg, dysphoria and insomnia) have been reported following abrupt discontinuation of benzodiazepines taken continuously at therapeutic levels for several months.

Important Treatment Instructions

Instruct patients and caregivers on what is and is not an intermittent and stereotypic episode of increased seizure activity (ie, seizure cluster) that is appropriate for treatment, and the timing of administration in relation to the onset of the episode.

Instruct patients and caregivers on what to observe following administration, and what would constitute an outcome requiring immediate medical attention.

Instruct patients and caregivers not to administer a second dose of Valtoco if they are concerned by the patient's breathing, the patient requires emergency rescue treatment with assisted breathing or intubation, or there is excessive sedation [see Use in Specific Populations (8.6) ].

Advise patients and caregivers on how frequently they can treat successive seizure cluster episodes over time.

Pregnancy

Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant or are planning to become pregnant. Several studies have suggested an increased risk of congenital malformations associated with the use of benzodiazepine drugs. Animal studies have demonstrated an effect on early brain development and long-term cognitive effects with exposure to anesthetic and sedation drugs in the third trimester of gestation. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant while taking Valtoco. The registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

哺乳期

Instruct patients to inform their healthcare provider if they are nursing [see Use in Specific Populations (8.2) ].

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Neurelis Rev. 2020.08