维米齐姆

Vimizim的适应症和用法

Vimizim（戊硫磺酶α）适用于IVA型粘多糖贮积症（MPS IVA； Morquio A综合征）患者。

Vimizim剂量和给药

推荐剂量

推荐剂量为每公斤2 mg，每星期一次，在3.5至4.5小时的最小范围内静脉内输注（基于输液量）。建议在输注开始前30至60分钟用抗组胺药联合或不联合解热剂进行预处理[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

准备说明

重要信息：本产品应在具有医疗紧急情况处理能力的医疗保健专业人员的监督下进行制备和管理。

根据患者的体重和2 mg / kg的建议剂量确定要稀释的小瓶数量。

使用0.9％氯化钠注射液（USP）将计算的剂量稀释至100 mL或250 mL的最终体积。

最终体积取决于患者的体重，如下所示：

·对于体重不足25公斤的患者，最终体积应为100毫升；

·对于体重25公斤或以上的患者，最终体积应为250毫升。

稀释后溶液应澄清至微乳白色，无色至浅黄色。如果溶液变色或溶液中有颗粒物，请勿使用。注意，轻微絮凝的稀释溶液（例如，半透明的细纤维）可以用于给药。

准备期间避免搅动。轻轻旋转袋子以确保正确分配。不要摇动溶液。

管理说明

使用配备有低蛋白质结合0.2微米（µm）在线过滤器的低蛋白质结合输注套件，将稀释溶液施用于患者。

注意：尚未在5岁以下的小儿患者中确定Vimizim的安全性和有效性[请参阅“在特定人群中使用（ 8.4 ）”]。

对于体重不足25千克的患者：最初的15分钟内初始输注速度应为每小时3 mL，如果可以接受，则在接下来的15分钟内应增加至每小时6 mL。如果允许该速率，则可以每15分钟以每小时6毫升的增量增加速率，但不要超过每小时36毫升。输液的总体积应至少持续3.5小时。

对于体重在25公斤或以上的患者：最初的15分钟内初始输注速率应为每小时6 mL，如果可以忍受，则在接下来的15分钟内可以将输注速率提高至每小时12 mL。如果允许该速率，则可以每15分钟以每小时12毫升的增量增加速率，但不要超过每小时72毫升。输液的总体积应至少持续4.5小时。

如果出现超敏反应，输液速度可能会变慢，暂时停止或中止[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。不要在输液管中注入其他产品。与其他产品的兼容性尚未评估。

储存和稳定性

Vimizim不包含防腐剂；因此，产品应在稀释后立即使用。如果无法立即使用，则稀释后的产品可以在2°C至8°C（36°F至46°F）下最多保存24小时，然后在23°C至27°C下最多保存24小时（ 73°F至81°F）。 Vimizim的给药应在稀释后48小时内完成。小瓶仅供一次性使用。丢弃所有未使用的产品。不要冻结或摇动。避光。

剂型和优势

注射：单剂量小瓶中5 mg / 5 mL（1 mg / mL）。

禁忌症

没有

警告和注意事项

过敏反应和超敏反应

据报道，用Vimizim治疗的患者出现过敏反应和超敏反应。在上市前临床试验中，用Vimizim治疗的235名患者中有18名（7.7％）出现了与过敏反应一致的体征和症状。这18名患者在输液过程中发生了26种过敏反应，体征和症状包括咳嗽，红斑，咽喉紧绷，荨麻疹，潮红，发，低血压，皮疹，呼吸困难，胸口不适和胃肠道症状（例如恶心，腹痛，呕吐和呕吐）和荨麻疹。这些过敏反应的情况最早发生在输液开始后30分钟到输液后三个小时。在第47次输注治疗后就出现过敏反应。

在Vimizim的临床试验中，235名患者中有44名（18.7％）出现了过敏反应，包括过敏反应。过敏反应早在输注开始后30分钟就发生了，但直到输注后六天才发生。过敏反应的频繁症状（多于2位患者）包括过敏反应，荨麻疹，周围水肿，咳嗽，呼吸困难和潮红。

由于有潜在的过敏反应，使用Vimizim时应易于获得适当的医疗支持。考虑到在上市前临床试验中出现过敏反应的时间，服用Vimizim后应在适当的时间内密切观察患者。告知患者过敏反应的体征和症状，并指示他们在出现体征和症状时立即就医。

由于可能会发生超敏反应，因此在输注前应同时使用抗组胺药和不使用退热药。超敏反应的管理应基于反应的严重程度，包括减慢或暂时中断输注和/或给予其他抗组胺药，退热药和/或皮质类固醇激素以缓解轻度反应。但是，如果发生严重的超敏反应，请立即停止输注Vimizim并开始适当的治疗。

考虑严重反应后重新服用Vimizim的风险和收益。

急性呼吸道并发症的风险

Vimizim输注时患有急性发热或呼吸系统疾病的患者可能会因超敏反应而危及生命。服用Vimizim之前应仔细考虑患者的临床状况，并考虑延迟Vimizim输注。

睡眠呼吸暂停在MPS IVA患者中很常见。在开始用Vimizim治疗之前，应考虑评估气道通畅性。在睡眠期间使用补充氧气或持续气道正压通气（CPAP）的患者，在输注过程中，如果出现急性反应或因使用抗组胺药引起的极度嗜睡/睡眠，则应易于接受这些治疗。

脊髓或颈椎压缩

脊髓或颈椎压缩（SCC）是MPS IVA的一种已知严重并发症，可能是该疾病自然病史的一部分。在临床试验中，在接受Vimizim的患者和接受安慰剂的患者中均观察到SCC。 MPS IVA患者应监测SCC的体征和症状（包括背痛，压迫水平以下肢体麻痹，尿失禁和大便失禁），并给予适当的临床护理。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 过敏反应和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

• 急性呼吸系统并发症的风险[请参阅警告和注意事项（5.2）]。

• 脊髓或颈椎受压[请参阅警告和注意事项（5.3）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

对176例5至57岁的MPS IVA患者进行了一项为期24周，随机，双盲，安慰剂对照的Vimizim临床试验。大约一半的患者（49％）是男性。在176例患者中，白人占65％，亚裔占23％，黑人占3％，其他种族占10％。大多数患者（78％）为非西班牙裔。将患者随机分为三个治疗组：每周一次Vimizim 2 mg / kg（n = 58），每隔一周一次Vimizim 2 mg / kg（n = 59）或安慰剂（n = 59）。每次输注前，所有患者均接受抗组胺药治疗。

表1总结了在安慰剂对照试验中最常见的不良反应，在每周两次Vimizim 2 mg / kg治疗的患者中，发生率≥10％，且发生率高于安慰剂治疗的患者。

表1：每周一次，至少2％的Vimizim 2 mg / kg组的安慰剂对照试验中发生的不良反应，发生率高于安慰剂组

扩展试用

在173名完成安慰剂对照试验的患者中进行了开放标签扩展试验[见临床研究（ 14 ）] 。没有新的不良反应报道。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在其他研究中或与其他依洛糖酶α产品的抗体发生率的比较可能会产生误导。

在安慰剂对照试验中，每周两次用Vimizim 2 mg / kg治疗的所有患者在第4周时均产生抗药物抗体。在Vimizim治疗期间，抗药物抗体滴度持续或增加。由于所有患者均产生抗药物抗体，因此无法确定抗体滴度与治疗效果降低或过敏反应或其他超敏反应的发生之间的关联。

在试验期间，每周两次用Vimizim 2 mg / kg治疗的所有患者的中和抗体测试一次呈阳性，这些中和抗体能够抑制药物与6-磷酸甘露糖受体的结合。要使Vimizim进入有活性的细胞，必须与该受体结合。患者中未测定中和抗体滴度。因此，不能评估中和抗体效价与治疗效果之间关联的可能性。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个Morquio A注册中心，收集经Vimizim治疗的MPS IVA孕妇的数据。联系MARS@bmrn.com或致电1-800-983-4587获取信息和注册。

风险摘要

孕妇使用Vimizim的已发表病例报告和上市后经验中的可用数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴结果的风险。在动物生殖研究中，在建议的每周人为剂量和每天一次的剂量下，每日给予依洛糖酶α的量高达人稳态AUC（浓度-时间曲线下的面积）的33倍，对大鼠的胚胎-胎儿发育没有影响。器官发生的时期。在器官形成过程中，每天给与推荐剂量的人类硫丹酶α剂量高达人稳态AUC的8倍，对兔子的胚胎-胎儿发育没有影响，产生母体毒性。当通过器官泌乳在大鼠器官发生过程中每天向大鼠施用依洛糖酶α时，死胎的剂量依赖性增加，其剂量为人类稳态AUC（建议的人类每周剂量）的5倍。在产生母体毒性的剂量下观察到幼仔死亡率增加。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和胚胎/胎儿风险

怀孕会加剧MPS的既往临床表现，并导致母亲和胎儿的不良结局。

数据

动物资料

对大鼠的所有生殖研究均包括用苯海拉明进行预处理，以防止或最大程度地减少超敏反应。基于与仅用苯海拉明治疗的对照组的比较，评估了elosulfase alfa的作用。在15天的预交配期，交配期和服药期间，每天要对大鼠静脉内给药高达20 mg / kg的elosulfase alfa（人类稳态AUC的33倍，建议的每周剂量为2 mg / kg）。器官发生，没有产生母体毒性或对胚胎胎儿发育的影响。在器官发生期间，每天对兔子静脉内给药最高10 mg / kg（8倍于人稳态AUC，为推荐的每周剂量），对胚胎胎儿发育没有影响。但是，在给定剂量为1 mg / kg /天和更高剂量（建议的每周剂量下，人体稳态AUC的0.1倍）的兔子中，观察到母体毒性（肝脏的明显变化）。在通过泌乳器官发生期间，每天以6 mg / kg或更高的静脉内剂量向大鼠给药时，Elosulfase alfa可使死产的百分比增加（更高，为建议的每周剂量的人稳态AUC的5倍）。每日静脉注射20 mg / kg（建议的每周剂量是人稳态AUC的33倍）会产生母体毒性，并在哺乳期增加后代的死亡率。这项研究缺乏对神经发育里程碑的全面评估。但是，在学习和记忆测试中，没有发现硫磺酶α的作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在硫磺酶α，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。被治疗大鼠的乳汁中存在硫磺酶α （参见数据）。当动物乳中存在药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Vimizim的临床需求以及Vimizim或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

有一个Morquio A注册中心，该注册中心还收集了接受Vimizim治疗的MPS IVA母乳喂养妇女的数据。联系MARS@bmrn.com或致电1-800-983-4587获取信息和注册。

数据

动物资料

在给予6 mg / kg /天elosulfase alfa的大鼠大坝中的5个牛奶样品中和在给予20 mg / kg / day elosulfase alfa的大坝中5个牛奶样品中的4个中检测到了Elosulfase alfa。动物乳中药物的浓度不一定能预测人乳中药物的浓度。

儿科用

Vimizim的安全性和有效性已在5岁及以上的小儿患者中确立。一项针对儿童和成人患者的充分且对照良好的试验支持了5岁及5岁以上患者使用Vimizim。在176名患者（中位年龄12岁，范围5至57岁）中进行了Vimizim的临床试验，其中大部分患者属于儿科年龄组（53％的5至11岁，27％的12至17岁） [见临床研究（ 14 ）] 。尚未确定5岁以下小儿患者的安全性和有效性。

老人用

Vimizim的临床研究未包括任何65岁以上的患者。尚不清楚他们是否与年轻患者有不同的反应。

Vimizim说明

Vimizim是一种elosulfase alfa的制剂，它是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞系中生产的一种纯化的人类酶。人N-乙酰半乳糖胺-6硫酸酯酶（EC 3.1.6.4）是一种水解的溶酶体糖胺聚糖特异性酶，可从半乳糖6硫酸盐或N-乙酰半乳糖6硫酸盐的非还原端水解硫酸盐。糖胺聚糖硫酸角质素（KS）和硫酸软骨素（C6S）。

Elosulfase alfa是一种可溶性糖基化二聚体蛋白，每个单体有两个寡糖链。每个单体肽链包含496个氨基酸，分子量约为55 kDa（包括寡糖在内为59 kDa）。寡糖链之一含有双甘露糖6-磷酸（bisM6P）。 bisM6P在细胞表面结合受体，并且该结合介导蛋白质对溶酶体的细胞摄取。 Elosulfase alfa的比活性为2.6至6.0单位/毫克。一个活性单位定义为在37°C下每分钟将1微摩尔的硫酸化单糖底物D-吡喃半乳糖苷6-硫酸盐（Gal-6S）转化为脱硫酸半乳糖（Gal）和游离硫酸盐所需的酶量。 。

Vimizim用于静脉输注，以无菌，无热原，无色至浅黄色，澄清至微乳白色的溶液形式提供，在给药前必须先用0.9％注射用氯化钠（USP）稀释。 Vimizim装在1型透明5毫升玻璃瓶中。每个小瓶在5 mL可提取溶液中提供5 mg pH值在5.0至5.8之间的5 mg硫磺酶α，31.6 mg L-精氨酸盐酸盐，0.5 mg聚山梨酸酯20、13.6 mg乙酸三水合物钠，34.5 mg磷酸二氢钠一水合物和100 mg山梨糖醇。 。 Vimizim不包含防腐剂。每个小瓶仅供一次性使用。

Vimizim-临床药理学

作用机理

粘多糖贮积酶包含一组溶酶体贮积障碍，其由糖胺聚糖（GAG）分解代谢所需的特定溶酶体酶的缺乏引起。粘多糖贮积症IVA（MPS IVA，Morquio A综合征）的特征在于N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶活性的缺乏或明显降低。硫酸酯酶活性不足会导致GAG底物KS和C6S在全身细胞的溶酶体区室中积累。积累导致广泛的细胞，组织和器官功能障碍。 Vimizim旨在提供外源酶N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶，该酶将被溶酶体吸收并增加GAG KS和C6S的分解代谢。细胞将伊洛糖酶α吸收到溶酶体中是通过伊洛糖酶α-磷酸甘露糖终止的寡糖链与甘露糖6-磷酸受体的结合来介导的。

在缺乏可概括人类疾病表型的动物疾病模型的情况下，使用来自两名MPS IVA患者的人类原代软骨细胞评估了elosulfase alfa的药理活性。用硫磺酶α处理MPS IVA软骨细胞可诱导软骨细胞清除KS溶酶体。

药效学

通过降低尿中KS水平评估Vimizim的药效学作用。尚未确定尿中KS与其他临床反应指标之间的关系[参见临床研究（ 14 ）]。在抗体发育和尿液KS水平之间未发现关联。

药代动力学

在23名MPS IVA患者中评估了环磷酰胺酶α的药代动力学，该患者每周约4小时，约4小时，22周接受一次静脉输注Vimizim 2 mg / kg。 11名患者的年龄为5至11岁，6名患者的年龄为12至17岁，6名患者的年龄为18至41岁。表2总结了第0周和第22周的药代动力学参数。与第0周相比，第22周的平均AUC 0‑t和C max分别增加到2.8倍和2.9倍。平均t 1/2从7.5分钟处的7.5分钟增加。第22周的第0周至35.9分钟，这些变化可能与所有患者中和抗体的发展有关。

表2：药代动力学参数

*在23例患者中评估了elosulfase alfa的药代动力学。但是，在第0周没有对一名患者进行检查，在第22周没有对另一名患者进行检查。

† AUC 0-t ，从时间零到最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下的面积；

‡ C max ，观察到的最大血浆浓度；

§T max，从零到最大血浆浓度的时间；

¶CL ，静脉给药后药物的总清除率；

＃N = 15;

♠ N = 20

♥ V dss ，稳态下的视在分布量；

♦ N = 14；

♣ t 1/2 ，消除半衰期

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物体内进行长期研究以评估致癌潜能或评估诱变潜能。基于作用机理，预计不会产生硫磺酶α。每天以高达20 mg / kg的剂量（在建议的人类每周剂量下，雄性大鼠的人类稳态AUC的55倍，雌性大鼠的人类稳态AUC的33倍）向大鼠静脉内静脉注射elosulfase alfa无效生育能力或生殖能力。

临床研究

Vimizim的安全性和有效性在176例MPS IVA患者的24周随机，双盲，安慰剂对照临床试验中进行了评估。患者的年龄为5至57岁。大多数患者（82％）表现出肌肉骨骼疾病的病史，包括膝关节畸形（52％），驼背（31％），髋关节发育不良（22％），先前的脊柱融合手术（22％）和关节痛（20％）。在基线时，所有入组患者在六分钟内可行走超过30米（m）但不到325 m。

患者每周接受一次Vimizim 2 mg / kg（n = 58），每两周一次接受Vimizim 2 mg / kg（n = 59）或安慰剂（n = 59）。

主要终点是第24周在6分钟内步行的距离与基线的变化（六分钟步行测试，6-MWT）。其他终点包括三分钟（3分钟楼梯）的爬楼梯速率与基线相比的变化。攀登测试，3- MSCT），并在第24周在尿KS水平从基线的变化的距离的治疗效果在6分钟内行走，与安慰剂相比，为22.5米（CI 95，4.0，40.9; p = 0.0174）中每周一次接受Vimizim 2 mg / kg的患者。每周接受两次Vimizim 2 mg / kg的患者与接受安慰剂的患者之间的爬楼梯率没有差异。每两周一次接受Vimizim 2 mg / kg的患者在6-MWT和3-MSCT中的表现与接受安慰剂的患者相似。与安慰剂相比，在Vimizim治疗组中，尿中KS水平相对于基线的降低（一种药效学指标）更大。尿KS与其他临床反应指标之间的关系尚未建立。

表3：安慰剂对照临床试验的结果

* 1次输注后，Vimizim组的一名患者退出

†观察到的Vimizim均值变化–安慰剂均值变化

‡基于ANCOVA模型的Vimizim平均变化-安慰剂平均变化，针对基线6MWT类别（小于或等于200米，大于200米）和年龄段（5-11岁，12-18岁，19岁或以上）进行了调整

§基于模型的均值差异的p值

扩展试用

参加安慰剂对照试验的患者有资格在开放标签延伸试验中继续治疗。 176名患者中的173名参加了扩展试验，其中患者每周一次接受Vimizim 2 mg / kg（n = 86）或每隔一周接受一次Vimizim 2 mg / kg（n = 87）。在继续每周接受一次Vimizim 2 mg / kg的治疗又连续48周（总共暴露72周）的患者中，在安慰剂对照试验中，步行能力在治疗的前24周没有显示出进一步的改善。

供应/存储和处理方式

Vimizim以浓缩溶液的形式提供，需要稀释，每次输注1 mg。一小瓶5毫升含5毫克Vimizim。

NDC 68135-100-01，5 mL单剂量小瓶

将Vimizim储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下。不要冻结或摇动。避光。

稀释的Vimizim应该立即使用。如果无法立即使用，则稀释的Vimizim可以在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下最多保存24小时，然后在23°C至27°C的温度下最多保存24小时（73 °F至81°F）。

病人咨询信息

过敏反应

告知患者和护理人员在Vimizim治疗期间可能发生与给药和输注相关的反应，包括危及生命的过敏反应。发生过敏反应的患者可能需要在Vimizim给药期间和给药后进行观察。告知患者过敏反应的体征和症状，并在出现症状时让他们立即就医。应考虑严重反应后重新服用Vimizim的风险和益处。患有急性呼吸系统疾病的患者可能会因超敏反应而导致严重的急性呼吸道疾病恶化。服药前和减少输注速率可以减轻与输注相关的那些反应[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

Morquio注册表

告知患者建立Morquio A注册表（MARS）的目的是为了更好地了解整个人群中疾病的变异性和进展，并监视和评估Vimizim的长期有效性和安全性。 Morquio A注册处还将监视Vimizim对孕妇，哺乳期妇女及其婴儿的影响，并确定母乳中是否存在Vimizim。应鼓励患者参加MARS，并建议患者自愿参加，并可能需要长期随访。有关更多信息，请联系MARS@bmrn.com或致电1-800-983-4587。

由制造：
BioMarin Pharmaceutical Inc. Novato，CA 94949
美国许可证号1649
1-866-906-6100（电话）

包装标签

NDC 68135-100-01

Vimizim®
（阿尔法硫磺酶）

5毫克/ 5毫升
（1毫克/毫升）

静脉输液

使用前必须稀释

仅接收

维米辛纸箱