维斯托加德

维斯托加德的适应症和用法

Vistogard®的适应症为成人和儿童患者的紧急处理：

• 氟尿嘧啶或卡培他滨用药过量后，无论是否出现症状，或
• 在氟尿嘧啶结束后96小时内表现出影响心脏或中枢神经系统的早期发作，严重或危及生命的毒性和/或早期发作，异常严重的不良反应（例如胃肠道毒性和/或中性粒细胞减少），或卡培他滨管理。

使用限制

• 不建议将Vistogard用于与氟尿嘧啶或卡培他滨相关的不良反应的非紧急治疗，因为这可能会降低这些药物的疗效。
• 尚未确定氟尿嘧啶或卡培他滨给药结束后超过96小时开始的维斯托加德的安全性和有效性。

维斯托加德剂量和给药

推荐用量

• 成人：每6小时口服10克（1包），共20剂，不考虑进餐。
  小儿科：每6小时口服6.2克/米2体表面积（每剂不超过10克），共20剂，不考虑进餐。表1列出了要以6.2克/米2施用的维斯托加德剂量。使用至少精确到0.1克的刻度或精确到1/4茶匙的刻度茶匙来测量剂量。丢弃任何未使用的颗粒部分。请勿使用开放包装中残留的颗粒进行后续给药。

  表1基于人体表面积（m 2）的维斯托加德儿童剂量

  患者身体表面积 （米2 ）	表1维斯托加德6.2克/米2 /剂量*
  	克剂量	茶匙剂量
  * 将该表中按身体表面积类别的剂量四舍五入以获得近似剂量。每6个小时给予一次，共20剂。 † 可以使用1包10克整包，而无需称重或测量。不要超过10克/剂量。
  0.34至0.44	2.1至2.7	1个
  0.45至0.55	2.8至3.4	1¼
  0.56至0.66	3.5至4.1	1½
  0.67至0.77	4.2至4.8	1¾
  0.78至0.88	4.9至5.4	2
  0.89至0.99	5.5至6.1	2¼
  1.00至1.10	6.2至6.8	2½
  1.11至1.21	6.9至7.5	2¾
  1.22至1.32	7.6至8.1	3
  1.33至1.43	8.2至8.8	3¼
  1.44及以上†	10.0	1整包†

• 氟尿嘧啶或卡培他滨给药结束后96小时内，在出现过量或早发毒性反应后，尽快给予Vistogard。
• 按照指示管理整个疗程的维斯托加德（20剂）。

准备和管理

• 将每剂Vistogard与3至4盎司的软性食品（如苹果酱，布丁或酸奶）混合，并在30分钟内摄入。不要咀嚼维斯托加德颗粒。至少喝4盎司水。
• 如果患者在服用一定剂量的维斯托加德后2小时内呕吐，请在呕吐发作后尽快开始另一次完整剂量。在正常计划的时间管理下一次剂量。
• 如果患者在预定时间错过剂量，则应尽快服用该剂量的维斯托加德。在正常计划的时间管理下一次剂量。
• 必要时，通过鼻胃管（NG管）或胃造口管（G-Tube）来管理Vistogard（例如，严重的粘膜炎或昏迷）。请按照以下说明进行每次剂量管理：
  1. 在水中准备约4液盎司（约100毫升）食品淀粉基增稠产品，并快速搅拌直至增稠剂溶解。
  2. 将一整包10克的维斯托加德颗粒的内容物粉碎成细粉。
  3. 将碎的维斯托加德颗粒加到4盎司（约100毫升）的重构食品淀粉基增稠产品中。对于少于10克的儿科患者，以每10毫升重构食品淀粉基增稠产品不超过1克的比例制备混合物，并充分混合。
  4. 使用NG管或G-Tube施用混合物后，用水冲洗管。

剂型和优势

口服颗粒：单剂量包装中的10克橙味，白色至灰白色口服颗粒（95％w / w）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

没有。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，并且使用的剂量范围很广，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在2项单臂，开放标签，多中心试验中治疗的135例患者（中位年龄59岁，男性56％）中评估了维斯托加德的安全性。在1至7岁之间的4位患者中，每6小时口服10克维斯托加德20剂，或以6.2克/米2 /剂的体表面积调整剂量口服20剂。中位暴露时间为4.8天，中位剂量为20剂（范围1至23）。两名（1.4％）患者因不良反应而停用维斯托加德。一名接受维斯托加德治疗的患者出现严重不良反应和≥3级不良反应（3级恶心和呕吐）。表2总结了研究1和研究2合并发生的不良反应超过2％的患者。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间使用三乙酸尿苷的病例报道有限，不足以告知与药物相关的先天缺陷和流产风险。在器官形成期间对怀孕的大鼠口服给药时，三乙酸尿苷的最大推荐人剂量（MRHD）为每天40克的一半，不会致畸，并且不会对胚胎-胎儿发育产生不利影响[请参见数据] 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，在器官形成期间，对怀孕的大鼠口服三乙酸尿苷，剂量高达每天2000 mg / kg（约40克每天的最大推荐人剂量（MRHD）的一半）。以身体表面积为基础）。没有证据表明对胎儿有致畸性或伤害，也没有对孕妇体重和整体健康造成影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中三乙酸尿苷的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对维斯托加德的临床需求以及维斯托加德或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Vistogard的安全性和有效性已在儿科患者中确立。一项针对成人的开放标签临床研究（研究1）和一项包括6名年龄在1至16岁之间的小儿患者（研究2）支持了Vistogard在儿科患者中的使用。这些小儿患者中有4名年龄在1至7岁之间，接受了20剂剂量的6.2克/米2 /剂量的体表面积调整剂量。 Vistogard治疗的成人和小儿患者的临床反应和安全性相似。然而，临床数据是有限的[见临床研究（14） ]。

老人用

在接受Vistogard临床研究的135名患者中，有30％的年龄在65岁以上，其中11％的年龄在75岁以上。 Vistogard的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

Vistogard说明

维斯托加德口服颗粒剂含有活性成分尿嘧啶三乙酸酯，其是嘧啶类似物。三乙酸尿苷的化学名称为（2'，3'，5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃呋喃糖基）-2,4（1H，3H）-嘧啶二酮。分子量为370.3克/摩尔，其经验式为C 15 H 18 N 2 O 9 。结构式为：

Vistogard桔味口服颗粒的各单剂量10克分组（95％重量/重量）含有10克尿苷三乙酸和下列非活性成分：乙基纤维素（0.309克），欧巴代®清除[羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的专有分散] （0.077克）和天然橙汁味（0.131克）。

Vistogard-临床药理学

作用机理

尿苷三乙酸盐是尿苷的乙酰化前药。口服后，尿苷三乙酸酯被全身存在的非特异性酯酶脱乙酰，在循环中产生尿苷。尿苷竞争性地抑制由氟尿嘧啶引起的细胞损伤和细胞死亡。

氟尿嘧啶是一种细胞毒性抗代谢物，会干扰正常细胞和癌细胞中的核酸代谢。细胞将氟尿嘧啶代谢为细胞毒性中间体5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸酯（FdUMP）和5-氟尿嘧啶三磷酸（FUTP）。 FdUMP抑制胸苷酸合酶，阻断胸苷的合成。胸苷是DNA复制和修复所必需的。在DNA中找不到尿苷。

氟尿嘧啶细胞毒性的第二个来源是将其代谢产物FUTP掺入RNA。 FUTP掺入RNA与全身性氟尿嘧啶暴露成正比。源自Vistogard的过量循环尿苷被转化为三磷酸尿苷（UTP），后者与FUTP竞争并入RNA。

药代动力学

吸收性

与等摩尔剂量的尿苷本身相比，维斯托加德向全身循环输送的尿苷多4至6倍。口服维斯托加德后血浆中尿苷的最大浓度通常在2至3小时内达到，半衰期约为2至2.5小时。

研究1和2包括对过量使用氟尿嘧啶或早期发作严重氟尿嘧啶毒性的患者亚组的血浆尿苷进行评估。在Vistogard处理之前以及在每6小时以10 g（成人）或6.2 g / m 2 （儿科）给予Vistogard的第一剂和最终剂后的1至4小时（最多20剂）获得样品。表3总结了血浆尿苷浓度。

食物对尿苷PK的影响：一项针对健康成人受试者的研究，在进食和禁食条件下接受略有不同配方的三乙酸尿苷颗粒（6克剂量）显示，尿苷暴露的总体速率和程度没有差异。

分配

循环尿苷通过特定的核苷转运蛋白吸收到哺乳动物细胞中，并穿过血脑屏障。

排泄

尿苷可以通过肾脏排泄，但也可以通过大多数组织中存在的正常嘧啶分解代谢途径进行代谢。

药物相互作用研究

体外酶抑制数据未显示三乙酸尿苷或尿苷对CYP3A4，CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的有意义的抑制作用。体外酶诱导数据未显示三乙酸尿苷或尿苷对CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4的诱导作用。

体外数据显示，尿苷三乙酸酯是P-糖蛋白的弱底物。尿苷三乙酸盐抑制了已知P-糖蛋白底物地高辛的转运，IC50为344 µM。由于给药后该药物可能具有较高的局部（肠道）浓度，因此不能排除维斯托加德与口服P-gp底物药物的相互作用。

无法获得人体的体内数据。

特定人群

性别

药代动力学分析表明，性别对尿苷药代动力学没有显着影响。

年龄

药代动力学分析表明，在所评估的年龄范围（20至83岁）内，年龄对尿苷药代动力学没有显着影响。

身体尺寸

药代动力学分析表明，体表面积对成人尿苷PK没有临床意义的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估三乙酸尿苷的致癌潜力。

在Ames试验，小鼠淋巴瘤试验和小鼠微核试验中，三乙酸尿苷没有遗传毒性。

每天口服剂量高达2000 mg / kg（约40克人体最大推荐人剂量（MRHD）的一半）的口服，三乙酸尿苷三乙酸酯不会影响雄性和雌性大鼠的生育力或一般生殖能力。基础）。

动物毒理学和/或药理学

在给予亚致死剂量的氟尿嘧啶的小鼠中，口服三乙酸尿嘧啶核苷可降低血液毒性（随剂量增加而变），但不能完全预防血液毒性。在给予致死剂量的氟尿嘧啶的小鼠中，口服24小时内给予三乙酸尿苷可将存活率提高至90％。随着氟尿嘧啶剂量和三乙酸尿苷治疗之间间隔时间的延长，生存期减少，这表明尽早给予三乙酸尿苷更为有益。在小鼠的类似实验中，尿苷三乙酸酯治疗减少了氟尿嘧啶治疗对肠道粘膜的损害。

临床研究

在两项开放标签试验（研究1（n = 60）和研究2（n = 75））中治疗的135例患者中评估了维斯托加德的疗效。两项研究中的患者要么接受了过量的氟尿嘧啶或卡培他滨治疗，要么在结束氟尿嘧啶或卡培他滨治疗后96小时内出现严重或危及生命的毒性。过量定义为氟尿嘧啶的剂量或输注速率大于患者氟尿嘧啶的预期方案的预期剂量或最大耐受剂量。对于1至7岁的4位患者，每6个小时口服10克维斯托加德20剂，或以6.2克/米2 /剂的体表面积调整剂量口服20剂。主要疗效结果是生存30天或直到30天之前恢复化疗。

在研究1和研究2中，患者的中位年龄为59岁（范围：1至83），其中男性56％，白人72％，黑人/非裔美国人9％，西班牙裔美国人，6％，4％是亚洲人，其中95％的人患有癌症。在这135名患者中，有117名在服用过量氟尿嘧啶（n = 112）或卡培他滨（n = 5）后接受了维斯托加德治疗，18名在氟尿嘧啶给药结束后96小时内表现出严重的或危及生命的氟尿嘧啶中毒后接受治疗。严重或致命的毒性涉及中枢神经系统（例如脑病，急性精神状态改变），心血管系统，胃肠道系统（例如粘膜炎）和骨髓。共有6名小儿患者接受了维斯托加德治疗。氟尿嘧啶或卡培他滨给药结束后超过96小时，四名患者开始服用维斯托加德。在112例过量使用氟尿嘧啶的患者中，仅有105例（94％）因输注率而过量（范围是计划输注率的1.3至720倍），其中4例（4％）仅因剂量而过量，三例（3％）为过量通过剂量和速率。

生存结果显示在表4中。在研究1和研究2中，用维斯托加德治疗的135例患者中有5例因氟尿嘧啶或卡培他滨毒性而死亡（4％）。在五名死亡的患者中，氟尿嘧啶用药结束后96小时后有两名接受了治疗。在研究1和研究2中，用Vistogard治疗过量氟尿嘧啶或卡培他滨的患者（n = 117），30天生存率为97％（n = 114）。在研究1和研究2的合并中，因接受Vistogard的早期发作的严重毒性或危及生命的毒性患者（n = 18），30天生存率为89％（n = 16）。在这些研究中，有33％的患者（n = 45）在不到30天的时间内恢复了化疗。根据回顾性历史病例报告，对25名过量服用氟尿嘧啶并仅接受支持治疗的患者，所有患者的服药剂量均超出计划输注率的1.9至64倍，死亡84％。

供应/存储和处理方式

含有10克三乙酸尿苷的单剂量包装中提供了维斯托加德橙味口服颗粒（95％w / w）。

存放在25°C（77°F）USP控制的室温下；允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内移动。

病人咨询信息

建议患者或护理人员阅读FDA批准的患者标签（患者信息）

剂量说明[请参阅剂量和用法（2.1）和（2.2） ]

建议患者或护理人员：

• 服用所有20剂的重要性，即使它们感觉良好。
• 可以将Vistogard与食物（苹果酱，布丁或酸奶）混合食用。
• 不要咀嚼维斯托加德颗粒。
• 如果患者在服用一定剂量的维斯托加德后2个小时内呕吐，则应在呕吐后尽快服用另一整剂。在正常计划的时间服用下一剂。
• 如果患者在预定时间错过剂量，应尽快服用该剂量的维斯托加德。然后在有规律的时间服用下一次剂量。

制造并分发：

Wellstat Therapeutics Corporation
马里兰州罗克维尔20850

Vistogard®是Wellstat治疗Corporation的注册商标。 Wellstat徽标是Wellstat Therapeutics Corporation的注册商标。

©2015，2018 Wellstat Therapeutics Corporation。版权所有。

主要显示面板-10克小包装纸箱

NDC 69468-151-20
仅接收

Vistogard®10克
（三乙酸尿苷）口服颗粒

纸箱包含20 x 10克小包

Wellstat Therapeutics ™
公司