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药品类别 等离子膨胀机

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专业的

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警告

• 这种药物可能会增加患重病或血液感染严重的人出现严重肾脏问题和死亡的风险。禁止在这些人中使用这种药物。

Voluven品牌名称已在美国停止使用。如果该产品的通用版本已获得FDA的批准，则可能会有通用的等效产品。

Voluven的用途：

• 它用于治疗或预防低血容量。

在服用Voluven之前，我需要告诉我的医生什么？

• 如果您对Voluven（四淀粉）过敏； Voluven（四淀粉）的任何部分；或任何其他药物，食物或物质。告诉您的医生有关过敏以及您有什么症状。
• 如果您有以下任何健康问题：脑部出血，出血问题，血液凝结问题，心力衰竭，高血容量，高氯化物含量，高钠含量，肾脏疾病或肝病。
• 如果您无法排尿。

这不是与Voluven（四淀粉）相互作用的所有药物或健康问题的列表。

告诉您的医生和药剂师您所有的药物（处方药或非处方药，天然产品，维生素）和健康问题。您必须检查以确保对所有药物和健康问题服用Voluven（四淀粉）都是安全的。未经医生许可，请勿开始，停止或更改任何药物的剂量。

服用Voluven时我需要了解或做什么？

• 告诉所有医疗保健提供者您服用了Voluven（四淀粉）。这包括您的医生，护士，药剂师和牙医。
• 这种药物可能会增加心脏手术患者出血的机会。告诉医生您是否要进行心脏手术。
• 按照医生的指示检查血液。与医生交谈。
• 服用Voluven（四淀粉）后，至少需要90天检查血液工作。与医生交谈。
• 这种药物可能会影响某些实验室测试。告诉您所有的医疗保健提供者和实验室工作人员您服用了Voluven（四淀粉）。
• 如果您年满65岁，请小心使用Voluven（四淀粉）。您可能会有更多的副作用。
• 告诉医生您是否怀孕，计划怀孕或正在哺乳。您将需要谈论对您和婴儿的好处和风险。

如何最好地服用这种药物（Voluven）？

按照医生的指示使用Voluven（四淀粉）。阅读提供给您的所有信息。请严格按照所有说明进行操作。

• 在一段时间内以静脉输注的形式给予。

如果我错过了剂量怎么办？

• 在医疗机构中，将根据需要给予该药物。

我需要马上打电话给我的医生什么副作用？

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

• 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
• 肾脏问题的征兆，例如无法通过尿液，改变通过的尿量，尿液中的血液或体重增加很大。
• 呼吸急促，体重大幅增加或手臂或腿部肿胀。
• 流感样迹象。
• 快，慢或异常心跳。
• 任何无法解释的瘀伤或出血。

Voluven还有哪些其他副作用？

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

• 瘙痒。

这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。

如果怀疑OVERDOSE：

如果您认为服药过量，请致电毒物控制中心或立即就医。准备好告诉或显示采取了什么，采取了多少，何时发生。

如何存储和/或丢弃Voluven？

• 如果您需要在家中储存Voluven（tetrastarch），请与您的医生，护士或药剂师讨论如何储存。

消费者信息使用

• 如果症状或健康问题没有好转或恶化，请致电医生。
• 不要与他人共享您的药物，也不要服用他人的药物。
• 将所有药物放在安全的地方。将所有毒品放在儿童和宠物够不到的地方。
• 扔掉未使用或过期的药物。除非被告知，否则不要冲厕所或倒水。如果您对扔出药物的最佳方法有疑问，请咨询您的药剂师。您所在地区可能有毒品回收计划。
• 有些药物可能还有另一份患者信息单张。请咨询您的药剂师。如果您对Voluven（四淀粉）有任何疑问，请与您的医生，护士，药剂师或其他医疗服务提供者联系。
• 如果您认为服药过量，请致电毒物控制中心或立即就医。准备好告诉或显示采取了什么，采取了多少，何时发生。

注意：本文档包含有关羟乙基淀粉的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Voluven品牌。

对于消费者

适用于羟乙基淀粉：肠胃外注射

警告

• 据报道，危重成年人，包括败血症的成年人，死亡率增加和/或严重的肾脏损伤需要肾脏替代治疗。 ^{1 104}避免在此类患者中使用。 ^{1 104} （请参见禁忌症，另请参见在谨慎情况下死亡率增加和严重肾损伤。）

副作用包括：

瘙痒，血清淀粉酶浓度升高，血液稀释（导致凝血因子，其他血浆蛋白和血细胞比容降低）。

对于医疗保健专业人员

适用于羟乙基淀粉：静脉注射液

心血管的

上市后报告：低血压/休克/循环衰竭^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：血细胞比容降低

稀有（小于0.1％）：凝血作用超出稀释作用^[参考]

过敏症

罕见（小于0.1％）：过敏/类过敏/超敏反应（例如，超敏反应，轻度流感样症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心源性肺水肿） ^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：血浆蛋白降低^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：血清淀粉酶升高，干扰胰腺炎的诊断^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Voluven（羟乙基淀粉）。”伊利诺伊州森林湖市的HospiraInc。

2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

VOLUVEN的使用说明

1. 在使用前，不要将其从外包装免费的Flex®IV容器，直到马上。
2. 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
3. 不要给予，除非该解决方案是明确的，从颗粒自由和免费的Flex®IV容器没有损坏。
4. 万汶®应该给药装置插入后立即使用。
5. 不要发泄。
6. 如果通过压力输注给药，则在输注之前，应通过药物/给药端口从袋中抽出或排出空气。
7. 如果发生不良反应，请中止输注。
8. 建议至少每24小时更改一次管理集。
9. 仅用于单次使用。丢弃未使用的部分。

Voluven的适应症和用法

万汶®（6％羟乙基淀粉130 / 0.4在0.9％氯化钠注射液）被指示用于治疗和在成人和儿童低血容量的预防。它不能替代血浆中的红细胞或凝血因子。

注射剂量和给药

万汶®仅由静脉输液给药。每日的剂量和输注速度取决于患者的失血量，血液动力学的维持或恢复以及血液稀释（稀释作用）。万汶®可重复数天进行管理。 [请参阅警告和注意事项（5） ]

应缓慢输注最初的10至20 mL，由于可能存在类过敏反应，应密切观察患者。 [请参阅一般警告和注意事项（5.1） ]

成人剂量

高达50毫升万汶®每天每公斤体重（相当于至3g羟乙基淀粉和7.7毫克当量钠每kg体重）。该剂量等效于3500毫升万汶®的对于70kg的患者。

小儿剂量

考虑到疾病状态以及血液动力学和水合状态，儿童的剂量应适应个体患者胶体的需要。

在41个新生儿（<2岁）中，平均剂量为16±9 mL / kg。在31位2至12岁的儿童中，平均剂量为36±11 mL / kg。 > 12岁的青少年剂量与成人剂量相同。 [请参阅儿科使用（8.4） ]

VOLUVEN的使用说明

1. 在使用前，不要将其从外包装免费的Flex®IV容器，直到马上。
2. 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
3. 不要给予，除非该解决方案是明确的，从颗粒自由和免费的Flex®IV容器没有损坏。
4. 万汶®应该给药装置插入后立即使用。
5. 不要发泄。
6. 如果通过压力输注给药，则在输注之前，应通过药物/给药端口从袋中抽出或排出空气。
7. 如果发生不良反应，请中止输注。
8. 建议至少每24小时更改一次管理集。
9. 仅用于单次使用。丢弃未使用的部分。

剂型和优势

500mL的自由挠曲®柔性塑料静脉内溶液容器是可用的。每100毫升在等渗氯化钠注射液中包含6克羟乙基淀粉130 / 0.4。

禁忌症

• 不要使用羟乙基淀粉（HES）产品，包括万汶®，危重成年患者，包括患有败血症，由于死亡率和肾脏替代治疗（RRT）的风险增加。
• 不要使用HES产品，包括万汶®，重症患者的肝脏疾病。
• 不要使用HES产品，包括万汶®，患者已知对羟乙基淀粉[见一般警告和注意事项（5.1） ]
• 请勿在有容量超载的临床情况下使用HES产品。
• 患有凝血或出血性疾病的患者请勿使用HES产品。
• 肾功能不全或尿毒症与低血容量无关的患者，请勿使用HES产品。
• 请勿在接受透析治疗的患者中使用HES产品。
• 严重高钠血症或严重高氯血症患者请勿使用HES产品。
• 颅内出血患者请勿使用HES产品。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，含有羟乙基淀粉的溶液会出现类过敏反应（轻度流感样症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心脏性肺水肿）。如果发生超敏反应，应立即停止给药，并采取适当的治疗和支持措施，直到症状消失。 [见不良反应（6） ]

肾功能不全

避免在已有肾功能不全的患者中使用。

停止使用万汶的®在肾损伤的第一个迹象。

继续监测住院患者的肾功能至少90天，因为据报道在使用HES产品后90天使用RRT。

凝血病

由于已经报道了使用HES解决方案在该人群中出现过多的出血，因此可以监测接受心脏直视手术并伴有体外循环的患者的凝血状态。停止使用万汶的®在凝血功能障碍的第一个迹象。

流体平衡

避免液体超载；调整心脏或肾功能不全患者的剂量。治疗期间应定期评估体液状态和输注速度，尤其是在心脏功能不全或严重肾功能不全的患者中。

如果严重脱水，应首先使用晶体溶液。通常，应给予足够的液体以避免脱水。

监控：实验室测试

在长期的肠胃外治疗期间或每当患者病情需要进行评估时，必须进行临床评估和定期实验室测定，以监测体液平衡，血清电解质浓度，肾功能，酸碱平衡和凝血参数。监测肝功能的患者接受HES产品，包括万汶®。

干扰实验室测试

服用该产品后可能会暂时观察到血清淀粉酶水平升高，可能会干扰胰腺炎的诊断。

在高剂量下，稀释作用可能导致凝血因子和其他血浆蛋白水平降低以及血细胞比容降低。

不良反应

总体不良反应概况

临床试验中报告的严重不良反应包括危重患者（包括败血症患者）死亡率增加和RRT使用增加。

万汶的®患者超过1％发生在给药后的最常见的不良反应有：瘙痒（瘙痒;≥1％至<10％），血清淀粉酶的升高（≥1％至<10％;与诊断干扰胰腺炎）和稀释作用可能导致凝血因子和其他血浆蛋白水平降低以及血细胞比容降低（≥1％至<10％）。

服用羟乙基淀粉溶液后，类过敏反应很少发生在<0.1％。取决于稀释剂量的羟乙基淀粉溶液的使用，很少会发生血液稀释引起的超出稀释作用的干扰，其干扰发生率<0.1％。 1个

临床试验中的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物或另一患者群体的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在临床开发，共899名受试者接受的羟乙基淀粉130 / 0.4药物物质包含在万汶®在不同浓度（2％，4％，6％，或10％），并在累积剂量几毫升的高达66大号2这些899个受试者中，602暴露于万汶®（即，6％羟乙基startch 130 / 0.4）。羟乙基淀粉130 / 0.4的平均治疗时间为3.7±3.1天，平均累积剂量为3185±3498 mL，最长的随访时间为90天。

的受试者（N = 100）接受择矫形外科手术，万汶®（N = 49）或羟乙基淀粉（6％羟乙基淀粉在0.9％氯化钠注射液; N = 51）的随机对照试验（RCT），用于术中体积施用替代。 3个平均数输注体积为1613±778毫升为万汶®和1584±958毫升为羟乙基淀粉。

在至少1％的受试者中观察到不良反应：在美国进行的整形外科手术试验中，两个治疗组之间的严重不良反应总体上没有发现显着差异。到万汶®一种可能的关系被报道在5案件三个科（APTT升高，PT延长，伤口出血，贫血，瘙痒）之间;据报道有五名受试者与三头肌的可能关系（三例凝血病；两例瘙痒）。三个凝血病例羟乙基淀粉组中是严重的，发生在受试者接受多于标记天花板剂量（20毫升/千克），这是众所周知的增加出血的风险，而发生万汶®组中没有严重的凝血病。由于计算得出的两个治疗组的红细胞损失在统计学上没有差异（95％的置信区间包括1个单位），因此对于因子VIII（参见下表1）观察到的差异必须谨慎解释。输注红细胞总体积的探索性分析（8.0毫升/ kg对13.8毫升/公斤，万汶®与羟乙基淀粉，分别）也必须谨慎看待。

表1：在美国进行的骨科手术试验的安全性变量

*探索性分析

对于万汶®的安全简档的至少为有利的，因为用于pentastarch在研究其中万汶®在剂量更高给予（高达50毫升/公斤或3克/公斤）比pentastarch（高达33毫升/千克或还证实2 g / kg）在大剂量或重复剂量的临床环境中。

重症成人受试者的试验

3例RCT随访了重症成年受试者，用不同的HES产品治疗90天。

在严重脓毒症受试者使用万汶®（N = 196）的一个试验报告的死亡率没有差异（相对风险，1.20; 95％CI，0.83至1.74; P = 0.33）和使用RRT（相对风险，1.83的增大的趋势； 95％CI，0.93至3.59； p = 0.06）。 4

在入住ICU（N = 7000）危重的受试者的异质群体使用万汶®另一个试验报告的死亡率没有差异（相对风险，1.06; 95％CI，0.96至1.18; P = 0.26），但增加使用RRT的（HES受试者中的相对风险，1.21； 95％CI，1.00至1.45； p = 0.04）。 5使用未在美国获得许可的HES产品（HES 130 / 0.42）在严重脓毒症受试者（N = 804）中进行的第三项试验报告了死亡率增加（相对风险，1.17； 95％CI，1.01至1.36； p = 0.03），以及HES受试者中RRT的使用增加（相对风险，1.35； 95％CI，1.01至1.80； p = 0.04）。 6

上市后经验

由于不良反应是由不确定大小的人群自愿在批准后报告的，因此，并非总是可能可靠地估计发生频率或建立与产品暴露的因果关系。

在与万汶治疗的患者很少发生严重药物不良反应®，报告最多的过敏性/过敏/超敏反应或低血压/休克/循环衰竭。

在危重成年患者（包括败血症患者）批准使用不同的HES产品后，已经确认并报告了以下不良反应：

死亡

肾脏：使用RRT

药物相互作用

尚未确定其他添加剂的安全性和相容性。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠类别C.万汶®已被证明在给定的剂量人用剂量的1.7倍时，引起大鼠和家兔胚胎死亡或其他不良影响。

类型出现在万汶®羟乙基淀粉的对大鼠或兔子无致畸性。以大剂量注射每天5 g / kg体重观察，分别在大鼠和兔子中观察到胎儿发育迟缓和胚胎致死作用。在大鼠中，在怀孕和哺乳期大剂量注射可减轻后代的体重，并引起发育延迟。由于体液超负荷，所有不良反应仅在母体有毒剂量下可见。 [参见动物药理学和/或毒理学（13.2） ]

尚未对直接暴露的动物进行生育力研究。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。万汶®应在怀孕只有在潜在利益的潜在的风险对胎儿期间使用。

人工与分娩

在劳动或分娩期间使用万汶®的信息是未知的。如果明确需要，请使用。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。因为许多药物被排泄在人乳，当万汶®给予哺乳妇女应谨慎行事。

儿科用

在一项试验中，新生儿和婴儿<2岁的择期手术患者随机接受万汶®（N = 41）或5％白蛋白（N = 41）。万汶®施用的平均剂量为16±9毫升/公斤。 7

在另外的试验中，从2名儿童- 12岁接受心脏手术的患者随机接受万汶®（N = 31）或5％白蛋白（N = 30）。给予的平均剂量为36±11 mL / kg。

万汶使用®青少年>12年由来自成年人万汶的充分和良好对照的研究®证据的支持。

考虑到潜在的疾病，血液动力学和水合状况，儿童的剂量应适应个体患者的胶体需求。

在儿童中进行的研究规模或随访时间不足以评估该患者人群中肾损伤和死亡的风险。 [见儿科剂量（2.2） ]

老人用

受试者在万汶的临床研究®（N = 471）的总数量的32％为≥65岁以上而7％为≥75岁的。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

万汶®主要由肾脏排泄，而该药物不良反应的风险可能会更大患者的肾功能受损。应密切监测容量状态，输液速度和尿量。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量。 [见药代动力学（12.3） ]

过量

过量可能导致循环系统超负荷（例如，肺水肿）。在这种情况下，应立即停止输注，必要时应使用利尿剂。 [请参阅一般警告和注意事项（5.1） ]

内容描述

万汶®（6％羟乙基淀粉130 / 0.4在0.9％氯化钠注射液）是透明至轻微乳白色，无色到稍微黄色的，无菌的，无热原的，用于等渗使用无菌设备静脉内给药溶液。

每100毫升溶液在注射用水USP中包含：6克羟乙基淀粉130 / 0.4和900毫克氯化钠USP。

此外，已添加氢氧化钠USP或盐酸USP来调节最终pH，因此最终溶液的pH为4.0至5.5。

电解质组成如下（mEq / L）：钠154，氯化物154。

计算的重量摩尔渗透压浓度为308 mOsmol / L。

包含在万汶®羟乙基淀粉是用于血浆容量替代使用合成胶体。羟乙基淀粉的化学名称是聚（O-2-羟乙基）淀粉。羟乙基淀粉的结构式为

万汶®包装在500mL的柔性塑料容器（自由挠曲®）。自由挠曲®是从共挤出聚烯烃制成的柔性容器和不含PVC，增塑剂，粘合剂或胶乳（非DEHP，不含乳胶）。自由挠曲®容器提供空气封闭系统，并且可以与非通气IV组，其防止外部空气污染被使用。免费的Flex®是可折叠的，可以在紧急情况下可用于压力输液。

Voluven-临床药理学

作用机理

万汶®包含在静脉给药时，其膨胀血浆体积的胶体溶液羟乙基淀粉。该效果取决于平均分子量（130,000道尔顿；范围在110,000 – 150,000道尔顿），淀粉的葡萄糖单元上羟乙基的摩尔取代度（0.4； 0.38 – 0.45范围），羟乙基取代的模式（C 2 / C 6个比例）约为9：1，浓度（6％），以及剂量和输注速度。

羟乙基淀粉是稀沸蜡质玉米淀粉的衍生物，主要由葡萄糖聚合物（支链淀粉）组成，葡萄糖聚合物主要由与多个α-1-6分支的α-1-4-连接的葡萄糖单元组成。聚合物的葡萄糖单元上的羟乙基取代可减少体内α-淀粉酶对支链淀粉的正常降解。低摩尔取代度（0.4）是用于万汶®对药代动力学，血管内体积和血液稀释8的有益效果主要药理决定因素。为了描述的分子量和在万汶羟乙基淀粉的摩尔取代度特性®，该化合物被指定为羟乙基淀粉130 / 0.4。

药效学

的血液与在健康志愿者中的500mL的万汶等容®交换后，血液量保持至少6小时。

药代动力学

羟乙基淀粉的药代动力学特征是复杂的，并且在很大程度上取决于其摩尔取代度及其分子量。 8静脉内给药时，小于肾阈值（60,000-70,000道尔顿）的分子容易迅速排泄到尿液中，而较高分子量的分子则通过血浆α-淀粉酶代谢，然后通过肾脏途径排泄。

在等离子体体内分子量万汶的®平均是70000 -紧接输注和保持高于在整个治疗期间的肾阈80,000道尔顿。

以下对健康志愿者的500mL万汶®的静脉内给药，万汶的血浆水平在®后6小时输注后30分钟输注和减小保持在峰值浓度的75％至14％。血浆水平的万汶®回归到基线水平后24小时输液。血浆清除率，分布容积，并在下面的500毫升的IV给药健康志愿者万汶的消除半衰期分别为®31.4毫升/分钟，5.9升，和12小时，分别。约万汶®的62％被排泄在72小时内尿羟乙基淀粉分子。

万汶®的药代动力学是类似以下的单和多剂量给药。在10天内每天服用500 mL含羟乙基淀粉130 / 0.4的10％溶液后，没有发生明显的血浆蓄积。约万汶®的70％，而粪便中72小时内尿羟乙基淀粉分子。

肾功能不全：

在受试者下列万汶®（500mL）中的单次静脉内给药伴有不同程度的肾功能不全时，AUC和万汶®的间隙分别增加了73％，而在受试者减少了42％，与肌酸酐清除率<50mL / min的与肌酐清除率> 50 mL / min的受试者相比。但是，终末半衰期和羟乙基淀粉峰值浓度不受肾脏损害的影响。万汶®的血浆水平恢复到基线水平后24小时输液。大约59％和万汶®的51％是在尿中肌酐清除率≥30毫升/分钟和<30毫升/分钟，分别为9受试者排泄如羟乙基淀粉分子在72小时内。

有没有对受试者血液透析中使用的万汶®可用的数据。

无法获得肝功能不全患者或小儿或老年患者的药代动力学数据。 ®还没有研究过上万汶的药代动力学性别或种族的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在动物长期研究，以评估®尚未执行万汶潜在的致癌性。在以下对诱变活性的测试中，未观察到羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）的诱变作用：鼠伤寒沙门氏菌反向突变试验（体外），体外基因突变试验中的哺乳动物细胞，评估鼠李糖原的致突变活性。培养的人外周血淋巴细胞（体外），在Sprague-Dawley大鼠中进行骨髓细胞遗传学测试。

尚未对直接接触的动物进行生育力研究。

动物药理和/或毒理学

毒理学

在大鼠和狗中进行了三个月的重复输注毒理学研究，其中三组动物每天在三个小时内进行静脉输注。研究了60或90 mL / kg体重的羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）或90 mL / kg 0.9％氯化钠注射液的剂量。重复输注羟乙基淀粉后观察到的毒性与溶液的渗透压特性相一致，导致动物体内血容量过多。在大鼠或狗中重复施用羟乙基淀粉130 / 0.4后，对毒性没有性别相关的影响。

在大鼠和兔子的生殖研究中，羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）没有致畸性。在兔子中，以5 g / kg体重/天的剂量观察到胚乳作用。在大鼠中，在怀孕和哺乳期推注该剂量可减轻后代的体重并诱导发育延迟。在大坝中发现了流体超载的迹象。羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）在评估皮肤敏感性，抗原性和血液相容性的研究中没有作用。

药理

在清醒大鼠失血性休克模型，并在狗血液稀释模型研究万汶®的药效。在这两项研究中，对照组均接受戊喷酯（6％羟乙基淀粉200 / 0.5）。

万汶®是一样有效pentastarch在比格犬等容血液稀释过程中保持心肺功能。在三个小时的随访期内，无需额外使用胶体。

有万汶®和以下感应失血性休克（67％和50％失血）pentastarch解决方案的单次给药后，大鼠的长期生存率无明显差异。在67％的诱导出血组接受万汶®（N = 6），存活率为83％，这是在正常范围对于这种类型的实验的范围内。在相应的五角星形组中，存活率为100％。输注林格氏乳酸可导致50％失血后50％的存活率和67％失血后0％的存活率。

连续18天每天多次静脉输注0.7 g / kg体重的10％羟乙基淀粉130 / 0.4或10％羟乙基淀粉200 / 0.5溶液后，用羟乙基淀粉130 / 0.4处理的大鼠血浆羟乙基淀粉浓度为与用羟乙基淀粉200 / 0.5处理的大鼠相比更低。羟乙基淀粉130 / 0.4的清除速度快于羟乙基淀粉200 / 0.5。在两组中，在淋巴结和脾脏中均检测到明显的羟乙基淀粉组织储存迹象。在巨噬细胞中观察到许多空泡。在肝和肾中仅发现最小的细胞空泡化。两组之间未观察到组织化学差异。

用10％放射性标记的14 C-羟乙基淀粉130 / 0.4和10％ 14 C-羟乙基淀粉200 / 0.5溶液进行了研究。 10在接受羟乙基淀粉130 / 0.4治疗的动物中，放射性从第3天占总给药剂量的4.3％（每只动物2.6 g羟乙基淀粉130 / 0.4）下降到第52天的0.65％。在接受羟乙基淀粉200 / 0.5时，其14 C活性从第3天总剂量的7.7％（每只动物2.7 g羟乙基淀粉200 / 0.5）降低到第52天的2.45％。这些结果证实了羟乙基淀粉130的消除更快且持久性更低。 /0.4组织。

临床研究

万汶®用于成人和儿童主题进行各类手术中，低血容量被处理（骨科，泌尿外科，心脏）（预，细胞内和术后）或阻止（自体献血，急性等容血液稀释中对照临床试验研究，心脏手术前进行高容量血液稀释）。还研究了重症监护室的成人受试者。万汶®的安全性和功效与其它胶体血浆代用品[pentastarch（6％羟乙基淀粉200 / 0.5），羟乙基淀粉（6％羟乙基淀粉450 / 0.7），明胶溶液或人血清白蛋白]进行比较。万汶®的围手术期输液在外科受试者下列创伤性脑损伤的范围为500至4500毫升/天，并累计，从6至66中的L重症监护病房受试者。

骨科手术试验

在受试者的多中心，双盲RCT（N = 100）接受择矫形外科手术中，在美国进行的与羟乙基淀粉（在0.9％氯化钠注射液6％羟乙基淀粉）进行比较，以评估万汶®（N = 49）（N = 51）用于术中容积替代疗法3 。术中进行体积替代治疗所需的主要功效变量，即胶体溶液的总体积，在两个治疗组中均相等。输注平均体积为1613±778毫升为万汶®和1584±958.4 mL的羟乙基淀粉。的1.024的万汶®/羟乙基淀粉比估算值与0.84〜1.25的95％CI是在研究方案预先指定的等价的范围（0.55〜1.82）范围内。这表明万汶®和羟乙基淀粉具有效力于骨科大手术术量替代疗法相似。

审判的第二个目标是，以示对万汶®和羟乙基淀粉之间的安全优势。前瞻性地定义了四个安全性端点，并按顺序进行了比较（以保持1型错误率，即观察到实际上不存在任何差异）。根据方案，如果在第一个安全性终点（计算出的红细胞损失）的治疗组之间未发现差异，则将其余终点视为探索性分析，需要进行更多研究以确认。 [请参阅临床试验中的不良反应（6.2） ]

就血液动力学稳定性，体温，血液动力学参数，血压，中心静脉压，心率，纤维蛋白原和血小板计数的次要功效终点而言，两个治疗组之间在统计学上无显着差异。

（基于平均差异，而不是平均比值在美国研究）万汶之间®和pentastarch在维持或恢复血流动力学参数在除了美国试验中，三个非美国试验用的主要目的示出等同进行。三项试验中最大的一项（N = 100）达到了预定范围（-500 mL至500 mL），但两项较小的研究（N = 52和N = 59）却没有。

在探索性分析，显示为比显著在一个或多个时间点（美国和非美国试验）pentastarch降低万汶对凝血参数（von Willebrand因子，因子VIII，和瑞斯托菌素辅因子）的影响®。这些发现与下部摩尔取代一致，相比于pentastarch导致体内分子量较低和从循环中消除增加较低的平均分子量和万汶的较窄的分子量分布®。

重症成人受试者的试验

的受试者进行的多中心，双盲RCT（N = 196）重症脓毒症≥18岁的相比万汶®（N = 100）与输注最多4天的体积替代疗法0.9％氯化钠（N = 96） 。 4主要终点是达到初始血流动力学稳定（HDS）所需的研究药物量。 HDS基于预先确定的MAP，CVP，尿量和中心静脉血氧饱和度标准。急性肾衰竭的前瞻性定义为在90天观察期内的某个时间点使用RRT或基线血清肌酐加倍。基于血清肌酐浓度和尿量变化的两种评分系统，用于评估急性肾损伤的严重程度：AKIN（第1阶段，第2阶段，第3阶段）和RIFLE（风险，损伤，衰竭，失落，终末期肾脏疾病） ，也进行了评估。

在受试者实现HDS（N = 88对86），显著少万汶®被要求达到HDS用0.9％氯化钠相比：1379毫升±886（万汶®）与1709±1164毫升（0.9％氯化钠），表示平均差为331 mL（95％CI，-640 mL至-21 mL，p = 0.02）。从研究药物的开始到HDS的万汶®组成绩与0.9％氯化钠组相比需要更少的时间（11.8小时±10.1小时与14.3小时±11.1小时，平均值±SD）。

该治疗突发严重不良事件（SAE）（53比44）和数字处理突发的严重不良事件导致死亡（38对32）在万汶®和生理盐水治疗组，分别在90天的数观察期未达到统计学意义。更万汶®受试者超过0.9％氯化钠受试者RRT进行处理：21（21％）对11（12％）（相对风险，1.83; 95％CI，0.95至3.58; P = 0.08）。对于时间- RRT Kaplan-Meier曲线（图1，下图）显示针对万汶®（p值= 0.064，长-rank检验）的趋势。符合AKIN阶段1，阶段2和阶段3标准的受试者人数分别为21（21％）vs. 21（22％），5（5％）vs. 6（6％）和22（22％）vs. 17（18％），万汶®与0.9％氯化钠，分别。 RIFLE阶段的相应数据风险，伤害和失败分别为13（13％）对11（12％），4（4％）对5（5％）和5（％）对7（7％） ，代表。 [见6.不良反应]

图1：RRT时间的Kaplan-Meier曲线

另一个多中心，在包含在脓毒症以及创伤的受试者和术后择期手术的受试者的非均相成人人口ICU（N = 7000）的双盲RCT，相比万汶®用0.9％氯化钠为体积替代疗法。 5主要终点是90天内死亡。次要结果包括根据RIFLE标准定义的急性肾损伤发生率，使用RRT以及基于SOFA评分的新器官衰竭。 90天的死亡率没有不同的整体（597（18％）万汶®受试者与566（17％）0.9％氯化钠的受试者;相对风险，1.06; 95％CI，0.96至1.18; P = 0.26）或六预定义的亚组，包括患有败血症的受试者。显著更万名汶®受试者与RRT处理：235（7.0％）对196（5.8％）（相对风险，1.21; 95％CI，1.00至1.45; P = 0.04）。在事后分析，在头七天治疗的使用万汶的®与增加的血清肌酸酐水平相关联，并且尿量减少;在预先计划的分析与RIFLE被摄体的数量级风险和损伤是在万汶®与0.9％氯化钠组较不频繁：1788（54.0％）与1912（57.3％; P = 0.007）和1130（分别为34.6％和1253（38.0％； p = 0.005）。有在RIFLE阶段F无统计学差异：对301（9.2％）336（10.4％），万汶®与0.9％氯化钠，分别。万名汶®受试者经历的新的心血管器官功能衰竭（低血压）率较低（36.5％对39.9％;相对危险度，0.91; 95％CI，0.84〜0.99; P = 0.03），但增加的SOFA得分肝功能（胆红素血症） （1.9％vs. 1.2％;相对风险1.56; 95％CI，1.03至2.36; p = 0.03）。 [请参阅临床试验中的不良反应（6.2） ]

在严重脓毒症受试者（N = 804）中进行的第三项多中心，双盲RCT比较了林格氏乙酸盐注射液（RA）中的HES 130 / 0.42，这是美国未经批准的具有改良RA用于容积替代疗法的HES溶液。综合的主要终点是随机分组后长达90天的死亡率或透析依赖性。次要终点包括28天时的死亡。急性肾损伤定义为在随机分组的肾SOFA≤2（血清肌酐<2.0 mg / dL或每日尿量<171 mL）的受试者中使用RRT或肾SOFA评分≥3; and doubling of serum creatinine. At the end of the 90 day study period, both mortality and use of RRT in the ITT population (N=798) were significantly higher in the HES 130/0.42 treatment arm: 201 (51%) vs. 172 (43%)(relative risk, 1.17; 95% CI, 1.01 to 1.36; p=0.03) and 87 (22%) vs. 65 (16%)(relative risk, 1.35; 95% CI, 1.01 to 1.80; p=0.04), respectively; one subject in each treatment cohort was dependent on dialysis on day 90. Mortality at 28 days was not different between groups (154 (39%) vs. 144 (36%); relative risk, 1.08; 95% CI, 0.90 to 1.28; p=0.43); use of RRT or renal SOFA score ≥3, and doubling of serum creatinine, were numerically higher in the HES 130/0.42 cohort: 129 (32%) vs. 108 (27%)(relative risk, 1.20; 95% CI, 0.97 to 1.48; p=0.10) and 148 (41%) vs. 127 (35%)(relative risk, 1.18; 95% CI, 0.98 to 1.43; p=0.08), respectively. In a post hoc analysis, the number of subjects with RIFLE Risk, Injury, or Failure was 52 (14%) vs. 73 (20%), 62 (17%) vs. 53 (15%) and 84 (23%) vs. 67 (18%), HES 130/0.42 vs. RA, respectively. [see Adverse Reactions in Clinical Trials (6.2) ]

参考资料

1. Kozek-Langenecker S. Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis. Anesthesiology 2005; 103 (3): 654-60.
2. Neff TA, Doelberg M, Jungheinrich C, et al. Repetitive large-dose infusion of the novel hydroxyethyl starch HES 130/0.4 in patients with severe head injury. Anest Analg 2003; 96 (5): 1453-9.
3. Gandhi SD, Weiskopf RB, Jungheinrich C et al. Volume replacement therapy during major orthopedic surgery using Voluven ® (hydroxyethyl starch 130/0.4) or hetastarch. Anesthesiology 2007; 106(6):1120-7.
4. Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 versus 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study. Crit Care 2012; 16(3): R94.
5. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012; 367(20): 1901-11.
6. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis. N Eng J Med 2012; 367(2): 124-34.
7. Standl T, Lochbuehler H, Galli C, et al. HES 130/0.4 (Voluven ® ) or human albumin in children younger than 2 yr undergoing non-cardiac surgery. A prospective, randomized, open label, multicentre trial. Eur J Anaesthesiol 2008; 25(6): 437-45.
8. Jungheinrich C, Neff T. Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99.
9. Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, et al. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%, 500 mL) in mild-to-severe renal impairment. Anesth Analg 2002; 95 (3): 544-51.
10. Leuschner J, Opitz J, Winkler A, Scharpf R, Bepperling F. Tissue storage of 14 C-labeled hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 and HES 200/0.5 after repeated intravenous administration to rats. Drugs RD 2003; 4 (6): 331-8.

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