Voraxaze

适应症和用途

指示Voraxaze可降低因甲氨蝶呤清除延迟（血浆甲氨蝶呤浓度大于平均甲氨蝶呤排泄曲线的2个标准偏差，具体针对所服用甲氨蝶呤剂量）的成年和小儿患者的有毒血浆氨甲蝶呤浓度（大于每升1微摩尔）。肾功能受损。

使用限制：不建议将Voraxaze用于具有预期清除率和血浆甲氨蝶呤浓度的患者。在这些患者中降低血浆氨甲蝶呤的浓度可能导致亚甲氨蝶呤的亚治疗暴露[见临床研究（ 14 ）] 。

剂量和给药

推荐用量

Voraxaze的推荐剂量是在5分钟内单次静脉注射50单位/千克。给药前后冲洗静脉管线。

与白叶素救援同时使用

当将Voraxaze与亚叶酸同时使用时，请在Voraxaze剂量之前至少2小时或之后2小时再使用亚叶酸[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

服用Voraxaze后的前48小时：

• 给予与Voraxaze剂量相同的亚叶酸剂量。

服用Voraxaze 48小时后：

• 根据测得的甲氨蝶呤浓度确定亚叶酸剂量。根据单甲氨蝶呤浓度低于亚叶酸拯救阈值的测定结果，不要中断亚叶酸。
• 继续使用亚叶酸钙直至氨甲蝶呤浓度一直低于亚叶酸钙拯救阈值至少3天。

按照指示继续静脉水合和尿碱化。

当在服用Voraxaze剂量后测量甲氨蝶呤浓度时，层析法优于免疫测定法[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

制备

用1 mL的0.9％氯化钠注射液USP重构小瓶中的内容物。

轻轻滚动并倾斜样品瓶以进行混合。不要摇晃。

检查溶液瓶，如果溶液不透明，无色且无颗粒物，则丢弃Voraxaze。

立即使用重构的Voraxaze，或者如果不立即使用，则应在36°至46°F（2°至8°C）的冰箱中保存最多4个小时。 Voraxaze不包含防腐剂，以单剂量药瓶形式提供。丢弃所有未使用的产品。

剂量形式和强度

注射用：1,000单位白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中以进行重构。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

严重的超敏反应

不到1％的患者发生了严重的超敏反应[见不良反应（ 6.1 ） ]。

干扰甲氨蝶呤的免疫测定

DAMPA（4-deoxy-4-amino-N 10 -methylpteroic acid）是甲氨蝶呤给药后形成的甲氨蝶呤的无活性代谢产物，会干扰免疫测定法对甲氨蝶呤浓度的测量。这种干扰导致甲氨蝶呤浓度的高估。根据DAMPA的半衰期（约9小时），在服用Voraxaze后至多48小时内，Voraxaze可能会干扰甲氨蝶呤浓度的测量[请参见临床药理学（ 12.1 ） ]。

当在Voraxaze剂量后测量甲氨蝶呤浓度时，层析法优于免疫法。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 严重的超敏反应[警告和注意事项（ 5.1 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在可控制但差异很大的条件下进行的，因此不能将Voraxaze的临床试验中观察到的不良反应率直接与其他药物的临床试验中的反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

接受Voraxaze的患者对不良反应的评估是混乱的，因为长期氨甲蝶呤清除会导致患者血浆中甲氨蝶呤的浓度升高，这与骨髓抑制，粘膜炎，急性肝炎以及肾功能不全和衰竭有关。

Voraxaze的安全性基于研究1或研究2的290名患者的数据，两项是针对由于肾功能受损而明显延迟了甲氨蝶呤清除的患者进行的两项单臂，开放标签，多中心研究。甲氨蝶呤给药后至少12小时血浆氨甲蝶呤浓度在24小时> 50 µmol / L，48小时> 5μmol/ L或高于平均甲氨蝶呤消除曲线2个标准差以上时，符合骨肉瘤的患者资格。 ;血清肌酐比基线高出≥2倍。如果氨甲蝶呤开始后超过42小时血浆氨甲蝶呤浓度> 10 µmol / L，或者血浆甲氨蝶呤浓度高于平均甲氨蝶呤排泄曲线以上2个标准差，则所有其他患者均符合这些研究条件。甲氨蝶呤甲氨蝶呤给药后至少12小时，血清肌酐>正常上限（ULN）的> 1.5倍或肌酐清除率（CLcr）<60 mL / min。

研究1的149名患者可获得安全性数据。研究方案规定，首剂Voraxaze甲氨蝶呤浓度> 100μmol/ L的患者应在第一剂48小时后接受第二剂Voraxaze；患者继续接受静脉水合作用，尿碱化和亚叶酸钙；并调整亚叶酸钙的施用量，以确保在服用Voraxaze之前或之后2小时内未施用亚叶酸。在流程表上收集与Voraxaze相关的不良反应，每天记录其不良反应为“葡糖苷酶毒性”。从治疗医师提交的临床记录中收集了其他安全信息。使用美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）第3版对该安全信息进行抽象和归类。施用一剂（n = 106）或2（n = 30）剂量的Voraxaze；未指定13位患者的剂量。剂量范围从18单位/公斤到98单位/公斤，中位剂量为49单位/公斤。中位年龄为18岁（1个月至85岁）； 63％是男性；潜在的恶性肿瘤为骨肉瘤/肉瘤的占32％，白血病或淋巴瘤的占63％。

研究2的141名患者可获得安全性数据。该方案未指定允许患者接受第二次Voraxaze剂量的标准。该方案规定患者继续接受静脉水合作用，尿碱化和亚叶酸，并调整亚叶酸的施用量，以确保在Voraxaze之前或之后2小时内未施用亚叶酸。收集了Voraxaze相关的不良反应，并根据NCI CTCAE版本3对其严重程度进行了分级。给予1（n = 122）或2（n = 18）剂量的Voraxaze；未指定1名患者的剂量。剂量范围从6单位/千克到189单位/千克，中位剂量为50单位/千克。中位年龄为17岁（6个月至85岁）； 64％是男性；潜在的恶性肿瘤为成骨肉瘤（占32％）和白血病或淋巴瘤（占62％）。

在这290名患者中，有8例死亡发生在Voraxaze暴露后30天内，与进行性疾病无关。

最常见的不良反应（报道> 1％）是感觉异常，潮红，恶心和/或呕吐。表1总结了一些不良反应；该表未包括可能与毒性氨甲蝶呤血浆浓度有关的不良反应，例如血液学，肾脏和肝脏不良反应。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他葡糖苷酶产品的发生率进行比较可能会产生误导。

在临床试验中，评估了接受一剂（n = 99），2剂（n = 21）或3剂（n = 1）的Voraxaze的121例患者的抗葡糖苷酶抗体。在121例患者中，有25例（21％）在服用Voraxaze后具有可检测到的抗葡糖苷酶抗体，其中19例接受1剂Voraxaze，6例接受2剂Voraxaze。使用桥接酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定抗葡糖苷酶的抗体效价。

在25位抗葡糖苷酶结合抗体检测阳性的患者中，有11位检测到中和抗体。这11名患者中有8名接受了单剂量的Voraxaze；然而，由于缺乏测定灵敏度，中和抗体的开发可能被低估。

药物相互作用

Voraxaze对白三烯的影响

Voraxaze可以降低亚叶酸钙的浓度，这可能会降低亚叶酸钙解救的效果，除非按照推荐剂量使用亚叶酸钙[见剂量和用法（ 2.2 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

Voraxaze还可以降低其他叶酸类似物或叶酸类似物代谢抑制剂的浓度。

Voraxaze对甲氨蝶呤浓度测量的影响

DAMPA（4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid）是甲氨蝶呤给药后形成的甲氨蝶呤的非活性代谢产物，会干扰免疫测定法对甲氨蝶呤浓度的测量。这种干扰导致甲氨蝶呤浓度的高估。根据DAMPA的半衰期，在服用Voraxaze后约48小时内，Voraxaze可能会干扰甲氨蝶呤浓度的测量[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

当在服用Voraxaze剂量后测量甲氨蝶呤浓度时，层析法优于免疫法。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用Voraxaze或进行动物繁殖研究来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险的可用数据。

Voraxaze与甲氨蝶呤联用，可能引起胚胎对胎儿的伤害。有关其他信息，请参阅甲氨蝶呤处方信息。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中葡糖苷酶的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。

Voraxaze与甲氨蝶呤联用。有关其他信息，请参阅甲氨蝶呤处方信息。

儿科用

在儿童患者中已经确定了Voraxaze的安全性和有效性。 Voraxaze用于此适应症的证据来自5岁及以上成年和小儿患者的单臂，开放标签研究的证据支持，并有如下所述的1至17岁小儿患者的其他安全性数据。

在研究1的功效数据集中的22位患者中，有12位年龄在5岁至16岁之间的小儿患者。甲氨蝶呤前Voraxaze浓度为1μmol/ L至50μmol/ L的6例儿科患者中，氨甲蝶呤的血浆浓度快速且持续地具有临床重要意义的降低（RSCIR），而6例患儿中甲氨蝶呤前Voraxaze甲氨蝶呤浓度> 50μmol/ L达到RSCIR [见临床研究（ 14 ）] 。

在研究1和研究2中，147例1个月至17岁的小儿患者接受了Voraxaze [见不良反应（ 6.1 ）] 。在这些患者和成年患者之间未观察到安全性的总体差异。

老人用

在Voraxaze临床研究的290名患者中，有65％及以上占15％，而75岁及以上占4％。在这些患者和较年轻的成年患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

肾功能不全

在没有甲氨蝶呤的情况下对4名严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）的受试者进行葡糖苷酶的药代动力学研究表明，平均药代动力学参数与在健康受试者中观察到的相似。

在此基础上，对于肾功能不全的患者，不建议调整Voraxaze的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）]。

描述

葡糖苷酶是通过重组DNA技术在转基因大肠杆菌中产生的羧肽酶。葡糖苷酶是一种390个氨基酸的同型二聚体蛋白，分子量为83 kDa。每个效价单位对应于37°C下每分钟1 µmol / L甲氨蝶呤的酶促裂解。

静脉注射的Voraxaze（葡糖苷酶）以无菌，不含防腐剂的白色冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中。每个小瓶包含1,000单位的葡糖苷酶，乳糖一水合物（10 mg），Tris-HCl（0.6 mg）和乙酸锌二水合物（0.002 mg）。

临床药理学

作用机理

葡糖苷酶是一种重组细菌酶，可水解叶酸和经典抗叶酸剂（如甲氨蝶呤）中的羧基末端谷氨酸残基。

葡糖苷酶将氨甲蝶呤转化为其非活性代谢物4-脱氧-4-氨基-N 10-甲基蝶酸（DAMPA）和谷氨酸。甲氨蝶呤为大剂量甲氨蝶呤治疗期间肾功能不全的患者提供了另一种非肾脏途径来消除甲氨蝶呤。

药效学

在对研究1的患者使用Voraxaze 50单位/ kg后，通过色谱法测量的甲氨蝶呤浓度在15分钟内在所有22位可评估治疗的患者中均降低了≥97％，并且在8天之内一直保持> 95％的降低率22名患者中有20名[见临床研究（ 14 ）] 。

药代动力学

在5分钟内静脉内注射Voraxaze 50单位/ kg后，在8位健康受试者中研究了在不存在甲氨蝶呤的情况下葡糖苷酶的药代动力学。通过酶法测定血清葡糖苷酶活性水平，并通过ELISA测定血清总葡糖苷酶浓度。平均C max为3.3μg/ mL，曲线下平均面积（AUC 0-INF ）为23.3μg·h / mL。除了如下所述的消除半衰期外，源自血清总葡糖苷酶的浓度的药代动力学参数类似于由血清葡糖苷酶活性水平产生的那些。

分配

平均分配体积（V d ）为3.6L。

消除

血清葡糖苷酶活性水平降低，平均消除半衰期（t 1/2 ）为5.6小时，血清总葡糖苷酶浓度降低，平均消除半衰期为9小时。平均全身清除率（CL）为7.5 mL / min。

特定人群

肾功能不全的患者

在不存在甲氨蝶呤的情况下，对4名患有严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）的受试者研究了葡糖苷酶的药代动力学。服用50单位/ kg的Voraxaze后，平均药代动力学参数与健康受试者中观察到的相似，除了严重肾功能不全受试者的8.2小时半衰期更长，而使用酶法治疗的健康受试者为5.6小时。测定血清葡糖苷酶活性水平的测定。

药物相互作用研究

在接受大剂量甲氨蝶呤（≥1 g / m 2 ）并接受亚叶酸治疗的癌症患者中，在亚叶酸治疗前2小时静脉内施用50单位/ kg的Voraxaze剂量，可使（6S）-亚叶酸AUC 0-3h降低33％， C max降低52％，其活性代谢物（6S）-5-甲基四氢叶酸AUC 0-3h降低92％，C max降低93％ [请参见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中评估葡糖苷酶的致癌或诱变潜力或对生育力的损害。

临床研究

在一项纳入研究1（NCT00001298）的亚组22例患者中评估了Voraxaze的疗效，这项研究是一项单臂开放标签研究，针对氨甲蝶呤清除率明显延迟（定义为大于平均排泄量的2个标准差以上）的患者甲氨蝶呤的曲线）由于肾功能受损。所有患者在5分钟内静脉注射Voraxaze 50单位/公斤；甲氨蝶呤前Voraxaze浓度> 100μmol/ L的患者在第一剂后48小时接受第二剂Voraxaze。该方案规定患者继续接受静脉水合作用，尿碱化和亚叶酸，并调整亚叶酸的施用量，以确保在Voraxaze之前或之后2小时内未施用亚叶酸。这22名患者的甲氨蝶呤前Voraxaze浓度> 1μmol/ L，并且治疗前和治疗后血浆样品均可通过色谱法测定甲氨蝶呤的浓度。主要结局指标是血浆氨甲蝶呤浓度持续快速且持续临床意义重大降低（RSCIR）的患者比例，定义为15分钟内血浆氨甲蝶呤浓度达到≤1μmol/ L，并持续8天初次注射后。

中位年龄为15.5岁（5至84岁）； 59％是男性；最常见的潜在癌症是成骨肉瘤（50％）和白血病或淋巴瘤（45％）。

22例患者中有10例达到了RSCIR [45％（95％CI：27％，65％）]。在未能达到RSCIR的12例患者中，有5例（23％）的瞬时血浆甲氨蝶呤浓度≤1μmol/ L。在这5名患者中，血浆氨甲蝶呤浓度从最低点的中位数增加为1.4μmol/ L（0.3至2.5μmol/ L）。

表2总结了首剂Voraxaze后的RSCIR和探索性分析结果。对由伏拉沙坦前甲氨蝶呤浓度确定的亚组进行的探索性分析表明，在首次服用Voraxaze剂量后达到RSCIR的可能性与伏拉沙泽前甲氨蝶呤浓度相关。进一步的探索性分析显示，在首剂Voraxaze给药后的8天内，所有9例Voraxaze甲氨蝶呤前药浓度> 50μmol/ L的患者氨甲蝶呤浓度降低> 95％，尽管他们均未达到RSCIR。

服用第二次Voraxaze缺乏疗效

首次服用Voraxaze甲氨蝶呤浓度> 100μmol/ L的7例患者中有6例在第一次给药后48小时接受了50单位/ kg的第二次Voraxaze剂量。在其中，第二次服用Voraxaze甲氨蝶呤浓度> 1μmol/ L的4例患者均未达到RSCIR。其余2例患者达到了RSCIR，但其第二次服用Voraxaze甲氨蝶呤的浓度已经≤1μmol/ L。

甲氨蝶呤毒性死亡

对于因肾功能受损而导致血浆甲氨蝶呤中毒浓度较高的患者，尚无将Voraxaze和支持治疗与仅支持治疗进行比较的对照试验。因此，尚无有关Voraxaze对甲氨蝶呤致死或中毒死亡影响的数据。在安全人群中，Voraxaze不能预防3％的致命甲氨蝶呤毒性。

供应/存储和处理方式

注射用的Voraxaze（葡糖苷酶）为无菌，不含防腐剂的白色冻干粉末，装在单独包装的玻璃单剂量小瓶中，该小瓶用溴化丁基弹性体塞子和蓝色可翻转密封件密封。

每瓶1,000单位葡糖苷酶（每箱1瓶）NDC 50633-210-11

储存在36°F至46°F（2°C至8°C）下冷藏的Voraxaze。不要冻结。药瓶上的有效期结束后，请勿使用Voraxaze。

患者咨询信息

严重的超敏反应

告知患者在服用Voraxaze后可能发生超敏反应，包括潜在的严重反应，并立即报告输液反应的任何体征和症状[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

行政

告知患者在出院后的适当时间继续监测血浆氨甲蝶呤浓度和肾功能的重要性[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

制造和分销：
BTG International Inc.
西康绍霍肯（宾夕法尼亚州）19428

美国牌照1861

Voraxaze®是Protherics公司医药发展的一个注册商标。

BTG和BTG roundel徽标是BTG的注册商标。

国际有限公司

P21011D

包装标签-主显示面板-Voraxaze样品瓶

包装标签-主显示面板-Voraxaze纸箱