辛普拉瓦

Zinplava的适应症和用法

Zinplava™可以降低正在接受CDI抗菌药物治疗且CDI复发风险高的18岁或18岁以上患者的艰难梭菌感染（CDI）复发。

使用限制：

Zinplava未指定用于治疗CDI。 Zinplava不是抗菌药物。 Zinplava仅应与CDI的抗菌药物治疗结合使用。 [参见剂量和用法（2.1） 。]

Zinplava剂量与用法

重要管理说明

在CDI抗菌药物治疗期间使用Zinplava。

成人剂量建议

Zinplava的推荐剂量是在60分钟内静脉输注10 mg / kg的单剂量。尚未研究Zinplava在CDI患者中重复给药的安全性和有效性。

准备和管理

稀释液的制备

• 静脉输注之前，必须先稀释Zinplava。
• 从冷藏存储瓶中取出小瓶后立即准备稀释溶液，或者在准备稀释溶液之前，将小瓶在室温下避光保存24小时。
• 稀释前，检查小瓶内容物是否变色和颗粒物。 Zinplava是透明至中度乳白色，无色至浅黄色溶液。如果溶液变色或含有可见颗粒，请勿使用小瓶。
• 不要摇动小瓶。
• 根据患者的体重（以千克为单位）从小瓶中取出所需的体积，然后转移到装有0.9％氯化钠注射液，USP或5％葡萄糖注射液，USP的静脉输液袋中，以制备最终浓度的稀释溶液范围从1 mg / mL到10 mg / mL。轻轻颠倒混合稀释的溶液。不要摇晃。
• 丢弃小瓶和所有未使用的内容物。

稀释液的储存

• 该产品不含防腐剂。 Zinplava的稀释溶液可以在室温下最多保存16小时，也可以在2°C到8°C（36°F到46°F）的冷藏条件下最多保存24小时。如果冷藏，请在使用前让静脉输液袋达到室温。
• 这些时间限制包括在输注期间将输注溶液储存在静脉输液袋中。
• 不要冷冻稀释的溶液。

行政

• 使用无菌，无热原，低蛋白结合的0.2微米至5微米在线或附加过滤器，在60分钟内以静脉输液的形式施用稀释液。
• 稀释的溶液可以通过中心线或外周导管注入。请勿以静脉推注或推注方式给予Zinplava。
• 请勿通过同一输液管线同时同时使用其他药物。

剂型和优势

注射剂：在单剂量小瓶中，澄清至中度乳白色，无色至浅黄色溶液为1,000 mg / 40 mL（25 mg / mL）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

心脏衰竭

与安慰剂治疗的患者相比，Zinplava治疗的患者的两项三期临床试验更常报告心力衰竭。这些不良反应主要发生在潜在的充血性心力衰竭（CHF）患者中。在有CHF史的患者中，在12周的研究期内，Zinplava治疗的患者为12.7％（15/118），安慰剂治疗的患者为4.8％（5/104），具有严重的心衰不良反应[请参见不良反应（6.1） ] 。此外，在12周的研究期内，有CHF病史的患者在Zinplava治疗的患者中死亡的比例为19.5％（23/118），而在安慰剂治疗的患者中为12.5％（13/104）。死亡原因多种多样，包括心力衰竭，感染和呼吸衰竭。

有CHF病史的患者，当获益大于风险时，应保留Zinplava供使用。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项安慰剂对照的3期试验（试验1 n = 390和试验2 n = 396）中评估了Zinplava的安全性。患者接受了单剂量10 mg / kg的Zinplava静脉输液以及用于CDI（SoC）的护理标准抗菌药物（甲硝唑，万古霉素或非达索星）。描述了Zinplava给药后最初4周内报告的不良反应，涉及786名患者的3期试验合并人群。接受Zinplava的患者的中位年龄为65岁（范围为18至100），年龄在65岁以上的患者占50％，女性为56％，白人为83％。

Zinplava治疗后最常见的不良反应（在输注的前4周内报告≥4％的患者且发生频率高于安慰剂）为恶心，发热和头痛（参见表1 ）。

据报道29％的Zinplava治疗的患者和33％的安慰剂治疗的患者在输注后12周内发生了严重的不良反应。据报道，在使用Zinplava治疗的患者中有2.3％的患者发生心力衰竭，这是严重的不良反应，在用安慰剂治疗的患者中有1.0％的患者出现心衰[见警告和注意事项（5.1） ] 。

一名患者由于在开始输注后30分钟发生室性心律失常而中断了Zinplava输注。

在12周的随访期内，接受Zinplava治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的死亡率分别为7.1％和7.6％。

输液相关反应

总体而言，用Zinplava治疗的患者中有10％在输注的当天或之后发生一种或多种输注特异性不良反应，而安慰剂治疗的患者则为8％。接受Zinplava且≥0.5％的患者发生输液特异性不良反应的发生率高于安慰剂，其中包括恶心（3％），疲劳（1％），发热（1％），头晕（1％），头痛（2％） ，呼吸困难（1％）和高血压（1％）。在这些患者中，分别有78％和20％的患者经历了轻度和中度的不良反应。这些反应在发作后24小时内消失。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，Zinplava给药后具有免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中针对贝佐洛单抗的抗体发生率与其他研究中或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在试验1和试验2中使用Zinplava进行治疗后，这710名可评估的患者均未测试出治疗紧急的抗贝佐洛单抗抗体阳性。

药物相互作用

由于Zinplava通过分解代谢消除，因此预计不会发生新药与药物的相互作用[请参见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Zinplava尚未在孕妇中进行充分且得到良好控制的研究。贝佐洛单抗尚未进行动物生殖和发育研究。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚；但是，在美国一般人群中，主要的先天缺陷的背景风险是临床公认的怀孕的2-4％，流产的是15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中贝佐洛单抗的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对辛普拉瓦（Zinplava）的临床需求以及辛普拉瓦（Zinplava）或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Zinplava在18岁以下患者中的安全性和疗效尚未确定。

老人用

在Zinplava治疗的786例患者中，有50％年龄在65岁以上，有27％年龄在75岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性和疗效的总体差异[参见临床研究（14） ] 。 ≥65岁的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

没有过量服用Zinplava的临床经验。如果过量，应密切监测患者的不良反应体征或症状，并应采取适当的对症治疗。

Zinplava说明

贝佐洛单抗是一种人单克隆抗体，可与艰难梭菌毒素B结合并中和其作用。贝佐洛单抗是一种IgG 1免疫球蛋白，分子量约为148.2 kDa。

Zinplava（bezlotoxumab）注射剂是无菌，不含防腐剂，澄清至中度乳白色，无色至浅黄色的溶液，需要稀释用于静脉输注。产品在50 mL小瓶中提供，该小瓶在40 mL溶液中包含1000 mg贝洛酮单抗。每毫升溶液包含贝洛酮单抗（25 mg），一水柠檬酸（0.8 mg），二亚乙基三胺五乙酸（0.0078 mg），聚山梨酯80（0.25 mg），氯化钠（8.77 mg），柠檬酸钠二水合物（4.75 mg）和水USP注射剂该小瓶可以包含氢氧化钠以将pH调节至6.0。

Zinplava-临床药理学

作用机理

Zinplava（贝洛昔单抗）​​是一种人类单克隆抗体，可与艰难梭菌毒素B结合并中和其作用[请参见微生物学（12.4） ] 。

药代动力学

在两项3期试验（试验1和试验2）中，对1515名CDI患者进行了Bezlotoxumab的药代动力学研究。根据人群PK分析，贝洛酮单抗的几何平均清除率（％CV）为0.317 L /天（41％），平均分布体积为7.33 L（16％），消除半衰期（t½）为大约19天（28％）。 CDI患者单次静脉注射10 mg / kg倍他乐单抗后，AUC 0-INF和C max的几何平均值分别为53000 mcg·h / mL和185 mcg / mL。贝洛昔单抗的清除率随体重增加而增加；通过使用基于体重的剂量，可以充分解决由此产生的暴露差异。贝佐洛单抗通过分解代谢消除。

特定人群

性别，种族，种族和共病条件

以下因素对bezlotoxumab的暴露没有临床意义的影响：性别，种族，种族和共病条件的存在。

肾功能不全的患者

在轻度（eGFR 60至<90 mL / min / 1.73 m 2 ），中度（eGFR 30至<60 mL / min / 1.73 m 2 ），重度（eGFR 30至<60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中评估了肾功能不全对bezlotoxumab药代动力学的影响。与正常患者（eGFR≥90mL / min / 1.73）相比，eGFR 15至<30 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全或患有终末期肾脏疾病（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ） m 2 ）肾功能。在肾功能不全的患者和肾功能正常的患者之间，未发现贝洛酮单抗的暴露有临床意义的差异。

肝功能不全患者

在患有肝功能不全的患者（定义为具有以下两项或多项功能的患者中，评估肝功能不全对bezlotoxumab药代动力学的影响：[1]白蛋白≤3.1g / dL； [2] ALT≥2×ULN； [3]与正常肝功能患者相比，总胆红素≥1.3倍正常值上限；或[4]轻度，中度或重度肝病（由查尔森合并症指数报告）。在肝功能不全患者和肝功能正常的患者之间，未发现贝洛酮单抗的暴露具有临床意义的差异。

老年患者

在18至100岁的患者中评估了年龄对bezlotoxumab药代动力学的影响。在65岁及65岁以上的患者与65岁以下的患者之间，未发现贝洛酮单抗的暴露具有临床意义的差异。

药物相互作用研究

因为贝洛酮单抗通过分解代谢消除，所以没有新陈代谢的药物-药物相互作用。

微生物学

作用机理

贝佐洛单抗是一种人单克隆抗体，它以＜1×10 -9 M的平衡解离常数（K d ）结合艰难梭菌毒素B。贝洛单抗抑制毒素B的结合并阻止其对哺乳动物细胞的作用。贝索洛单抗不结合艰难梭菌毒素A.

体外活动

贝佐洛单抗与毒素B上的一个抗原决定簇结合，尽管该抗原决定簇内的氨基酸序列确实发生了变异，但在报告的艰难梭菌菌株中该毒素却是保守的。使用Vero细胞或Caco-2细胞进行的基于细胞的测定的体外研究表明，贝洛酮单抗可中和毒素B的毒性作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行试验来测试贝洛酮单抗对致癌性或遗传毒性的潜力。

尚未使用贝洛酮单抗进行生育力研究。

临床研究

Zinplava的安全性和有效性在两项接受护理标准抗菌药物治疗CDI（SoC）的患者中进行了两项随机，双盲，安慰剂对照，多中心，3期试验（试验1和试验2）。入组时按SoC（甲硝唑，万古霉素或非达索星）和住院状态（住院患者与门诊患者）进行随机分组。

入组患者年龄为18岁或18岁以上，并且确诊为CDI，定义为腹泻（在24小时或更短时间内通过3次或更多次肠蠕动）并且粪便中的艰难梭状芽胞杆菌检测呈阳性在进入研究之前不超过7天收集样品。如果计划进行CDI手术或患有无法控制的慢性腹泻病，则将患者排除在外。患者接受10到14天的口服SoC疗程，在SoC疗程期间单次输注Zinplava或安慰剂。口服万古霉素或非达索霉素的患者也可能接受了甲硝唑静脉注射。 SoC的选择由医疗保健提供商决定。相对于SoC启动，Zinplava或安慰剂的注入日从SoC启动前的一天到SoC启动后的14天不等，中位数是SoC的第3天。

在试验1中，将403例患者随机分配到Zinplava，将404例患者随机分配到安慰剂。在试验2中，有407名受试者被随机分配接受Zinplava，399名患者被随机分配接受安慰剂。完整分析集（FAS）是所有随机受试者的一个子集，其中包括：（i）不接受研究药物的输注； （ii）产艰难梭菌的局部粪便试验没有阳性； （iii）在输液的1天之内未接受方案定义的护理治疗标准。在治疗组中以及试验1和试验2中，随机分配至FAS中的Zinplava或安慰剂的1554例患者的基线特征相似。中位年龄为65岁，白人为85％，女性为57％，住院患者为68％ 。接受口服甲硝唑（48％）或口服万古霉素（48％）的患者比例相近，而接受口服非达索霉素作为SoC的患者比例为4％。

研究人群中存在以下与CDI复发或CDI相关不良后果的高风险相关的危险因素：51％≥65岁，39％接受一种或多种全身性抗菌药物（在随访的12周内） （上升期），有28％的受试者在治疗前六个月内有CDI发作（15％的受试者在治疗前有2次或以上发作），有21％的免疫功能低下，有16％的受试者在研究中出现进入临床上严重的CDI（定义为Zar分数≥2 1 ）。在基线培养阳性的22％的患者中分离出高毒力菌株（027、078或244型核糖核酸），其中87％（217株中的189株）是027型核糖核酸。

评估患者的CDI发作临床治愈情况，定义为完成≤14天SoC方案后连续2天没有腹泻。然后，在输注Zinplava或安慰剂后的12周内，评估达到临床治愈的患者的CDI复发情况。 CDI复发的定义是在临床表现出的CDI发作治愈后，出现新的腹泻发作，并伴有排毒艰难梭菌粪便试验阳性。持续的临床反应被定义为出现的CDI发作的临床治愈，并且在输注后12周内没有CDI复发。表2包含了试验1和试验2的结果。

在试验1中，与安慰剂组相比，Zinplava组出现的CDI发作的临床治愈率较低；在试验2中，与Zinplava组相比，安慰剂组的临床治愈率较低。 Zinplava和安慰剂组中未达到临床CDI发作（在≤14天SoC方案完成后连续2天没有腹泻）的患者接受了18到19天的SoC平均SoC完成后又有4天的腹泻。进一步的分析表明，在研究药物输注后3周，治疗组之间出现CDI发作的临床治愈率相似。

CDI复发风险高的患者（即年龄在65岁及以上，过去6个月有CDI病史，免疫功能低下，就诊时表现为严重CDI或艰难梭状核糖体027型）的疗效结果与功效在试验1和2中的总体试验人群中产生。

参考资料

1. Zar FA，Bakkanagari SR，Moorthi KM，Davis MB。万古霉素和甲硝唑治疗艰难梭菌相关性腹泻的比较，按疾病严重程度分层。 Clin Infect Dis 2007； 45（3）：302-7。

供应/存储和处理方式

Zinplava注射剂：是无菌，无防腐剂，透明至中度乳白色，无色至浅黄色溶液，按以下包装配置提供：

纸箱（NDC 0006-3025-00）包含一（1）个单剂量小瓶的Zinplava 1,000 mg / 40 mL（25 mg / mL）。

存放在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的原始纸箱中的冰箱中，以避光。不要冻结。不要摇动。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

并行抗菌治疗

告知患者Zinplava不能代替其CDI感染的抗菌治疗。他们必须按照指示继续进行抗菌治疗[参见适应症和用法（1）和剂量与用法（2.1） ] 。

制造商：默沙东（Merck Sharp＆Dohme Corp.），
MERCK＆CO。，INC。，怀特豪斯站，美国新泽西州08889
美国许可证号0002

在：
MSD爱尔兰（卡洛）
爱尔兰卡洛郡

有关专利信息：www.merck.com/product/patent/home.html

版权所有©2016 Merck Sharp＆Dohme Corp.，这是Merck＆Co.，Inc.的子公司。
版权所有。

uspi-mk6072-iv-1610r000

主要显示板-1,000 mg / 40 mL瓶装纸箱

NDC 0006-3025-00

Zinplava ™
（贝洛酮单抗）
注射

1,000毫克/ 40毫升
（25毫克/毫升）

仅用于静脉输液

给药前需要稀释。

仅Rx

单剂量小瓶。丢弃未使用的部分。