氨基己酸

氨基己酸描述

氨基己酸是6-氨基己酸，可作为纤维蛋白溶解抑制剂。

其化学结构为：

USP氨基己酸是一种细的白色至几乎白色的结晶性粉末。可自由溶于水，酸和碱性溶液；微溶于甲醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。

每个口服的氨基己酸片剂USP都含有500毫克氨基己酸，USP和以下非活性成分：Bscrospovidone B型，硬脂酸镁，Povidone和硬脂酸。

符合USP溶出度测试2。

氨基己酸-临床药理学

氨基己酸的纤维蛋白溶解抑制作用似乎主要是通过抑制纤溶酶原激活剂而发挥作用，而在较小程度上是通过抗纤溶酶活性发挥作用。

在成年人中，口服吸收似乎是零级过程，吸收速率为5.2 g / hr。吸收的平均滞后时间为10分钟。单次口服5 g后，吸收完全（F = 1）。在1.2±0.45小时内达到平均±SD峰值血浆浓度（164±28 mcg / mL）。

口服给药后，表观分布体积估计为23.1±6.6 L（平均±SD）。相应地，据报道静脉内给药后的分布体积为30.0±8.2L。长时间服用后，发现氨基己酸分布在人体的整个血管外和血管内腔室，穿透人红细胞以及其他组织细胞。

肾脏排泄是消除的主要途径。剂量的百分之六十五是在尿液中以不变的药物形式回收的，剂量的百分之十一是代谢产物己二酸。肾脏清除率（116 mL / min）近似于内源性肌酐清除率。总体清除率为169 mL / min。氨基己酸的末端消除半衰期约为2小时。

氨基己酸的适应症和用法

当纤维蛋白溶解导致出血时，氨基己酸片剂可用于增强止血作用。在威胁生命的情况下，可能需要输注适当的血液制品和其他紧急措施。

纤溶酶性出血可能经常与心脏手术（有或没有心脏搭桥手术）和门腔分流术后的手术并发症有关。血液系统疾病，例如巨核细胞血小板减少症（伴随再生障碍性贫血）；急性和危及生命的胎盘早剥；肝硬化和肿瘤性疾病，例如前列腺癌，肺癌，胃癌和子宫颈癌。

尿液纤维蛋白溶解通常是一种正常的生理现象，它可能导致与手术性血尿（前列腺切除术和肾切除术之后）或非手术性血尿（伴有泌尿生殖系统多囊性或肿瘤性疾病）相关的过多的尿道纤维蛋白溶解性出血（请参阅警告）。

禁忌症

有证据表明血管内凝血过程活跃时，不应该使用氨基己酸。

如果不确定出血的原因是原发性纤维蛋白溶解还是弥散性血管内凝血（DIC），则必须在给予氨基己酸之前进行区分。

可以应用以下测试来区分这两种情况：

• 在DIC中，血小板计数通常会降低，但在原发性纤溶中则正常。
• DIC中鱼精蛋白副凝结试验阳性；当硫酸鱼精蛋白滴入柠檬酸盐血浆中时，会形成沉淀。在原发性纤维蛋白溶解存在的情况下该测试为阴性。
• 初次纤溶过程中球蛋白凝块溶解试验异常，而DIC则正常。

没有肝素的情况下，不得在DIC存在下使用氨基己酸。

警告事项

在上尿路出血的患者中，已知服用氨基己酸会引起肾内阻塞，其形式为肾小球毛细血管血栓形成或肾盂和输尿管凝块。出于这个原因，氨基己酸不宜用于上尿路血尿，除非可能的益处大于风险。

在给狗静脉注射最大人类治疗剂量的氨基己酸的0.2倍的狗和给猴子服用最大人类治疗剂量的氨基己酸的8倍的狗中，已经观察到心内膜下出血。

据报道，给狗静脉给予氨基己酸的剂量为人类最大治疗剂量的0.8至3.3倍，使心肌发生脂肪变性，而给猴子给予氨基己酸的静脉剂量为最大人类治疗剂量的6倍。

长期服用后，很少有骨骼肌无力和肌肉纤维坏死的报道。临床表现包括轻度肌无力和疲劳，严重的近端肌病伴横纹肌溶解，肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭。肌肉酶，尤其是肌酸磷酸激酶（CPK）升高。长期治疗的患者应监测CPK水平。如果发现CPK升高，应停止给予氨基己酸。拆分后停用氨基己酸；但是，如果重新启动氨基己酸，则该综合征可能会复发。

当发生骨骼肌病时，还应考虑心肌损伤的可能性。据报道，在人类中观察到一例心脏和肝脏病变。患者每6小时接受2 g氨基己酸，总剂量为26 g。死亡是由于持续的脑血管出血所致。尸检发现心脏和肝脏坏死。

预防措施

一般

氨基己酸抑制纤溶酶原激活剂的作用，并在较小程度上抑制纤溶酶活性。如果没有明确的诊断和/或实验室发现高纤维蛋白溶解（高血纤蛋白血症）的迹象1，则不应施用该药物。

理论上，氨基己酸对纤维蛋白溶解的抑制作用可能导致凝血或血栓形成。但是，没有确定的证据表明，氨基丁酸的施用已导致在此治疗后报道的少数血管内凝血病例。而是，似乎这种血管内凝血最可能是由于患者预先存在的临床状况，例如DIC的存在。据推测，体内形成的血管外血块可能不会像正常血块那样自发地裂解。

文献中出现了某些神经功能缺损（例如脑积水，脑缺血或脑血管痉挛）与使用抗纤溶剂治疗蛛网膜下腔出血（SAH）相关的报道增加的报道。所有这些事件也已被描述为SAH自然病程的一部分，或作为诸如血管造影等诊断程序的结果。药物相关性仍不清楚。

氨基己酸不应与IX因子复合物浓缩物或抗抑制剂混凝剂浓缩物一起服用，因为这会增加血栓形成的风险。

实验室测试

氨基己酸的使用应伴有旨在确定存在的纤维蛋白溶解量的测试。目前有：（a）常规测试，例如确定血液或血浆凝块溶解的测试； （b）用于研究纤维蛋白溶解机制各个阶段的更具体的测试。后面这些测试包括半定量和定量技术，用于测定纤维蛋白溶素，纤维蛋白溶素和抗纤维蛋白溶素。

药物实验室测试互动

据报道，连续静脉输注氨基己酸的剂量超过24克/天时，模板出血时间会延长。这些患者的血小板功能研究未显示任何明显的血小板功能障碍。但是，体外研究表明，在高浓度（7.4 mMol / L或0.97 mg / mL和更高浓度）下，氨基己酸会抑制ADP和胶原蛋白诱导的血小板聚集，ATP和5-羟色胺的释放以及血纤蛋白原与血小板的结合以集中反应的方式。推注10 g氨基己酸后，获得的瞬时峰值血浆浓度为4.6 mMol / L或0.60 mg / mL。维持抑制纤维蛋白溶解所需的氨基己酸浓度为0.99 mMol / L或0.13 mg / mL。每次5 g推注，然后以1至1.25 g / hr的剂量给药，应达到并维持0.13 mg / mL的血浆水平。因此，在具有正常肾功能的患者中从临床上体内获得的浓度大大低于在血小板功能测试中发现可引起异常的体外浓度。但是，患有严重肾衰竭的患者可能会出现更高浓度的氨基己酸。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估氨基己酸的致癌潜力，并没有进行评估其致突变性的研究。饮食减少对两性大鼠的饮食都相当于人类最大治疗剂量的氨基己酸，这可通过减少植入，产仔数和出生幼崽的数量来证明。

怀孕

怀孕类别C。氨基己酸尚未进行动物繁殖研究。还不知道氨基己酸对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应给孕妇服用氨基己酸。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，因此对护理妇女服用氨基己酸时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

氨基己酸通常具有良好的耐受性。报告了以下不良经历：

一般：水肿，头痛，不适。

超敏反应：过敏和过敏反应，过敏反应。

心血管疾病：心动过缓，低血压，周围缺血，血栓形成。

胃肠道：腹痛，腹泻，恶心，呕吐。

血液学：粒细胞缺乏症，凝血障碍，白细胞减少症，血小板减少症。

肌肉骨骼： CPK升高，肌肉无力，肌痛，肌病（请参阅警告），肌炎，横纹肌溶解症。

神经系统疾病：神志不清，惊厥，ir妄，头晕，幻觉，颅内高压，中风，晕厥。

呼吸：呼吸困难，鼻充血，肺栓塞。

皮肤：瘙痒，皮疹。

特殊感觉：耳鸣，视力下降，眼睛水汪汪。

泌尿生殖器： BUN升高，肾衰竭。氨基己酸治疗期间有干射精的报道。迄今为止，仅在接受牙科手术后接受药物治疗的血友病患者中报告了这些情况。但是，该症状在治疗完成后的24至48小时内在所有患者中均得到缓解。

要报告可疑的不良反应，请致电1-877-835-5472与Amneal制药公司联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系或访问www.fda.gov/medwatch。

过量

已有几例静脉注射氨基己酸的急性过量案例。影响范围从无反应，短暂性低血压到严重的急性肾衰竭导致死亡。一名有脑肿瘤和癫痫病史的患者在接受8克大剂量氨基己酸注射后出现癫痫发作。导致过量剂量症状或被认为威胁生命的氨基己酸单剂量尚不清楚。患者耐受的剂量高达100克，而据报道在服用12克后出现急性肾衰竭。

氨基己酸的静脉内和口服LD50分别在小鼠中为3.0 g / kg和12.0 g / kg，在大鼠中分别为3.2 g / kg和16.4 g / kg。犬静脉注射剂量为2.3 g / kg致死。静脉内给药时，在狗和小鼠中观察到强直性阵挛性抽搐。

尽管有证据表明氨基己酸可以通过血液透析去除，也可以通过腹膜透析去除，但尚无过量用药的治疗方法。药代动力学研究表明，患有严重肾衰竭的患者氨基己酸的总体清除率明显降低。

氨基己酸剂量和给药

氨基己酸片剂的给药方案如下：

对于因纤溶活性升高而引起的急性出血综合症的治疗，建议在治疗的第一个小时内服用10片氨基己酸500毫克片剂（5克），然后连续服用2片氨基己酸500毫克片剂（1 g）每小时。这种治疗方法通常将持续约8小时或直到出血情况得到控制为止。

氨基己酸如何提供

USP氨基己酸片剂500毫克，呈圆形，带有刻痕，未包衣，双凸，白色至灰白色片剂，在刻痕线的每一侧都刻有识别标记“ C”和“ 17”，并在表面平整另一边。
它们如下：

30瓶：NDC 60219-1637-3

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。按照USP的规定分配在密闭的容器中。

参考

1 Stefanini M，Dameshek W： 《出血性疾病》，编辑。 2，纽约，格吕内和斯特拉顿； 1962：510至514。

由制造：
阿姆尼尔制药列兵。有限公司
口服固体剂量单位
印度艾哈迈达巴德382213

发行人：
Amneal Pharmaceuticals LLC
布里奇沃特，NJ 08807

Rev.12-2019-01

主要显示面板

NDC 60219-1637-3
氨基己酸片USP，500毫克
仅Rx
30片
Amneal Pharmaceuticals LLC

对于消费者

适用于氨基己酸：口服溶液，口服片剂

其他剂型：

• 静脉内溶液

需要立即就医的副作用

氨基己酸及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用氨基己酸时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 焦虑
• 黑色，柏油样凳子
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 模糊的视野
• 看到颜色的能力变化，尤其是蓝色或黄色
• 胸痛或不适
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽或声音嘶哑
• 深色尿液
• 尿频或尿量减少
• 呼吸困难或劳累
• 移动困难
• 说话困难
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 突然从躺着或坐着的姿势站起来时头晕，晕眩或头昏眼花
• 双重视野
• 晕倒
• 快速的心跳
• 发冷或不发冷
• 普遍感到不适或生病
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 头痛
• 麻疹
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 口渴
• 皮肤瘙痒
• 关节痛
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉酸痛或抽筋
• 肌肉痉挛或痉挛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 肌肉疼痛，压痛，虚弱或无力
• 恶心和呕吐
• 脸，手指或脚趾麻木和刺痛
• 手臂，腿或下背部疼痛，尤其是劳累时小腿或脚跟疼痛
• 排尿困难或困难
• 脸色苍白，发蓝或发凉
• 查明皮肤上的红色斑点
• 出血或凝血问题
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 气促
• 皮疹
• 心律缓慢或不规则
• 言语缓慢
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 呼吸急促或出汗困难
• 肿胀
• 面部，手指或小腿肿胀
• 腺体肿胀
• 关节肿胀
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 腿部脉搏微弱或不存在
• 体重增加
• 喘息

不需要立即就医的副作用

可能会发生氨基己酸的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 时间，地点或人的困惑
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 视力下降
• 腹泻
• 无精液射精
• 听力损失
• 持有无法通过事实改变的错误信念
• 情绪或精神变化
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 鼻塞
• 异常兴奋，紧张或躁动
• 水汪汪的大眼睛

对于医疗保健专业人员

适用于氨基己酸：复方散剂，静脉内溶液，口服糖浆，口服片剂

神经系统

未报告频率：头痛，惊厥，头晕，颅内高压，中风，晕厥，耳鸣^[参考]

肌肉骨骼

未报告频率：肌酸磷酸激酶升高，肌肉无力，肌痛，肌病，肌炎，横纹肌溶解^[参考]

心血管的

未报告频率：心动过缓，低血压，周围缺血，血栓形成^[参考]

胃肠道

未报告频率：腹痛，腹泻，恶心，呕吐^[参考]

血液学

未报告频率：粒细胞缺乏症，凝血障碍，白细胞减少症，血小板减少症^[参考]

本地

未报告频率：注射部位反应，注射部位疼痛，注射部位坏死^[参考]

精神科

未报告频率：混乱，ir妄，幻觉^[参考]

呼吸道

未报告频率：呼吸困难，鼻塞，肺栓塞^[参考]

皮肤科

未报告频率：瘙痒，皮疹^[参考]

免疫学的

未报告频率：过敏和过敏反应，过敏反应^[参考]

眼科

未报告频率：视力下降，眼睛水汪^[参考]

肾的

未报告频率：BUN升高，肾衰竭^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：干射精^[参考]

新陈代谢

未报告频率：水肿^[参考]

其他

没有报告的频率：不适^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

纤溶性出血的常规成人剂量

静脉输注：在治疗的第一个小时内，静脉输注4至5克，然后连续输注1克/小时。
口服：在治疗的第一个小时内口服5克，然后连续服用1克/小时（片剂）或1.25克/小时（口服溶液）。

治疗时间：通常持续约8小时或直到出血得到控制。

使用：当纤维蛋白溶解导致出血时，可增强止血作用。

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

管理建议：不建议将未经稀释的药物快速注入静脉。

IV兼容性：可以使用通常兼容的IV媒介物（例如，注射用无菌水，注射用氯化钠，5％葡萄糖或林格氏注射液）。用无菌注射用水得到的溶液是低渗的。

监控：
-血液学检查：确定存在的纤维蛋白溶解量的测试。
-肌肉骨骼：长期服用该药的患者的肌酸磷酸激酶（CPK）水平。