1. 9.1.1严重的贫血患者

   贫血可能恶化。

2. 9.1.2间质性肺炎患者

   间质性肺炎可能加重。

3. 9.1.3肺静脉阻塞性疾病患者

   希望不服用这种药物是可取的。心血管系统状态的风险明显更糟。

4. 9.1.4患有出血危险因素的患者

   注意流血的危险。国内临床试验已经识别出出血的副作用，例如鼻塞病。

1. 9.2.1严重肾脏损伤的患者

   这些患者尚未进行临床试验。

1. 9.3.1严重肝损害的患者

   不要管理。据报道，类似药物会造成严重的肝脏损害。

2. 9.3.2中度肝损伤的患者

   该药物的血液浓度可能会升高。

3. 9.3.3在开始之前（AST，ALT）之前最大参考值的三倍以上

   它可能恶化肝功能障碍。

在服用该药物时，应在以下情况下指示可能怀孕的妇女，并且必须根据需要进行定期妊娠试验。

• 怀孕期间服用这种药物的危险。
• 给药后，使用可靠的避孕方法。
• 如果您怀孕或怀疑，请立即与您的医生联系。

不要为可能怀孕的孕妇或妇女管理。在大鼠和兔子中，这种药物的粥（在大鼠和兔子中，下颌骨，舌头或嘴巴异常，大鼠以及大鼠，托管骨骼缺乏症，剩余的动脉躯干，甲状腺和曲霉骨骨骨。 。

希望在这种药物期间不母乳喂养。从怀孕15天到分娩后20天的母动物（大鼠）的口服给药表明，出生率的儿童的出生率正在下降。

*临床试验未针对低外生，新生儿，婴儿，婴儿，8岁以下的儿童或体重小于20公斤进行临床试验。

通常，生理功能通常会降低。在海外临床试验中，许多外围水肿是轻度至中度的，但在老年人中很可能表达，这表明有许多严重的病例。

1. 11.1.1 *贫血（7.6％）

   血红蛋白降低，可能会出现血细胞比例。

2. 11.1.2体液的Stet（频率未知）

   如果发现异常，请检查这种药物的原因或潜在疾病的心力衰竭的原因，并采取措施，例如停止使用该药物和使用利尿剂。

3. 11.1.3 *心力衰竭（1.5％）

   与保留体液有关，可能会发生心力衰竭。

4. 11.1.4间质性肺炎（频率未知）

   可能会发生间质性肺炎或恶化。如果发现咳嗽，呼吸困难，发烧或异常肺部声音（扭曲的声音），请测试胸部X -rays，胸部CT，血清标记等。如果发现异常，请停止给药并采取适当的措施，例如施用皮质类固醇。

1. 14.1.1 PTP包装药物应从PTP纸中抽出并教给它。由于PTP板的意外摄入，硬尖角可能会插入食管粘膜，甚至可能发生严重的并发症，例如纵隔炎。
2. 14.1.2 PTP PTP的去除必须从背面的标签上删除，然后用手指的腹部推出。

由于对安慰剂对照临床试验进行了中间分析，492例肺纤维化丰富（IPF）的患者不适合国外（54例继发性肺动脉高压）。病情恶化（包括由于住院治疗与安慰剂组相比，该药物的疾病很常见（329个药物（27％），163个在安慰剂组中。

1. 在15.2.1大鼠中，狗的狗的衰减，精子和精子的劣化管萎缩，精子降低，交配速率和转化率的低值也在狗的狗中也得到了认识。对人类男性生殖能力的影响尚不清楚。
2. 15.2.2在使用人周围淋巴细胞的染色体异常测试中，在高浓度下观察到染色体结构异常，但是使用细菌恢复突变测试，使用大鼠的小核测试和肝脏不规则DNA合成测试的结果。是负面的。
3. 在15.2.3大鼠中，发现鼻腔的炎症和鼻骨的脉搏，只有狗只有炎症。
4. 15.2.4 *在每天从7天到26天到26天，36天或62天进行一次的重复有毒测试中公认（估计的人为AUC估计的2.3至3.8倍）。对大脑的病理变化没有认识。

1. 16.1.1单一管理

   当健康的成年男子^{为2.5 mg 2.5 mg）} ，5 mg或10 mg时，该药物立即被吸收，给药后2至2.5小时（中位）（CMAX）。底部。 CMAX和血浆浓度 - 较低面积（AUC）（AUC）几乎与剂量增加成比例增加。消失半年（T _1/2 ）约为10到19个小时。

   

   表1空腹单剂后的药代动力学参数

   剂量剂量（数字）	cmax（ng/ml）	tmax（h）	AUC 0-∞ （ng/h/ml）	t 1/2 （h）
   2.5mg注） （11例）	178.7±32.05	2.5（1.0-4.0）	1438.8±372.60	10.0±3.62
   5mg（11例）	362.0±42.53	2.0（1.0-4.0）	2944.5±608.55	13.6±4.83
   10mg（12例）	766.8±90.68	2.0（1.0-4.0）	6894.1±1612.50	18.8±10.98
   平均±标准偏差，TMAX是中位数（范围）

   注意）该药物的成人批准剂量每天每天一次5 mg，根据症状，每天10毫克的剂量在适当的情况下增加。

2. 16.1.2 *重复管理

   当这种药物对成人肺肺动脉高压（PAH）患者每天12周的患者为5 mg时，CMAX在给药后4小时达到4小时，而T _1/2为11小时。稳态下的AUC _0-24为8337.4 ng/h/ml，CMAX为674.3 ng/ml。
   此外，在给药后2至4小时，在给药5 mg和10毫克该药物时，在给药后2至4小时，等离子体的气压浓度在稳态后2至4小时。

   表2在5 mg时血浆中的凸出体浓度和成年PAH患者的10 mg（稳态）

   组（案例数）	等离子体Amburissentan浓度（NG/mL）：给药之前	等离子体Amburissentan浓度（NG/ML）：给药2-4小时
   5mg（28例）	147.8±157.2	635.2±260.7
   10mg（17例）	263.3±265.5	1083.2±318.9
   平均±标准偏差

   表3在表3中显示了该药物每天对8岁及8岁的PAH患者施用。

   表3 PAH患者8岁以上的PAH患者的药代动力学参数（通过母体药物分析估计值）

   团体	完成（案例数）	体重分类	aucss （μg/h/ml）	CMAX，SS （ng/ml）
   低剂量组
   日本人	2.5mg （3例）	少20至35公斤	3.94 （3.03-5.11）	442 （217-898）
   	5mg （1个案例）	少35-50公斤	5.60	668
   	5mg （1个案例）	50kg或更多	3.87	530
   外国人	2.5mg （5例）	少20至35公斤	4.09 （3.11-5.39）	501 （407-615）
   	5mg （7例）	少35-50公斤	6.56 （5.00-8.62）	497 （384-643）
   	5mg （3例）	50kg或更多	3.84 （1.98-7.45）	659 （255-1700）
   高剂量组
   外国人	5mg （9例）	少20至35公斤	8.73 （7.75-9.83）	953 （850-1070）
   	7.5mg （4例）	少35-50公斤	8.70 （7.62-9.92）	1100 （679-1790）
   	10mg （6例）	50kg或更多	10.2 （8.04-12.8）	948 （791-1140）
   几何平均值（95％置信区间）

3. 16.1.3药物分析

   根据母亲和性别分析的卫生成人和成年PAH患者的性别分析的结果，年龄和性别对这种药物的药物没有显着影响（外来数据）。

1. 16.2.1餐的影响

   当将10毫克的这种药物用于空腹或饭后（标准早餐）给一个健康的成年男子时，与一个空的饥饿的管理相比，CMAX下降了约17％，但AUC _0-48 ，最好，最好，最好的。对血浆浓度时间（TMAX）和T1 _/2没有影响。

   表4饮食后单个器官后的药代动力学参数

   剂量剂量（数字）	cmax（ng/ml）	tmax（h）	AUC 0-48 （ng/h/ml）	t 1/2 （h）
   10mg（12箱）饥饿	766.8±90.68	2.0（1.0-4.0）	6437.3±1487.68	18.8±10.98
   饭后10mg（12例）	637.1±102.65	2.5（1.5-4.0）	6251.9±1389.96	19.9±11.20
   平均±标准偏差，TMAX是中位数（范围）

该试剂（0.2至20μg/ml）的体外，人性化术蛋白组合率为98.8％。该药物主要与白蛋白（96.5％）结合，其中一些与_α1-酸糖蛋白结合使用。

该药物由UDP-葡萄糖酸转化的UGT1A9，UGT2B7和UGT1A3在体外进行了整合，并且还用奇特罗姆P450（CYP）氧化代谢。 CYP3A4，CYP2C19和CYP3A5主要参与CYP的代谢。

当² h和¹⁴ c签名时，为健康的成年男子扣除该药物时的主要排泄途径是粪便，大约40％的剂量没有改变，约21％是4水。它被粪便排泄为氧化。在尿液中，大约4％的剂量剂量并不罕见，大约18％的剂量被排出为一个未改变的身体的葡萄糖酸，在4-羟基中的葡萄糖酸拥抱（外来数据）。

1. 16.6.1肾脏疾病患者

   尚未考虑肾脏疾病患者的该药物的药代动力学。
   由于该药物的主要排泄途径是粪便，因此肾脏疾病患者的血液浓度不太可能增加。

2. 16.6.2肝损害患者

   尚未考虑肝损伤患者的该药物的药代动力学。
   由于该药物通过UGT和CYP代谢，因此该药物的血液浓度可能会增加肝损伤患者。

1. 16.7.1对代谢酶的影响

   在非临床试验中，这种药物不太可能影响这些代谢酶代谢的药物的身体动力学，因为该药物没有抑制或诱导部分代谢酶。它是。

2. 16.7.2 *对药物转运蛋白的影响

   该药物在体外是P糖蛋白和有机阴离子转运多肽（OATP）的底物。在体外，这种药物被OATP1B1，OATP1B3，牛头角硫酸钠共转移多肽（NTCP）抑制，IC50分别为47、45和大约100μm。该药物没有抑制P-糖蛋白，胆汁盐出口泵（BSEP），乳腺癌抗癌蛋白（ BCRP ）和多药耐药性蛋白2（MRP2）。

3. 16.7.3 CYP3A4诱导检查

   该药物并未诱导CYP3A4作为尿液6β-羟基毒素浓度的指数，因为该药物可以指导健康成年人的CYP3A4（外来数据）。

4. 16.7.4环孢菌素

   由于使用环孢素100至150 mg的男性和女性进行5 mg重复的男性和女性，该药物的AUC稳定状态约为两倍。由于在重复施用环孢素100至150 mg时使用5 mg 5 mg的5 mg，该药物在稳态下不会影响环孢菌素的药代动力学（异物数据）。

5. 16.7.5 Ketokonazole（口服药物：未在日本发行）

   由于使用酮康唑400毫克重复给药的健康成年人，使用了10毫克的这种药物，而与未使用的情况相比，该药物的CMAX和AUC增加了约20％和35％ （外国数据）。

6. 16.7.6利福平

   由于在重复给药期间使用600毫克的利福平600毫克与600毫克利福平结合使用，因此在利福平开始时观察到这种药物的AUC的积极增加，但利福平为8个几天。后来，利福平不影响该药物的药物体（外来数据）。

7. 16.7.7口服避孕药（含35μg乙基Quest radiar和1毫克的赤伦戊酮）

   由于在10毫克重复给药期间为健康的成年女性使用口服避孕药，该药物不影响乙醇雌二醇和脱戊酮的药代动力学（外来数据）。

8. 16.7.8二高辛

   由于健康的成年男子的高地高辛0.5毫克，该药物不影响地高辛药物（外国数据）。

9. 16.7.9俄亥俄州

   为了评估Ome Prazol对血浆不愉快的浓度和药代动力学的影响，在PAH患者的长期II期测试中使用药物进行事后分析，Omemplazole合并可爱的采用组。合并使用组没有差异（外国数据）。

10. 16.7.10其他药物

    由于使用了10毫克的这种药物，20毫克西地那非，40毫克的Tadala pherharmonic或Walfarin 25毫克健康的成年男性和女性，这种药物的药物没有变化。这种药物不影响西地那非，达拉非和沃尔法林（外国数据）的药代动力学。

1. 17.1.1国内II/III考试（成人）

   在PAH患者的开放标签中，非对比和逐渐增加测试，该药物的5 mg在剂量调整期间为5至10 mg，在12周内，由于给药了12周。 （6MWD：主要评估项目）24周，BORG呼吸困难指数（BDI），肺动脉高压函数分类（WHO功能分类），血浆培养基介质脑钠尿液肽（血浆BNP）浓度。