1. 9.1.1严重的贫血患者

   贫血可能恶化。

2. 9.1.2间质性肺炎患者

   间质性肺炎可能加重。

3. 9.1.3肺静脉阻塞性疾病患者

   希望不服用这种药物是可取的。心血管系统状态的风险明显更糟。

4. 9.1.4患有出血危险因素的患者

   注意流血的危险。国内临床试验已经识别出出血的副作用，例如鼻塞病。

1. 9.2.1严重肾脏损伤的患者

   这些患者尚未进行临床试验。

1. 9.3.1严重肝损害的患者

   不要管理。据报道，类似药物会造成严重的肝脏损害。

2. 9.3.2中度肝损伤的患者

   该药物的血液浓度可能会升高。

3. 9.3.3在开始之前（AST，ALT）之前最大参考值的三倍以上

   它可能恶化肝功能障碍。

在服用该药物时，应在以下情况下指示可能怀孕的妇女，并且必须根据需要进行定期妊娠试验。

• 怀孕期间服用这种药物的危险。
• 给药后，使用可靠的避孕方法。
• 如果您怀孕或怀疑，请立即与您的医生联系。

不要为可能怀孕的孕妇或妇女管理。在大鼠和兔子中，这种药物的粥（在大鼠和兔子中，下颌骨，舌头或嘴巴异常，大鼠以及大鼠，托管骨骼缺乏症，剩余的动脉躯干，甲状腺和曲霉骨骨骨。 。

希望在这种药物期间不母乳喂养。从怀孕15天到分娩后20天的母动物（大鼠）的口服给药表明，出生率的儿童的出生率正在下降。

没有针对儿童等临床试验。

通常，生理功能通常会降低。在海外临床试验中，许多外围水肿是轻度至中度的，但在老年人中很可能表达，这表明有许多严重的病例。

1. 11.1.1贫血（7.6％）

   血红蛋白降低，可能会出现血细胞比例。

2. 11.1.2体液的Stet（频率未知）

   如果发现异常，请检查这种药物的原因或潜在疾病的心力衰竭的原因，并采取措施，例如停止使用该药物和使用利尿剂。

3. 11.1.3心力衰竭（1.5％）

   与保留体液有关，可能会发生心力衰竭。

4. 11.1.4间质性肺炎（频率未知）

   可能会发生间质性肺炎或恶化。如果发现咳嗽，呼吸困难，发烧或异常肺部声音（扭曲的声音），请测试胸部X -rays，胸部CT，血清标记等。如果发现异常，请停止给药并采取适当的措施，例如施用皮质类固醇。

PTP包装药物应从PTP纸中取出并教给它。由于PTP板的意外摄入，硬尖角可能会插入食管粘膜，甚至可能发生严重的并发症，例如纵隔炎。

由于对安慰剂对照临床试验进行了中间分析，492例肺纤维化丰富（IPF）的患者不适合国外（54例继发性肺动脉高压）。病情恶化（包括由于住院治疗与安慰剂组相比，该药物的疾病很常见（329个药物（27％），163个在安慰剂组中。

1. 在15.2.1大鼠中，狗的狗的衰减，精子和精子的劣化管萎缩，精子降低，交配速率和转化率的低值也在狗的狗中也得到了认识。对人类男性生殖能力的影响尚不清楚。
2. 15.2.2在使用人周围淋巴细胞的染色体异常测试中，在高浓度下观察到染色体结构异常，但是使用细菌恢复突变测试，使用大鼠的小核测试和肝脏不规则DNA合成测试的结果。是负面的。
3. 在15.2.3大鼠中，发现鼻腔的炎症和鼻骨的脉搏，只有狗只有炎症。
4. 15.2.4在年轻大鼠的恢复活力的毒​​性测试中，由于每天从7天到26、36天或62天进行一次管理，呼吸声异常，呼吸暂停，缺氧和脑体重。 。对大脑的病理变化没有认识。

1. 16.1.1单一管理

   当施用健康的成年男子2.5 mg 2.5 mg ^） ，5mg或10 mg时，给药后（CMAX）。底部迅速吸收了Amburissentan。 CMAX和血浆浓度 - 较低面积（AUC）（AUC）几乎与剂量增加成比例增加。消失半年（T _1/2 ）约为10-19小时^。

   表1空腹单剂后的药代动力学参数

   剂量剂量（数字）	cmax（ng/ml）	tmax（h）	AUC 0-∞ （ng/h/ml）	t 1/2 （h）
   2.5mg注） （11例）	178.7±32.05	2.5（1.0-4.0）	1438.8±372.60	10.0±3.62
   5mg（11例）	362.0±42.53	2.0（1.0-4.0）	2944.5±608.55	13.6±4.83
   10mg（12例）	766.8±90.68	2.0（1.0-4.0）	6894.1±1612.50	18.8±10.98
   平均±标准偏差，TMAX是中位数（范围）

   注意）该药物的成人批准剂量每天每天一次5 mg，根据症状，每天10毫克的剂量在适当的情况下增加。

2. 16.1.2重复给药

   每天重复一次5毫克的Amburissentan的成年肺肺动脉高压（PAH）患者，每天重复12周，CMAX在给药后4小时到达，而T _1/2是11小时。稳态下的AUC _0-24为8337.4 ng/h/ml，CMAX为674.3 ng/ml。
   此外，在给药5 mg和10 mg时，在稳态前后2至4小时，表2，2至4小时显示了等离子体的伞状浓度^。

   表2 Amburissentan 5 mg和10毫克的血浆buburissentan浓度（稳定状态）成人PAH患者

   组（案例数）	等离子体Amburissentan浓度（NG/mL）：给药之前	等离子体Amburissentan浓度（NG/ML）：给药2-4小时
   5mg（28例）	147.8±157.2	635.2±260.7
   10mg（17例）	263.3±265.5	1083.2±318.9
   平均±标准偏差

3. 16.1.3药物分析

   根据卫生成人和成年PAH患者的母亲和性别分析的结果，年龄和性别对Ambriissentan的药物没有重大影响（外国数据^） （外国数据）。

4. 16.1.4生物当量测试

   Amburissentan片剂2.5 mg“ Sawai”和Volivris片剂2.5 mg是健康的成年男性（2.5 mg作为Amburissentan）的片剂，并测量了血浆bumerissentan浓度。由于在ROG（0.80）下获得的药物体参数（AUC，CMAX）的统计分析是由于在⁹⁰ ％信任部分法律中进行统计分析的结果。

   表3每次制剂时1片时的药代动力学参数

   	cmax （ng/ml）	tmax （HR）	T 1/2 （HR）	AUC 0-48小时 （ng/hr/ml）
   Amburissentan平板电脑2.5mg“ sawai”	273.2±49.8	1.8±0.8	11.6±2.2	2218±582
   Volivris片2.5mg	280.7±30.4	1.7±0.8	11.7±1.9	2204±586
   （平均±SD，n = 23）

   

   血浆浓度和参数（例如AUC和CMAX）可能会根据测试条件（例如选择受试者的选择，体内果汁的时间和时间的时间）而有所不同。

1. 16.2.1餐的影响

   当一个健康的成年男子空腹或饭后有10毫克的ambirthentan（标准早餐）时，与空腹管理相比，CMAX下降了约17％，但最高的AUC _0-48 ，最好。对血浆浓度（TMAX）和^T _1/2没有影响。

   表4饮食后单个器官后的药代动力学参数

   剂量剂量（数字）	cmax（ng/ml）	tmax（h）	AUC 0-48 （ng/h/ml）	t 1/2 （h）
   10mg（12箱）饥饿	766.8±90.68	2.0（1.0-4.0）	6437.3±1487.68	18.8±10.98
   饭后10mg（12例）	637.1±102.65	2.5（1.5-4.0）	6251.9±1389.96	19.9±11.20
   平均±标准偏差，TMAX是中位数（范围）

体外的Amburissentan（0.2至20μg/ml）的人类血肿蛋白组合率为98.8％。此外，Amburissentan主要与白蛋白键合（96.5％），其中一些与_α1-酸性糖蛋白⁶结合在一起。

ugt1a9，ugt2b7和ugt1a3在体外拥抱了udp-葡萄糖酸弯曲酶，并用奇特克洛姆P450（CYP）氧化。 CYP3A4主要参与CYP代谢，CYP2C19和CYP3A5参与了大约^7） 。

当一个健康成年男子的²小时和¹⁴ C签名的Amburissentan是粪便中，大约40％的剂量不是变化，大约21％是4水。它在粪便中排泄作为氧化，大约有21％是变化。在尿液中，大约4％的剂量剂量不变，约18％被排出为葡萄糖酸拥抱和4-羟化葡萄糖葡萄糖酸（^{外国人）（外国人）} （外国人）。

1. 16.6.1肾脏疾病患者

   尚未考虑针对肾脏疾病患者的Amburissentan药代动力学。
   由于Amburissentan的主要排泄途径在粪便中，因此肾脏疾病患者的血液浓度不太可能增加^9） 。

2. 16.6.2肝损害患者

   尚未考虑肝损害患者的Amburissentan药代动力学。
   由于Amburissentan被UGT和CYP代谢，在肝疾病患者中，Amburissentan的血液浓度可能会升高^{7） ， 10）} 。 , ,

1. 16.7.1对代谢酶的影响

   在非临床试验中，Amburissentan并未抑制或诱导相反的酶，因此，Umbrissentan不太可能影响这些代谢酶代谢的药物的身体动力学。11 ^） 。

2. 16.7.2对药物转运蛋白的影响

   Amburi Sentan是P糖蛋白和有机阴离子运输多肽（OATP）的底物。在体外，Aburi Sentan还抑制了OATP1B1，OATP1B3，牛排酸钠共转移多肽（NTCP），IC50分别为47、45和约100μm。 Amburissentang在体外抑制抑制P糖蛋白，胆汁盐出口泵（BSEP），乳腺癌耐药性蛋白（BCRP）和多药耐药性蛋白2（MRP2）。而不是^{12） ， 13）} 。

3. 16.7.3 CYP3A4诱导检查

   尿液6β-羟基毒素的尿液6β-羟基毒素浓度的浓度是将CYP3A4诱导到健康成年人的可能性，被认为是指标，并且Amburissentan并未指导CYP3A44 ^14） （外国数据）。

4. 16.7.4环孢菌素

   由于健康的成年男子100-150毫克Cicrosporine和5mg 5mg的Amburissentan组合，稳态的Amburissentan的AUC大约两次。由于在重复施用环孢素100至150 mg时使用了5 mg的5 mg 5 mg，因此，Amburissentan并未影响稳态（外国数据^）中环孢素的药物（外国数据）。 ,

5. 16.7.5 Ketokonazole（口服药物：未在日本发行）

   由于使用Amburissentan 10 mg为健康的成年男子使用400毫克酮康唑400毫克，与非使用时相比，Auc的CMAX和AUC增加了约20％和35 ^％ （外国数据）（外国数据）（外国数据） 。

6. 16.7.6利福平

   由于使用利福平600毫克与健康成年男子的600毫克的利福平600毫克和10毫克10毫克的10毫克的Amburissentan结合使用，因此观察到了恢复的AUC AUC AUC瞬态（约2次）被使用了8天。后来，利福平不影响Amburissentan的药代动力学^17） （外国数据）。

7. 16.7.7口服避孕药（含35μg乙基Quest radiar和1毫克的赤伦戊酮）

   由于10毫克10毫克10 mg的健康成年妇女使用口服避孕药，因此，Amburissentan不会影响乙醇酯雌激素和NOR-甲基酮药物^18） （外国数据）。

8. 16.7.8二高辛

   翁布里森坦（Umbrissentan）不影响地高辛的药代动力学，因为对健康的成年男子使用0.5 mg的高氧蛋白10 mg 10 mg 10 mg ^{，10 mg} 。

9. 16.7.9俄亥俄州

   为了评估Ome Prazol对血浆不愉快的浓度和药代动力学的影响，在PAH患者的长期II期测试中使用药物进行了事后分析，Omeplazole合并了可爱的采用组。在组合给药的组合²⁰中没有差异^） （外国数据）。

10. 16.7.10其他药物

    使用Amburissentan 10毫克，西地那非20毫克，Tadala爱乐乐团40mg或Walfarin 25毫克健康的成年男性和女性，Amburissentan的药代动力学没有变化。此外，Aburi Sentan不影响西地那非，达拉非和沃尔法林^21）的药代动力学^{， 22） ， 23）} （外国数据）。

1. 17.1.1国内II/III考试（成人）

   在PAH患者的开放式标签中，未控制和剂量逐渐增加测试，Amburicentan 5 mg每天12周，然后施用Amburicentan 5至10 mg的剂量为12周，剂量为12周12周。步行距离为6分钟（6MWD：主要评估项目）24周，BORG呼吸困难指数（BDI），肺动脉高压功能分类（WHO功能分类），血浆培养基介质脑尿液尿液肽（Plasma BNP）浓度之一。从基线中改善了受试者，并且在24周的管理期间确认了PAH的临床加重（表1）。另外，观察到12周和24周内血液循环的改善（表24 ^{） ， 25）} 。
   副作用的频率为80％（20/25）。主要副作用是36％的头痛（9/25病例），20％鼻腔（5/25），16％的潮热（4/25），flen的12％（3/25）（3/25），外围水肿。降低血压，浮动头晕，鼻子流血，贫血8％（每个2/25） ^26） 。

   美国日本医生

   

   Saadah Alrajab MD

   经验：11-20年

   

   Jooby Babu MD

   经验：11-20年

   

   Judah Askew MD

   经验：11-20年

   

   Manoj Mathew MD

   经验：11-20年

   

   Andreas Kyprianou MD

   经验：11-20年

   

   渡邊剛

   经验：21年以上

   

   渡邊剛

   经验：21年以上

   

   百村伸一 教授

   经验：21年以上

   

   中山秀章 教授

   经验：21年以上

   

   村田朗

   经验：21年以上

   临床试验

   • 通过快速评估血清BNP（Pandora）的胎盘摄入新检测程序
   • Tai Chi运动计划在硬皮病患者中的有效性
   • 选定参数与磨牙症之间的关系（WMU1/2019）
   • 脂肪 - 淋巴水肿的女性（肿胀的脂肪充血）间歇性气动压缩
   • 身体意识疗法对COPD患者患者的姿势稳定性，平衡和恐惧的影响
   • 氧疗法对PAH和CTEPH患者低氧血症患者的6MWD（SOPHA）的影响
   • 患有严重镰状细胞疾病患者的单倍患造血干细胞移植（HSCT）
   • 马歇尔计划与肺静脉隔离单中心试验（Plan-Marshall）
   • 中国气球肺血管成形术的安全性和功效
   • 系统性硬化症和JAK抑制剂：强调巨噬细胞（Sclero Jak）

   表1从每个评估项目的基准（国内II/II）的基线变化

   季节	12周的管理	24周的管理
   案例数	25例	25例
   6MWD变化量，m，平均±SD	33.49±43.24	46.82±52.71
   BDI变更量，平均值±SD	-0.60±2.16	-0.69±1.90
   WHO功能分类，病例数（％）的变化
   改进	9（36）	10（40）
   不用找了	16（64）	14（56）
   恶化	0	1（4）
   承认PAH临床加剧的受试者（％）1）	0	1（4）