1. 9.1.1患有或怀疑的疾病患者

   在消化管溃疡，憩室疾病，浸润的消化管癌，癌症的腹膜转移和克隆病等患者中，消化管穿孔的危险可能会增加。

2. 9.1.2血脑屏障无法正常工作或功能障碍的患者

   诸如脑肿瘤（包括转移性）之类的患者可能会降低阿片类药物戒断综合征或阿片类药物的镇痛作用。

对于可能怀孕的孕妇或妇女，只有确定治疗超过危险的治疗时才进行管理。在动物检查中，已经报道了兔子流产和早产，胎儿体重较低，母亲-in -in -law，出生率，出生率和后者的成长延迟。此外，大鼠已被确认过向胎儿的过渡，但在任何动物物种中均未确认特征^1） 。

考虑到治疗的益处以及母乳营养的益处，考虑到母乳喂养的持续或取消。据报道，大鼠转向牛奶。

没有针对儿童等临床试验。

通常，生理功能正在下降。

1. 11.1.1严重的腹泻（0.7％）

   由于脱水可能导致脱水，如果观察到异常，请采取适当的措施，例如液体。

PTP包装药物应从PTP纸中取出并教给它。由于PTP板的意外摄入，硬尖角可能会插入食管粘膜，甚至可能发生严重的并发症，例如纵隔炎。

1. 16.1.1单一管理

   平均血浆中的平均血浆浓度，当0.2 mg为0.2 mg（15例）或进餐后（15例）（18例）（18例）成年男性和女性时，将单个口服给予Nardemezine的药代动物计。图16-1。与胃部给药相比，由于后给药后，CMAX降低了35％，但AUC几乎相同。空腹时TMAX从0.75小时延迟到2.50小时。尽管建议提出由于饮食摄入量引起的吸收，但未发现对吸收量的影响^2） （外来数据）。

   表16-1健康成年人单一口服的药代动力学参数

   剂量（㎎）	饮食条件	示例数	CMAX * 1 （ng/ml）	tmax * 2 （HR）	AUC 0-INF * 1 （ng/hr/ml）	t 1/2，z * 1 （HR）
   0.2	饥饿的政府	15	3.07 （18.7％）	0.75 （0.50，2.00）	23.79 * 3 （17.1％）	10.9 * 3 （14.3％）
   0.2	邮政管理	18	2.01 （19.0％）	2.50 （0.75，5.02）	23.13 （14.0％）	10.9 （17.9％）
   * 1：几何平均值（％变化系数） * 2：中等（最小值，最大值） * 3：14个案例

   

2. 16.1.2重复给药

• <健康成人>

  当9例健康的成年男性3例^{支付1 ）} ，10^{注意1 ）} ，30 mg^{注1 ）}每天一次，每天10天，血浆浓度在2天内和CMAX内达到稳态，AUC累积（ 1至1.3次） ^3） 。

• <癌症患者>

  表16-2显示了给药的^第一天，当时，每天一次给药0.2 mg的药物样参数时，每天对阿片类药物诱导的便秘（OIC）进行口服。

  表16-2在日本癌症患者中给药第一天的药代动力学参数

  剂量（㎎）	示例数	CMAX * 1 （ng/ml）	tmax * 2 （HR）	AUC 0-INF * 1 （ng/hr/ml）	t 1/2，z * 1 （HR）
  0.2	16	2.02 （31.4％）	2.00 （0.96，11.50）	23.79 * 3 （19.7％）	9.53 * 4 （19.7％）
  * 1：几何平均值（％变化系数） * 2：中等（最小值，最大值） * 3：8案例 * 4：13案例

• <非癌症患者>

  表16-3显示了0.2毫克非癌性慢性疼痛患者每天28天，在表16-3中的药物体参数为28天^{） ，} 6）， ^6） （外国数据）。

  外国非癌症患者口服给药时表16-3药代动物计

  剂量（㎎）	天数	示例数	CMAX * 1 （ng/ml）	tmax * 2 （HR）	AUC 0-τ * 1 （ng/hr/ml）	t 1/2，z * 1 （HR）
  0.2	1	9	1.89 （48.2％）	1.03 （0.97，4.02）	15.95 * 3 （42.6％）	8.47 * 4 （35.9％）
  	28	四个	2.00 （22.7％）	1.00 （1.00，1.03）	16.94 （46.6％）	7.11 （28.7％）
  * 1：几何平均值（％变化系数） * 2：中等（最小值，最大值） * 3：8案例 * 4：7案例

在0.02至2μg/mL的浓度范围内，人血清蛋白的组合率为93.2至94.2％ ^7） ，人类血细胞移位率为13.9至15.5 ^％ （体外）。

1. 16.4.1健康的成年男性2 mg 2 mg 2 ^{mg 1 ）}在给药时搜索血浆代谢产物。G的全部暴露于G的全体体积分别为9％至13％和1-2％，分别为未腐烂的尸体^9） 。
2. 16.4.2 Nardemezine主要由CYP3A4代谢为Nor-Nardemejin，促进了某些代谢，估计将UGT1A3代谢为Naldemezine 3-G ^10） 。

[Carbonyl- ¹⁴ C] -Carbonyl-14 C- Naldemezine和[Oxadiazole- ¹⁴ C] -naldemejin 2 mg ^{Note 1 ）}用于六名健康的成年男性，[oxadadiazole- ¹⁴ c] - nardemezine in nardemezine Indistion nardemezine施用，57.3％，57.3％和57.3％和57.3％和57.3％和34.8％的放射性分别在尿液和粪便中排泄，在[羰基^-14 C] - nndemezine施用中，施用的20.4％和64.3％的放射性是尿液和粪便。在尿液⁹中，大约有20％的剂量被排出（外来数据）。

1. 16.6.1具有肾功能的人

   健康的成年人，轻度至重度肾功能障碍患者，终止透析非末端 - 末端 - 期肾功能（ESRD）患者（ESRD），当6至8例具有0.2 mg单时 - 单时 - 与健康成年人进行比较，轻度，中度适中和中等。严重肾功能障碍和ESRD患者的AUC _0-INF比分别为1.08、1.06、1.38、0.83次。 Nardemejin并未被血液透析^11） （外国数据）删除。

2. 16.6.2肝功能障碍的人

   与健康障碍患者的健康成年人相比，健康的成年人，轻度和中度（儿童pugh分类B），轻度和中度，轻度和中度肝脏，AUC _0-INF分别为0.83和1.05次^，12次） 。

3. 16.6.3老年人

   由于比较了47例OIC老年患者（65-85岁）和50名非嗜孕患者（37-64岁）的病例，该年龄受到母亲组的药物分析的影响。
   由于比较了58例（65-79岁）和387例非癌症患者（19至64岁）与非癌性慢性疼痛患者的患者，因此年龄受此药物的影响。未达到该药物。 ^13） （外国数据）。

1. 16.7.1 Nardemejin是P糖蛋白转运蛋白¹⁴的底物（体外测试）。
2. 16.7.2 Nardemejin 0.4 mg ^{1 ）}至14名健康男性和600 mg环孢素与600 mg结合使用。 Nardemejin的AUC增加了1.8倍，通过与环孢霉素结合使用P-糖糖蛋白，CMAX为^1.4倍。
3. 16.7.3健康的成年男女纳尔德摩嗪0.2 mg单独给14例服用，利福平600毫克每天每天恢复一次17天，在利福平的第15天，使用0.2 mg的naldemejin一起使用。结合强大的CYP3A衍生物利福平，Nardemejin的CMAX为38％，AUC下降了83％ ^16） 。
4. 16.7.4健康的成年男女在向14例患者捐赠了0.2 mg Nardemejin后，伊laconazole进行了7天（第一天每天两次给药200毫克，然后每天200毫克一次），在Itlaconazole给药的第五天一起使用0.2 mg Naldemejol。结合强大的CYP3A抑制剂和P糖蛋白抑制剂，Nardemejin的AUC增加了2.9倍，CMAX为^1.1倍。
5. 16.7.5健康的成年男女在为14例捐赠0.2毫克的Nardemejin后，将全康唑全康是7天（在第一天每天每天一次400 mg一次，然后每天一次200毫克一次）。氟康唑给药，使用0.2 mg的nardemezine一起使用。结合培养基CYP3A抑制剂Fulkonazole，Nardemejin的AUC增加了1.9倍，CMAX为^1.4倍。

• <阿片类药物诱导的癌症患者便秘>
  1. 17.1.1国内III双重比较组比较测试

     该药物为0.2 mg或安慰剂施用对OIC的癌症患者的施用，该患者在开始日期前14天具有该药物或安慰剂给药的稳定剂量，并且在此期间的OIC或更少在5或更少之间。如表17-1所示，自发的排便责任率是主要评估指数，表明该药物对安慰剂的优越性。

     表17-1自发排便响应率

     小组管理小组	示例数	Ristander Rate * 1	回应率的95％置信度部分* 2		与安慰剂组的比较
     			下限	上限	两组之间的差距 （标准错误）	P值* 3
     安慰剂	96	34.4％	25.0％	44.8％	36.8％ （6.7％）	<0.0001 *
     0.2mg	97	71.1％	61.0％	79.9％
     * 1：自发排气飞行的患者百分比是每周3次或更长时间，每周增加一次 * 2：Clopper-Pearson方法 * 3：KAI两个平方测试 * ：存在显着差异（p <0.05）

     副作用的频率为21.6％（21/97）。主要副作用为17.5％（17/97），腹痛的2.1％（2/97），2.1％（2/97）， ^{19） ， 19）} 。

  2. 17.1.2在成功的连续性检查中国内I

     该药物为131名OIC癌症患者施用了12周的0.2 mg。在治疗期间，患者报告便秘症状（PAC-SYM），患者报告QOL评分（PAC-QOL）的总体和满意度评分的总体评分在治疗期间得到了显着提高。在最终观察时，PAC-SYM（总体）反应率为18.5％，PAC-QOL（满意度）响应率为35.3％。

     副作用的频率为15.3％（20/131）。主要副作用是腹泻9.2％（12/131） ^20） 。

• <非癌症慢性疼痛患者的阿片类药物诱导的便秘>
  1. 17.1.3国内ⅲ长期管理测试

     这种药物在开始这种药物开始前的14天稳定，同时自发分泌时间的数量为53名非癌性慢性疼痛患者，患有oics或更少的OIC，持续48周。（合并两次检查） 。有效评估项目为52例的两周管理中的82.7％，不包括一个非观察。

     副作用的频率为32.1％（17/53）。主要副作用是腹泻18.9％（10/53）和5.7％（3/53） ^21） 。

Nardemejin是一种外围μ阿片受体拮抗剂（外周作用MU-Aperien受体拮抗剂），在消化道中与μ阿片受体结合，并拮抗阿片类药物的外围效应。改善C ^{22） ， 23）} 。

1. 18.2.1与阿片类药物受体的结合亲和力

   在受体结合实验中，选择性人类恢复μ，δ和κ和κ阿片受体结合亲和力²⁴ （体外测试）。

2. 18.2.2阿片受体的功能活性

   显示了激动剂活性，并且没有向人类恢复μ，δ和κ阿片类受体^{24的激动剂活性24）} 。

3. 18.2.3便秘行动

   在示踪口服给药中，它以0.03 mg/kg或更多的识别，是吗啡和氧气皮下引起的小肠转运抑制作用，以及在流口水诱导腹泻引起的便秘诱导的便秘的改善^。

4. 18.2.4对吗啡诱导的镇痛作用的影响

   ^26） 3 mg/kg在吗啡的口服给药中没有显着影响，这是在大鼠中皮下给药的。

5. 18.2.5阿片类药物戒断症状

   没有口服对吗啡依赖性大鼠口服的中枢戒断症状，​​高达1 mg/kg ^。