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特长
- 乳腺癌
- 乳腺癌，佐剂
患有以下疾病的患者禁忌疾病：
- 严重的心肌功能不全[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 最近的心肌梗塞或严重的心律不齐，或以前使用最大累积剂量的蒽环类药物进行的治疗[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 严重的持续性药物诱发的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
- 严重肝功能不全（定义为Child-Pugh C级或血清胆红素水平大于5 mg / dL） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]
- 对Ellence，其他蒽环类或蒽环二酮的严重超敏反应[请参阅不良反应（6.1） ]
标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：
- 心脏毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 继发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 外渗和组织坏死[参见警告和注意事项（5.3） ]
- 严重的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
- 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.7） ]
- 血栓性静脉炎和血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
- 辐射毒性的增强和辐射的召回[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在两项评估早期乳腺癌患者联合用药方案的研究（MA-5和GFEA-05研究）中评估了Ellence的安全性[参见临床研究（14.1） ]。在这些研究中治疗的1260位患者中，有620位患者接受了大剂量Ellence方案（FEC-100 / CEF-120），有280位患者接受了低剂量Ellence方案（FEC-50），有360位患者接受了CMF。在这些试验中未使用血清素特异性止吐药和集落刺激因子。表1总结了临床相关的不良反应。
| 事件 | 患者百分比 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| FEC-100 / CEF-120 （N = 620） | FEC-50 （N = 280） | CMF （N = 360） | ||||
| 1-4年级 | 3/4年级 | 1-4年级 | 3/4年级 | 1-4年级 | 3/4年级 | |
| FEC＆CEF =环磷酰胺+ Ellence +氟尿嘧啶; CMF =环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶; NA =不可用 | ||||||
| 观察到转氨酶水平发生1或2级变化，但CMF发生率高于CEF。 | ||||||
| 血液学 | ||||||
| 白细胞减少症 | 80 | 59 | 50 | 1.5 | 98 | 60 |
| 中性粒细胞减少 | 80 | 67 | 54 | 11 | 96 | 78 |
| 贫血 | 72 | 6 | 13 | 0 | 71 | 0.9 |
| 血小板减少症 | 49 | 5 | 4.6 | 0 | 51 | 3.6 |
| 内分泌 | ||||||
| 闭经 | 72 | 0 | 69 | 0 | 68 | 0 |
| 潮热 | 39 | 4 | 5 | 0 | 69 | 6 |
| 身体整体 | ||||||
| 昏睡 | 46 | 1.9 | 1.1 | 0 | 73 | 0.3 |
| 发热 | 5 | 0 | 1.4 | 0 | 4.5 | 0 |
| 胃肠道 | ||||||
| 恶心，呕吐 | 92 | 25 | 83 | 22 | 85 | 6 |
| 黏膜炎 | 59 | 9 | 9 | 0 | 53 | 1.9 |
| 腹泻 | 25 | 0.8 | 7 | 0 | 51 | 2.8 |
| 厌食症 | 2.9 | 0 | 1.8 | 0 | 6 | 0.3 |
| 感染 | ||||||
| 感染 | 22 | 1.6 | 15 | 0 | 26 | 0.6 |
| 发热性中性粒细胞减少 | 不适用 | 6 | 0 | 0 | 不适用 | 1.1 |
| 眼科 | ||||||
| 结膜炎/角膜炎 | 15 | 0 | 1.1 | 0 | 38 | 0 |
| 皮肤 | ||||||
| 脱发症 | 96 | 57 | 70 | 19 | 84 | 7 |
| 局部毒性 | 20 | 0.3 | 2.5 | 0.4 | 8 | 0 |
| 皮疹/痒 | 9 | 0.3 | 1.4 | 0 | 14 | 0 |
| 皮肤变化 | 4.7 | 0 | 0.7 | 0 | 7 | 0 |
延迟事件
表2描述了参加MA-5和GFEA-05试验的患者中延迟不良反应的发生率。
| 事件 | 患者百分比 | ||
|---|---|---|---|
| FEC-100 / CEF-120 （N = 620） | FEC-50 （N = 280） | CMF （N = 360） | |
| |||
| 心脏事件 | |||
| LVEF无症状下降 | 2.1 * | 1.4 | 0.8 * |
| 瑞士法郎 | 1.5 | 0.4 | 0.3 |
| 白血病 | |||
| 反洗钱 | 0.8 | 0 | 0.3 |
在接受Ellence的患者中也观察到2例急性淋巴白血病（ALL）。然而，诸如Ellence和ALL之类的蒽环类药物之间的关联尚未明确建立。
血液学
剂量依赖性，可逆性白细胞减少症和/或中性白细胞减少症是与疾病相关的血液学毒性的主要表现，并且代表该药物最常见的急性剂量限制性毒性。在大多数情况下，白细胞（WBC）最低点是在给药后10到14天达到的。白细胞减少症/中性粒细胞减少症通常是短暂的，在给药后第21天，白细胞和中性粒细胞计数通常恢复正常值。与其他细胞毒性剂一样，推荐剂量的Ellence与环磷酰胺和氟尿嘧啶合用会产生严重的白细胞减少症和中性粒细胞减少症。严重的血小板减少症和贫血也可能发生。严重的骨髓抑制的临床后果包括发烧，感染，败血病，败血性休克，出血，组织缺氧，症状性贫血或死亡。如果发生骨髓抑制并发症，请使用适当的支持措施（例如，静脉内抗生素，集落刺激因子，输血）。骨髓抑制需要仔细监测。在使用Ellence治疗的每个周期之前和期间评估总WBC和差异WBC，红细胞（RBC）和血小板计数[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
胃肠道
用Ellence治疗的患者可能会出现剂量依赖性粘膜炎（主要是口腔性口腔炎，少见的食道炎）。粘膜炎的临床表现可能包括疼痛或烧灼感，红斑，糜烂，溃疡，出血或感染。粘膜炎一般在给药后的早期出现，如果严重，可能会在几天内发展为粘膜溃疡。大多数患者在治疗的第三周即可从这种不良事件中恢复过来。口腔粘膜色素沉着也可能发生。恶心，呕吐，偶尔也可引起腹泻和腹痛。剧烈的呕吐和腹泻可能会导致脱水。止吐药可减少恶心和呕吐；考虑在治疗前预防性使用止吐药[见剂量和用法（2.1） ] 。
皮肤和超敏反应
脱发经常发生，但通常是可逆的，在治疗终止后的2到3个月内会发生长发。已经观察到潮红，皮肤和指甲的过度色素沉着，光敏性和对辐照皮肤的超敏性（辐射回生反应）。据报道，用Ellence治疗的患者有荨麻疹和过敏反应。这些反应的体征和症状可能从皮疹和瘙痒到发烧，发冷和休克而有所不同。
心血管的
在Ellence的临床试验期间发生的与药物相关的严重心血管不良事件，有不同的适应症，包括室性心动过速，AV阻滞，束支传导阻滞，心动过缓和血栓栓塞。
继发性白血病
在对照临床试验中对7110例接受Ellence辅助治疗的患者作为早期乳腺癌多药治疗方案的一部分进行了分析，结果显示，继发性急性骨髓性白血病或骨髓增生异常综合征（AML / MDS）的累积风险约为0.27％（在3年时约为95％CI，0.14-0.40），在5年时约为0.46％（约95％CI，0.28-0.65），而在8年时约为0.55％（约95％CI，0.33-0.78）。如图2所示，随着Ellence累积剂量的增加，患AML / MDS的风险也会增加。
图2.用疾病治疗的7110名患者发生AML / MDS的风险
如表3所示，发现接受超过Ellence推荐最大累积剂量（720 mg / m 2 ）或环磷酰胺（6,300 mg / m 2 ）的患者发生AML / MDS的累积概率特别增加。
| 从治疗开始数年 | 开发AML / MDS的累积概率 ％（95％CI） | |||
|---|---|---|---|---|
| 环磷酰胺累积剂量 ≤6,300mg / m 2 | 环磷酰胺累积剂量 > 6,300 mg / m 2 | |||
| 累积剂量 ≤720mg / m 2 N = 4760 | 累积剂量 > 720毫克/米2 N = 111 | 累积剂量 ≤720mg / m 2 N = 890 | 累积剂量 > 720毫克/米2 N = 261 | |
| 3 | 0.12（0.01–0.22） | 0.00（0.00–0.00） | 0.12（0.00–0.37） | 4.37（1.69–7.05） |
| 5 | 0.25（0.08–0.42） | 2.38（0.00–6.99） | 0.31（0.00–0.75） | 4.97（2.06-7.87） |
| 8 | 0.37（0.13-0.61） | 2.38（0.00–6.99） | 0.31（0.00–0.75） | 4.97（2.06-7.87） |
上市后经验
在批准使用Ellence的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
感染和感染 ：败血症，肺炎
免疫系统疾病 ：过敏反应
代谢和营养失调 ：脱水，高尿酸血症
血管疾病 ：休克，出血，动脉栓塞，血栓性静脉炎，静脉炎
呼吸，胸和纵隔疾病 ：肺栓塞
胃肠道疾病 ：口腔粘膜糜烂，溃疡，疼痛或烧灼感，出血，色素沉着
皮肤和皮下组织疾病 ：红斑，潮红，皮肤和指甲过度色素沉着，光敏性，对辐照皮肤的超敏性（放射回忆反应），荨麻疹
肾脏和泌尿系统疾病 ：给药后1至2天尿液呈红色
一般疾病和给药部位情况 ：发烧，发冷
损伤，中毒和手术并发症 ：化学性膀胱炎（膀胱内给药后）
心脏毒性剂
当Ellence与其他心脏毒性药物联合使用时，应密切监测心脏功能。在停止使用其他心脏毒性药物治疗后接受疾病治疗的患者，尤其是半衰期较长的患者（如曲妥珠单抗），可能会增加出现心脏毒性的风险[见剂量和给药方法（2）和警告和注意事项（5.1） ] 。曲妥珠单抗可能在循环中持续长达7个月。因此，在可能的情况下，停止曲妥珠单抗后最多7个月内避免基于蒽环类药物的治疗。如果在此之前使用蒽环类药物，则应密切监测患者的心脏功能。
Ellence与可能导致心力衰竭的其他心脏活性化合物（例如钙通道阻滞剂）同时使用，需要在整个治疗过程中密切监测心脏功能。
西咪替丁
西咪替丁增加了对表柔比星的暴露[见临床药理学（12.3） ]。在用Ellence治疗期间停用西咪替丁。
其他细胞毒性药物
与其他细胞毒性药物合用的疾病可能会显示治疗中的加成毒性，尤其是血液学和胃肠道疾病。
紫杉醇：
紫杉醇治疗前后立即给予表柔比星会增加表柔比星，表柔比星醇和7-脱氧阿霉素糖苷的全身暴露[见临床药理学（12.3） ]。
多西紫杉醇：
在多西他赛之前或之后立即施用表柔比星对表柔比星的全身暴露没有影响，但增加了表柔比星醇和7-脱氧阿霉素糖苷配基的全身暴露[见临床药理学（12.3） ]。
放射治疗
关于放射治疗和Ellence并用的数据很少。在含有Ellence的CEF-120或FEC-100化疗的辅助试验中，乳腺癌的放疗时间要等到化疗完成后再进行。相对于文献中已发表的报道，这种做法没有导致局部乳腺癌复发的明显增加。少数患者在接受放射疗法的同时接受了基于Ellence的化学疗法，但为了避免潜在的重叠毒性而中断了化学疗法。在放射治疗中使用Ellence可能会使组织对辐射的细胞毒作用敏感。在先前的放射治疗后施用Ellence可能会在放射部位诱发炎症性回忆反应。