Andexxa的适应症和用法

当由于危及生命或无法控制的出血而需要逆转抗凝治疗时，Andexxa适用于利伐沙班或阿哌沙班治疗的患者。

该适应症是根据健康志愿者抗FXa活性相对于基线的变化，在加速批准下批准的[见临床研究（14） ] 。止血尚无改善。该适应症的持续批准可能取决于证明患者止血有所改善的研究结果。

使用限制

Andexxa尚未显示出对治疗与除apixaban或rivaroxaban以外的任何FXa抑制剂有关的出血有效且未作指示。

Andexxa剂量和给药

仅用于静脉注射（IV）。

剂量

有两种给药方案（参见表1 ）。尚未确定额外剂量的安全性和有效性。

推荐的Andexxa剂量基于特定的FXa抑制剂，FXa抑制剂的剂量以及自患者最后一次使用FXa抑制剂以来的时间（请参见表2 ）。

重组

• 重构溶液含有浓度为10 mg / mL的凝血因子Xa（重组），灭活的zozo。
• 小瓶中的再生Andexxa在室温下最多可稳定八小时，或者可在2°C至8°C下最多保存24小时。
• 静脉输液袋中的重组Andexxa在室温下可稳定八小时。

静脉注射准备

确定所需的小瓶总数（请参见表1 ）。 200毫克小瓶： 用20 mL无菌注射用水（SWFI）重构200 mg小瓶的Andexxa。 使用20毫升（或更大）的注射器和20针（或更高级）的针头。 缓慢注入SWFI，将溶液引导至样品瓶的内壁，以最大程度地减少泡沫。 为了减少准备过程中所需的总重新配制时间，请依次重新配制所有所需的小瓶。
为确保滤饼或粉末溶解，请轻轻旋转每个小瓶，直到粉末完全溶解（A）。请勿摇晃（B）；摇动可能导致起泡。每个小瓶的典型溶解时间约为三到五分钟。如果溶解不完全，请丢弃小瓶，不要使用产品。 复溶后，应在给药前目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。	（一种）	（B）
使用具有20号（或更高）针头的60 mL（或更大）注射器，从每个小瓶中取出重构的Andexxa溶液，直到达到所需的剂量为止。注意抽回注射器的总体积。 将Andexxa溶液从注射器中转移到容量为250 mL或更小的空的聚烯烃或聚氯乙烯IV袋中。

丢弃注射器和针头。

丢弃小瓶，包括任何未使用的部分。

连续静脉输液准备

• 遵循与上述静脉推注制备相同的步骤。根据剂量要求重新配制所需的小瓶总数。可以使用一个以上的40至60毫升注射器或等效的100毫升注射器将重构溶液转移到静脉输液袋中。
• 输液将需要0.2或0.22微米在线聚醚砜或等效的低蛋白结合过滤器。

行政

• 复溶后，应在给药前目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。
• 使用0.2或0.22微米在线聚醚砜或等效的低蛋白结合过滤器静脉内施用Andexxa。
• 以大约30 mg / min的目标速率开始推注。
• 推注剂量后的两分钟内，连续静脉输注最多120分钟。

重新开始抗凝治疗

接受FXa抑制剂治疗的患者具有潜在的疾病状态，易患血栓栓塞事件。 FXa逆转抑制剂治疗使患者面临潜在疾病的血栓形成风险。为降低血栓形成的风险，在用Andexxa治疗后，应在医学上尽快恢复抗凝治疗。

剂型和优势

Andexxa可在200毫克凝血因子Xa（重组）灭活的zozo一次性瓶中以白色至灰白色冻干粉末形式获得。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血栓栓塞和缺血风险

在352例接受Andexxa止血的受试者中评估了血栓栓塞和缺血风险。在经历过血栓形成事件的63位受试者中，首次发生事件的中位时间为7天，而在开始的三天内有21位经历了该事件。共有63（18％）人经历了88次血栓栓塞或缺血事件。在352位接受Andexxa治疗的受试者中，有223位在治疗后30天内接受了至少一种抗凝剂量。在这223名受试者中，有18名（8％）受试者在恢复后发生了血栓事件和/或缺血事件。

监测接受Andexxa治疗的受试者的动脉和静脉血栓栓塞事件，局部缺血事件和心脏骤停的体征和症状。为降低血栓栓塞风险，在用Andexxa治疗后在医学上应尽快恢复抗凝治疗。

未对危及生命的出血事件需要用Andexxa治疗之前两周内发生血栓栓塞事件或弥散性血管内凝血的受试者进行Andexxa的安全性评估。在出血事件发生前7天内接受凝血酶原复合物浓缩物，重组因子VIIa或全血制品的受试者中，还没有评估Andexxa的安全性。

抗-FXa活性重新升高或逆转不完全

在健康志愿者研究和ANNEXA-4研究中，在流血受试者中，服用Andexxa后抗FXa活性的时间过程是一致的[见临床研究（14） ] 。与基线相比，对应于Andexxa推注的抗FXa活性迅速且显着下降。这种减少一直持续到Andexxa连续输注结束。推注或连续输注完成约两小时后，抗​​FXa活性恢复至安慰剂水平。随后，抗FXa活性以类似于FXa抑制剂清除率的速率降低。

71名受试者接受了阿哌沙班抗凝治疗，抗FXa活性的基线水平> 150 ng / mL。利伐沙班抗凝治疗的19名受试者的基线抗FXa活性水平升高，> 300 ng / mL。在服用Andexxa后，接受阿哌沙班治疗的71名受试者中有48名（68％）的基线抗FXa活性下降了90％以上。在服用Andexxa后，19名利伐沙班受试者中有10名（53％）的基线抗FXa活性下降了90％以上。

服用Andexxa后使用肝素

Andexxa可能会干扰肝素的抗凝作用。

尚未确定使用Andexxa作为肝素的解毒剂。避免在肝素化之前使用Andexxa来逆转直接FXa抑制剂（apixaban和rivaroxaban），因为Andexxa可能引起对肝素的无反应性。如果需要抗凝，请使用替代抗凝剂代替肝素。

不良反应

接受Andexxa止血的受试者中最常见的不良反应（≥5％）是尿路感染和肺炎。

在接受Andexxa治疗的健康受试者中，最常见的不良反应（≥3％）是与输注有关的反应。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在Andexxa临床试验的汇总安全性分析中，有223名健康志愿者接受FXa抑制剂，然后接受Andexxa治疗。不良反应的发生率在安德克斯治疗组（120/223; 54％）和安慰剂治疗组（54/94; 57％）中相似。与输注相关的不良反应发生在Andexxa治疗组的18％（39/223）中，是唯一一种比安慰剂组更频繁发生的不良反应。没有严重或严重不良反应的报道。

ANNEXA-4研究是一项正在进行的多国，前瞻性，开放标签研究，使用Andexxa对正在出现严重严重出血并最近接受FXa抑制剂治疗的受试者进行治疗。迄今为止，已有352位受试者的安全性数据。 352名受试者中有63％为75岁或以上。受试者已接受阿哌沙班（194/352; 55％）或利伐沙班（128/352; 36％）作为房颤的抗凝治疗（286/352; 81％）或静脉血栓栓塞（87/352; 25％）。在大多数受试者中，Andexxa用于颅内出血（227; 64％）或胃肠道出血（90; 26％）之后的抗凝治疗逆转，其余35名受试者（10％）在其他部位出血。在输注Andexxa后的第30天随访中评估受试者。

死亡人数

在正在进行的ANNEXA-4研究中，在352名完成30天安全性随访的受试者中，有54例死亡（15％）发生在第30天就诊之前。心血管疾病死亡人数，包括352例原因中的三例和未裁定的心血管疾病中的42例（占12％），非心血管疾病的死亡数为12例（占3％）。输注Andexxa后十天内有20名（37％）受试者死亡。所有受试者均在第45天之前死亡。在54位死亡的受试者中，出血类型为颅内出血37例（69％），胃肠道出血12例（22％）和其他出血类型5例（9％）。

血栓栓塞和缺血事件

在ANNEXA-4研究中，有63/352（18％）的受试者经历了以下一项或多项总体血栓栓塞事件：脑血管意外（CVA）（16/63; 25％），深静脉血栓形成（16/63; 25％） ），急性心肌梗塞（10/63; 16％），肺栓塞（5/63; 8％）和短暂性脑缺血发作（1/63; 2％）。发生事件的平均时间为7天。共有33％的发生血栓栓塞事件的受试者（21/63）在前三天内经历了血栓栓塞事件。在352位接受Andexxa治疗的受试者中，有223位在治疗后30天内接受了至少一种抗凝剂量。在这223名受试者中，有18名（8％）受试者在恢复后发生了血栓性事件和/或缺血性事件[见警告和注意事项（5.1） ] 。

在接受FXa抑制剂并接受Andexxa治疗的223名健康志愿者中，未观察到血栓栓塞事件。

输注相关反应

与输注相关的反应发生在18％（39/223）的Andexxa治疗的健康志愿者中，而发生在6％（6/94）的安慰剂治疗的受试者中。这些反应的特征是一系列症状，包括潮红，感觉热，咳嗽，消化不良和呼吸困难。症状的严重程度为轻度到中度，并且90％（35/39）不需要治疗。一位有荨麻疹病史的受试者在发展出轻度的荨麻疹后过早停药了Andexxa。 ANNEXA-4研究的352名受试者中有2名（0.6％）经历了与输注相关的反应。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。使用基于电化学发光（ECL）的检测方法，对145位经Andexxa治疗的健康受试者进行了针对Andexxa的抗体以及与X因子（FX）和FXa交叉反应的抗体的测试。在26/145名健康受试者中观察到低滴度的抗Andexxa抗体（17％）；在第30天首次观察到6％（9/145），而在最后一个时间点（第44至48天）仍有20名受试者（14％）仍具有滴度。迄今为止，正在进行的ANNEXA-4研究中受试者的抗体反应模式与健康志愿者中观察到的模式相似。在236名可提供样品的受试者中，有6.8％（16/236）的受试者具有抗Andexxa的抗体。这些抗Andexxa抗体均未中和。迄今为止，在健康受试者（0/145）或出血受试者（0/209）中未检测到与FX或FXa交叉反应的中和抗体。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Andexxa抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无对孕妇进行Andexxa的充分且对照良好的研究以告知患者相关风险。尚未对Andexxa进行动物生殖和发育研究。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

人工或分娩

未评估Andexxa在分娩过程中的安全性和有效性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Andexxa，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Andexxa的临床需求以及Andexxa或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未研究Andexxa在儿科人群中的安全性和有效性。

老人用

在Andexxa的ANNEXA-4研究中的352位受试者中，有314位年龄在65岁或以上，有231位年龄在75岁或以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或疗效的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻受试者的反应差异。但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。

在健康的老年（≥65岁； n = 10）受试者中，Andexxa的药代动力学与年轻（18-45岁； n = 10）受试者相比没有差异。

Andexxa说明

Andexxa（凝血因子Xa（重组），灭活的zozo）是一种无菌的，白色至灰白色的冻干粉末，可一次性使用。

每200毫克的小瓶可递送200毫克凝血因子Xa，该凝血因子Xa与非活性成分氨丁三醇（Tris碱），Tris盐酸盐，L-精氨酸盐酸盐，蔗糖（1％w / v），甘露醇（2.5％w / v）和聚山梨酸酯配制pH 7.8下为80（0.01％w / v）。

将冻干的粉末用SWFI复溶以进行IV给药后，该产物为透明，无色至浅黄色溶液。 Andexxa不含防腐剂。

Andexxa中的活性成分是人类FXa的基因修饰变体。活性位点丝氨酸被丙氨酸取代，使该分子不能裂解并激活凝血酶原。去除了γ-羧基谷氨酸（Gla）域，以消除蛋白质组装成凝血酶原酶复合物的能力，从而消除了潜在的抗凝作用。

Andexxa的生产中不使用人类或动物来源的添加剂。重组蛋白在基因工程的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统中产生，分子量约为41 kDa。制造过程包括两个经过验证的病毒清除步骤。

Andexxa-临床药理学

作用机理

凝血因子Xa（重组）灭活的zhzo通过结合和螯合FXa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班发挥其促凝作用。观察到的Andexxa蛋白的促凝血作用是其结合组织因子途径抑制剂（TFPI）并抑制其活性的能力。 TFPI活性的抑制可以增加组织因子（TF）引发的凝血酶的产生。

药效学

可以使用针对其抗FXa活性，FXa抑制剂的游离级分和凝血酶生成的测定法来测量Andexxa的作用。除了能够隔离FXa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班外，Andexxa还显示出可抑制TFPI活性。

在健康志愿者的剂量范围研究中确定了逆转抗FXa活性和恢复凝血酶生成所需的Andexxa剂量和给药方案。连续两次输注安德克斯（Andexxa），然后连续输注两小时，导致抗FXa活性迅速下降（在推注完成后两分钟之内），随后整个过程中维持的抗FXa活性降低。持续输注的持续时间[见临床研究（14） ] 。在推注或连续输注约两小时后，抗​​FXa活性恢复到安慰剂水平，而在Andexxa给药后约96小时，血浆中的TFPI活性恢复到预处理水平。

大剂量给药安达克斯后两分钟内，TF引发的凝血酶生成量升高（超过抗凝剂之前）超出基线范围，并且在连续输注期间一直保持这种状态。 TF引发的凝血酶生成量比安慰剂高至少22小时。在接触激活的凝血酶生成测定法（不受TF-TFPI相互作用影响的测定法）中，未观察到凝血酶产生的持续升高超过基线范围，而持续升高的高于安慰剂。

凝血的实验室评估不一定​​与Andexxa的止血效果相关或可以预测其功效。

12.2.1治疗监测

当前的商业临床抗FXa活性测定法不适用于在施用Andexxa后测量FXa活性。由于Andexxa与FXa抑制剂的可逆结合，目前用于商业临床分析的高样品稀释度会促进抑制剂与Andexxa的解离，导致检测到错误升高的抗FXa活性水平，从而导致对逆向的低估Andexxa的活动。

药代动力学

下表显示了Andexxa在健康受试者中的药代动力学（PK）特性的摘要（请参见表3 ）。

药物相互作用

Andexxa的药代动力学不受阿哌沙班（5 mg口服BID，六天）或利伐沙班（20 mg口服，每天六天）的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

没有进行动物研究来评估Andexxa对癌变，诱变或生育力损害的影响。

临床研究

在健康志愿者中进行的两项前瞻性，随机，安慰剂对照研究中评估了Andexxa的安全性和有效性（研究1 ANNEXA-A；研究2 ANNEXA-R）。两项研究均检查了低剂量和高剂量推注方案后连续输注的抗FXa活性从基线到最低点的百分比变化。最低点定义为连续输注结束后五分钟内测得的最小值。

在一项正在进行的，前瞻性，单臂，开放标签的研究（研究3 ANNEXA-4）中，对患有急性大出血且最近接受FXa抑制剂治疗的受试者，评估了Andexxa的安全性和有效性。这项研究检查了从单剂量结束至输注结束后五分钟之间从基线到最低点的抗FXa活性变化的百分比，以及输注后12小时内的有效止血率（以独立终点评估）审判委员会。

研究1 ANNEXA-A（NCT02207725）–阿哌沙班逆转

在研究1中，健康受试者（中位年龄：57岁；范围：50到73岁）每天两次接受apixaban 5 mg，连续三天半，以达到稳定状态。在最后一次阿哌沙班剂量（〜C max ）后三小时，服用Andexxa或安慰剂。 8位受试者接受安慰剂，24位接受Andexxa，以400毫克静脉推注的方式给药，然后每分钟4毫克连续输注120分钟（总计480毫克）。

研究2 ANNEXA-R（NCT02220725）–利伐沙班逆转

在研究2中，健康受试者（中位年龄：57岁；范围：50至68岁）每天接受利伐沙班20 mg一次，连续四天，以达到稳定状态。在最后一次利伐沙班剂量（〜C max ）后四个小时，服用Andexxa或安慰剂。 13位受试者接受了安慰剂，26位接受了Andexxa，以800毫克静脉推注的方式给药，随后每分钟连续8分钟输注120毫克（总计960毫克）。

减少抗FXa活性

在研究1和研究2中，与研究1和2的安慰剂相比，有利于Andexxa组的抗FXa活性最低值相对于基线的百分比变化在统计学上显着（p <0.0001）。下文提供了研究2（请参阅表4 ）。

Andexxa施用前后抗-FXa活性的时间过程如图1所示。

图1：用阿哌沙班（A –研究1）和利伐沙班（B –研究2）抗凝的受试者中抗FXa活性的变化（ng / mL）

在服用Andexxa或安慰剂之前和之后测量抗FXa活性。
虚线表示推注或输注的结束。在x轴上添加了一个中断点，以更好地可视化Andexxa治疗后抗FXa活性的即时，短期动态。图中的点代表平均抗-FXa活性水平。误差线表示标准误差。在输注给药后两小时之前，在Andexxa和安慰剂之间标准化为推注前的抗FXa活性百分比变化存在统计学上的显着差异（p <0.05）。
A. Apixaban –用Andexxa 400 mg静脉推注加4 mg / min输注120分钟。
B.利伐沙班–含Andexxa 800 mg静脉推注加8 mg / min输注120分钟。

研究3 ANNEXA-4（NCT02329327）

在一项正在进行的跨国，前瞻性，单臂，开放标签研究中，Andexxa被纳入352名服用FXa抑制剂的受试者，这些受试者表现出严重的大出血。主要共同终点是：（a）推注结束后至输注结束五分钟之间，从基线到最低点的抗FXa活性变化百分比； （b）输注后12小时内的有效止血率，由独立的终点裁决委员会评估。

该研究的中期结果包括352位接受Andexxa药物治疗的受试者的数据，其中234位是可评估疗效的受试者（1位）接受阿哌沙班或利伐沙班治疗； （2）基线抗FXa活性高于75 ng / mL；和（3）被裁定为符合急性大出血的合格标准[另请参见不良反应（6） ]。

对于抗FXa活性，阿哌沙班的抗FXa活性从基线到最低点的中位数下降为-93％，CI为（-94％; -92％），而利伐沙班为-93％，其中95％ CI为（-94％；-90％）。

止血尚无改善。除阿哌沙班或利伐沙班以外，尚未发现Andexxa对与任何FXa抑制剂有关的出血有效。

供应/存储和处理方式

供应方式

Andexxa（凝血因子Xa（重组），灭活的zozo）是白色至灰白色的冻干饼或粉，以4个一次性小瓶的形式提供在纸箱中。 Andexxa不是用天然橡胶乳胶制成的。

以下提供了Andexxa小瓶（请参见表5 ）：

储存和处理

未打开的样品瓶应在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏存储。不要冻结。

病人咨询信息

告知患者逆转FXa抑制剂治疗会增加血栓栓塞事件的风险。服用Andexxa后30天内观察到了动脉和静脉血栓栓塞事件，局部缺血事件，心脏事件和猝死[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

Portola Pharmaceuticals，Inc.
南旧金山，加利福尼亚州94080美国
美国牌照编号2017

Andexxa是Portola Pharmaceuticals，Inc.的注册商标。
©2020 Portola Pharmaceuticals，Inc.保留所有权利。

ADX-US-v3.1

主要展示板-100毫克瓶装纸箱

NDC 69853-0101-1

Andexxa®
凝血因子Xa
（重组），灭活的zhzo

冻干粉溶液。仅用于静脉内使用。

100
毫克/瓶

四个100毫克单剂量小瓶。不含防腐剂。

仅接收

主要显示屏-200毫克瓶装纸箱

NDC 69853-0102-1

Andexxa®
凝血因子Xa
（重组），灭活的zhzo

冻干粉溶液。仅用于静脉内使用。

200
毫克/瓶

四个200毫克单剂量小瓶。不含防腐剂。

仅接收