尝试

ATryn的适应症和用法

ATryn®是遗传性的预防手术期间和围产后血栓栓塞事件的抗凝血酶缺乏的患者1的重组抗凝血酶指示。

没有迹象表明可以治疗遗传性抗凝血酶缺乏症患者的血栓栓塞事件。

尝试剂量和给药

仅在复原后用于静脉使用

行政准备

• 重新配制之前，请将小瓶置于室温下不超过3小时。
• 在使用前，立即用10 mL无菌注射用水[ATryn不提供的（WFI）]重新配制。不要摇晃。
• 对于1750 IU的样品瓶，在使用前立即用10 mL无菌注射用水[（ATryn不提供）配制]。不要摇晃。
• 请勿使用含有可见颗粒或变色或混浊的溶液。
• 将溶液从一个或多个小瓶中抽入无菌的一次性注射器中以进行静脉内给药，或将溶液添加到装有0.9％无菌氯化钠的输液袋中进行注射（例如，稀释溶液以获得100 IU / mL的浓度）。
• 使用带有0.22微米孔径在线过滤器的输液器进行管理。
• 在室温下（68-77°F（20-25°C））存放时，应在准备工作的8至12小时内管理输液注射器或稀释液的内容物。
• 根据当地要求丢弃未使用的产品。

推荐剂量和时间表

• ATryn的剂量应根据患者的治疗前功能性AT活性水平（以正常百分比表示）和体重（以千克表示）并使用治疗药物监测进行个性化（表1）。
• 治疗的目标是恢复和维持功能性抗凝血酶（AT）活性水平在正常水平（0.8-1.2 IU / mL）的80％-120％之间。
• 应在分娩前或手术前约24小时开始治疗，以确保血浆抗凝血酶水平在当时的目标范围内。
• 不同剂量的配方用于治疗外科和孕妇。需要进行剖宫产以外的手术的孕妇，应按照孕妇的用药剂量进行治疗。
• 以15分钟静脉内输注的方式管理负荷剂量，然后立即连续输注维持剂量。
• 应根据表2进行AT活性监测和剂量调整。
• 继续治疗直至建立足够的后续抗凝治疗。

AT活动监测和剂量调整

需要进行AT活动监测，以进行适当的治疗。每天检查一次或两次AT活性，并根据表2进行剂量调整。

由于手术或分娩可能会迅速降低AT活性水平，因此请在手术或分娩后立即检查AT水平。如果AT活性水平低于80％，可以给予额外的推注剂量以快速恢复降低的AT活性水平。在这种情况下，应使用表1中的负载剂量公式，并在计算中利用最后可用的AT活性结果。之后，以与推注前相同的输注速率重新开始维持剂量。

剂型和优势

ATryn是无菌冻干制剂。每个ATryn小瓶均包含标签上注明的效价，约为525 IU或1750 IU。

禁忌症

ATryn是已知对山羊和山羊奶蛋白过敏的患者的禁忌症。

警告和注意事项

过敏反应

过敏型超敏反应是可能的。在整个输液期间，必须严密监视患者并仔细观察其症状。应告知患者超敏反应的早期迹象，包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息，低血压和过敏反应。如果在给药过程中出现这些症状，则必须立即停止治疗，并应进行紧急治疗。

凝血监测测试

当添加或撤消ATryn时，使用抗凝血酶发挥抗凝作用的药物的抗凝作用可能会改变。为了避免过度或不足的抗凝作用，应定期，间隔很短的时间，尤其是在ATryn开始或撤药后的头几个小时，定期进行适用于所用抗凝剂的凝结测试（例如aPTT和抗Xa活性）。此外，在这种情况下，请监视患者是否发生出血或血栓形成。

不良反应

临床研究中已报道的严重不良反应是出血（腹腔内，血管形成和手术后）。临床试验中报告的最常见不良事件（≥5％）是出血和输注部位反应。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表3中按系统器官分类显示了遗传性AT缺陷患者的临床试验中发生的不良反应。

免疫原性

对于ATryn而言，潜在的安全性问题是针对重组蛋白或任何潜在污染蛋白的免疫反应的发展。开发了测定方法并用于检测针对抗凝血酶（重组），山羊AT或山羊奶蛋白的抗体。在所有接受测试的患者中均未发现明确的特异性免疫反应，也未发现任何可能表明此类反应的临床不良事件。

已建立售后患者注册表，以收集有关多次使用ATryn治疗的患者中ATryn免疫原性潜力的其他数据。鼓励医师按照rEVO Biologics，Inc.提供的说明收集患者治疗前后的血清样品并将其提交给rEVO Biologics，Inc.进行分析，以分析抗凝血酶抗体的产生（重组）。应在治疗开始前一周内以及治疗开始后第1、7和28天收集血清样品。鼓励希望参加此计划的医师致电1-800-610-3776与rEVO Biologics，Inc.联系。 rEVO Biologics，Inc.将提供有关样品收集，处理和运输的详细说明，以及样品收集和处理所需的所有试管和标签。

药物相互作用

抗凝血酶可增强肝素和低分子量肝素（LMWH）的抗凝作用。抗凝血酶的半衰期可能会因抗凝血酶周转率的改变而与这些抗凝剂同时治疗而改变。因此，必须在临床和生物学上监测抗凝血酶与肝素，低分子量肝素或其他使用抗凝血酶发挥其抗凝作用的抗凝剂的同时给药。为避免过度的抗凝作用，应定期进行凝结试验（aPTT，必要时还应进行抗Xa活性），并根据需要调整抗凝剂的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C：在大鼠中，大部分妊娠和整个哺乳期每天施予210毫克/千克/天的ATryn剂量（为孕妇人类剂量的5-6倍），一天中的幼仔死亡率略有增加，但在统计学上显着与并发对照组比较，从第1天到第4天（210 mg / kg /天，与对照组相比，活力指数为90％，而生存力指数为94％）。这种轻微的统计差异并未反映出真正的治疗相关效果。在第二次大鼠研究中，在分娩前后和哺乳期给予相同剂量的水都是安全的，对大坝和幼崽的无不良影响水平为210 mg / kg /天。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

对孕妇的研究尚未表明，如果在妊娠的晚期进行ATryn注射，会增加胎儿畸形的风险。在遗传性AT缺陷患者的临床试验中，有22名孕妇在分娩前后接受了ATryn治疗。

在临床试验过程中，未曾有22例ATryn治疗孕妇的新生儿发生不良反应的报道。

人工与分娩

ATryn适用于围产期孕妇的治疗。需要进行剖宫产手术以外的手术的孕妇，应按照孕妇的用药剂量进行治疗。

护理母亲

ATryn在母乳中的含量估计是其在血液中浓度的1/50至1/100。该水平与正常哺乳期妇女的母乳中估计的水平相同，尚不知道对母乳喂养的新生儿有害。但是，将ATryn应用于哺乳期妇女时应格外小心。仅在明确需要时使用。

在大鼠进行的2项生殖毒理学研究中，对孕妇大坝使用抗凝血酶（重组）的剂量最高为210 mg / kg / day，从而导致抗凝血酶的超生理血浆水平。允许幼崽母乳喂养并监测凝血酶原（PT）或aPTT的变化，以及幼崽的生存能力，出生时的体重，生长和发育。在这些研究中，食用ATryn处理过的水坝的牛奶对后代没有不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

ATryn的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

尝试说明

注射用ATryn是一种经过纳米过滤，无菌，经过最终热处理的冻干剂型。抗凝血酶（重组）是ATryn的活性成分，是一种重组人抗凝血酶。它是一种432个氨基酸的糖蛋白，分子量约为57215道尔顿。分子式为：C 2191 H 3457 N 583 O 656 S 18 。抗凝血酶（重组）是使用基因工程山羊通过重组DNA技术生产的，山羊中已引入人抗凝血酶的DNA编码序列以及乳腺特异性DNA序列，该序列将抗凝血酶的表达引导到牛奶中。生产抗凝血酶（重组）的山羊均无USDA认证的痒痒病，并且可以控制特定病原体。

抗凝血酶（重组）的氨基酸序列与人血浆来源的抗凝血酶的氨基酸序列相同。抗凝血酶（重组）和血浆衍生的抗凝血酶都含有六个半胱氨酸残基，形成三个二硫键和3-4个N-连接的碳水化合物部分。抗凝血酶（重组）的糖基化谱与血浆衍生的抗凝血酶不同，这导致肝素亲和力增加。当在过量肝素存在下进行测定时，重组产物的效力与血浆来源产物的效力没有区别。

使用参照世界卫生组织抗凝血酶浓缩物国际标准校准的参考标准，对每个ATryn小瓶的产品功效进行测试。除抗凝血酶（重组剂）外，每瓶产品均包含100 mg甘氨酸，79 mg氯化钠和26 mg柠檬酸钠。用10 mL注射用无菌水重新配制时，pH约为7.0。复溶后，可将溶液进一步稀释到0.9％氯化钠中进行注射。

ATryn不含任何防腐剂，也不与人血浆蛋白一起配制。抗凝血酶（重组）使用固定有肝素的树脂进行亲和纯化，并且在最终产品中不含可检测到的肝素（每IU抗凝血酶<0.0002 IU肝素）。

纯化和药品生产过程已经过验证，可以证明其清除病毒和/或灭活病毒的能力4 。表4显示了每个步骤的去除和/或灭活结果。

此外，尽管这些山羊来自美国农业部（USDA）认证的无瘙痒病的封闭山羊群，但纯化工艺仍面临着去除病毒的挑战。显示的制造步骤能够实现以下log 10的降低：2.0（切向过滤），2.2（亲和柱），≥3.3（离子交换柱），≥3.8（疏水作用柱）。

ATryn-临床药理学

作用机理

抗凝血酶（AT）在止血的调节中起着核心作用。 AT是凝血酶和凝血因子Xa 5的主要抑制剂，Xa 5是在凝血中起关键作用的丝氨酸蛋白酶。 AT通过形成复合物来中和凝血酶和Xa因子的活性，该复合物会迅速从循环系统中清除。当AT与肝素结合时，抗凝血酶抑制凝血酶和Xa因子的能力可以提高300到1000倍以上。

药效学

遗传性AT缺乏会导致静脉血栓栓塞（VTE）的风险增加。在围产期，如外科手术或外伤等高风险情况下，或对于孕妇而言，在这种情况下，与正常人群相比，发生VTE的风险增加了10到50 6,7倍。

在遗传性抗凝血酶缺乏症患者中，ATryn会在围手术期和围产期恢复或恢复血浆AT活性水平。

药代动力学

在一项开放性单剂量药代动力学研究中，患有遗传性AT缺乏症的男性和女性（≥18岁）患者接受了50例（n = 9，所有女性）或100例（n = 6，2例男性和4例女性） ）IU / kg A尝试静脉注射。这些患者未处于高危情况。表5汇总了抗凝血酶（重组）的基线校正药代动力学参数。

50和100 IU / kg体重的增量恢复[平均值（％CV）]分别为2.24（20.2）和1.94（14.8）％/ IU / kg体重。

高危情况下遗传缺陷患者的群体药代动力学分析表明，孕妇的清除率和分布量分别为（1.38 L / h和14.3 L），高于未怀孕患者（0.67 L / h和7.7 L）。分别）。因此，应为外科手术和怀孕患者使用不同的剂量配方（请参阅2.2 ，推荐剂量和时间表）。

与血浆衍生的抗凝血酶相比，ATryn的半衰期更短，清除速度更快（分别约为9倍和7倍）。

药物动力学可能会受到同时给予肝素以及外科手术，分娩或出血的影响。应进行AT活动监测（见2.2建议剂量和时间表）以正确治疗此类患者。

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

致癌作用：没有关于动物或人类的ATryn致癌性数据。

诱变和遗传毒性：在Ames细菌试验和体外细胞遗传学试验中进行测试时，ATryn不会诱变，而在体内评估染色体畸变的体内试验中也未显示出ATryn具有遗传毒性。

生育能力损害：尚未进行评估ATryn对人类生育力影响的研究。

动物毒理学和/或药理学

在小鼠，大鼠，狗和猴子中进行了抗凝血酶（重组）的药代动力学和毒代动力学研究（1次单次，2次重复剂量）。在猴子的毒代动力学研究中，在所有使用剂量下，曲线下面积比大鼠大3-4倍。

在大鼠，狗和猴子的2.1至360 mg / kg剂量范围内进行的单剂量和重复剂量研究中，已经评估了通过静脉推注和输注方式静脉注射抗凝血酶（重组）的毒理学特征。在大鼠和狗的单剂量毒性研究中，最高剂量分别为360 mg / kg和210 mg / kg。观察到的毒性仅限于在最高测试剂量下在大鼠和狗中观察到的短暂注射部位肿胀，而在最高剂量下在狗研究中观察到的AST升高，均在恢复期得以缓解。

在大鼠的28天重复剂量毒性研究中，最高剂量为360 mg / kg /天。该剂量的毒性仅限于短暂的肢体肿胀和局部注射部位瘀伤和肿胀。在14天重复剂量毒性研究中，猴子的最高剂量为300 mg / kg /天，约为人剂量的7-8倍。在这种剂量的雌性猴子中观察到的毒性包括内部出血，血液学变化和肝毒性，其中三分之一的雌性动物表现出多灶性肝坏死。两种性别在第15天都显示出AST和ALK升高，并且在第22天时两个参数均恢复正常。在以120 mg / kg /天的剂量给药的猴子中没有副作用。

临床研究

通过比较31例ATryn治疗的遗传性AT缺陷患者与35例血浆来源的AT治疗的遗传性AT缺陷患者的发生率，来评估ATryn预防静脉血栓栓塞事件的发生的效果。 ATryn治疗患者的数据来自两项前瞻性单臂开放标签研究。从前瞻性设计同时进行的回顾性图表审查中收集了血浆AT治疗患者的数据。两项研究中的患者均已证实遗传性AT缺乏（AT活性≤正常水平的60％）和血栓栓塞事件的个人病史。患者必须在围手术期和围产期接受治疗。从手术或分娩前一天开始，ATryn连续输注至少3天。单次大剂量输注给予至少两天的血浆AT。由于该研究具有回顾性，因此应根据当地实际情况使用当地可得的AT浓缩液进行给药。

如果通过特定的诊断评估确认了此类事件的体征和症状，或者在基于诊断成像的情况下启动了事件的治疗，而没有体征和症状，则确认了静脉血栓栓塞事件的发生。在用AT治疗期间以及停止AT治疗后最多7天评估疗效。

在ATryn治疗组中，有一项确诊为急性深静脉血栓形成（DVT）的诊断。表6中按治疗组总结了从治疗开始到最后给药后7天任何血栓栓塞事件的发生率，对于血栓栓塞事件患者的比例，Clopper-Pearson精确的95％CI以及更低的95％置信度限制了治疗之间的差异。

治疗组之间差异的较低95％置信区间为-0.167，该值大于预先指定的较低置信区间-0.20。这表明在预防围手术期或围产期血栓栓塞事件方面，ATryn不逊于血浆AT。

支持性数据来自同一个人群的研究，该研究在5位有同情心的使用程序中对5位遗传性AT缺陷遗传性患者进行了6次治疗，从而进一步保证了ATryn的疗效。这些患者均未报告血栓栓塞事件。 2

参考资料

（1）Patnaik MM，Moll S.遗传性抗凝血酶缺乏症：综述。血友病2008; 14：1229-39。

（2）Konkle BA，Bauer KA，Weinstein R，Greist A，Holmes HE，Bonfiglio J.重组人抗凝血酶在先天性抗凝血酶缺乏症患者中的应用。输血2003年3月； 43（3）：390-4。

（3）Edmunds T，Van Patten SM，Pollock J等。转基因产生的人抗凝血酶：与人血浆来源的抗凝血酶的结构和功能比较。 Blood 1998年6月15日； 91（12）：4561-71。

（4）Echelard Y，Meade H和ZiomekC。转基因动物的首个生物制药：ATryn。现代生物制药2005; 995-1016。

（5）Maclean PS，Tait RC。遗传性和获得性抗凝血酶缺乏症：流行病学，发病机制和治疗选择。药物2007； 67（10）：1429-40。

（6）Buchanan GS，Rodgers GM，商品分公司。遗传性血友病：遗传学，流行病学和实验室评估。最佳实践临床妇产科杂志2003年6月； 17（3）：397-411。

（7）沃克ID，格里夫斯M，普雷斯顿。遗传性血栓形成的调查和处理。 Br J Haematol 2001; 114：512-28。

供应/存储和处理方式

剂型

ATryn 525 IU样品瓶-NDC 42976-121-01

无菌白色至灰白色冻干粉末中约525 IU /小瓶，用于重建。每个纸箱包含一个单剂量的ATryn小瓶。

ATryn的实际效力在小瓶标签和纸箱上注明。

ATryn 1750 IU样品瓶-NDC 42976-121-02

大约1750 IU /瓶的无菌白色至灰白色冻干粉末，用于重建。每个纸箱包含一个单剂量的ATryn小瓶。

ATryn的实际效力在小瓶标签和纸箱上注明。

储存和处理

将ATryn冷藏在2-8°C（36-46°F）之间。

请勿在包装上印刷的有效期之外使用产品。丢弃未使用的部分。

病人咨询信息

告知患者可能发生过敏型超敏反应，并指示他们在使用ATryn治疗之前，将过去或现在已知的对山羊或山羊奶蛋白的任何超敏反应告知医生。告知患者过敏反应的早期迹象，包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息，低血压和过敏反应，如果这些事件发生，应立即通知其医疗保健提供者。

将其他抗凝剂与ATryn一起使用时，告知患者出血的风险，并指示他们在使用ATryn治疗时将出血事件通知医生。

制造商：
rEVO Biologics，Inc.
美国马萨诸塞州弗雷明汉01702
美国牌照编号1904

修订日期：2013年12月LBL-7074 PD

主要显示面板
NDC 42976-125-01
单剂量瓶
尝试
抗凝血酶
（重组）525 IU
静脉用
仅管理
仅R x