Azedra注射剂的适应症和用法

AZEDRA用于治疗12岁及以上的碘苯胍扫描阳性，不可切除，局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的成年和小儿患者，这些患者需要全身性抗癌治疗。

Azedra注射剂量和给药

重要安全信息

AZEDRA是一种放射性药物。请采取适当的安全措施以尽量减少辐射暴露[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。处理AZEDRA时，请使用防水手套和有效的辐射屏蔽。放射性药物（包括AZEDRA）应由在安全使用和处理放射性药物方面经过特殊培训和经验合格，并且其经验和培训已经得到授权使用许可的适当政府机构批准的医师使用或控制。放射性药物。

在开始AZEDRA之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ），（ 8.3 ）] 。

推荐用量

按照推荐的方式管理甲状腺阻滞剂及其他伴随和伴随的药物[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

剂量剂量

推荐的AZEDRA剂量剂量为静脉注射：

• 体重超过50公斤的患者：185至222 MBq（5或6 mCi）
• 体重50公斤或以下的患者：3.7 MBq / kg（0.1 mCi / kg）

剂量学和生物分布评估

遵循AZEDRA剂量剂量：

• 在AZEDRA剂量剂量的1小时内以及患者排尿之前（第0天；扫描1），获取前/后全身γ摄像机图像。
• 患者排尿后第1天或第2天获取其他图像（扫描2）。
• 在患者排尿后第2-5天之间获取其他图像（扫描3）。

对于每位患者，使用从这3张图像中提取的数据，计算每单位活动剂量[D（器官）]对正常器官和组织的辐射剂量估计。根据医学内部辐射剂量（MIRD）方案或相关方法进行计算。尽可能使用患者特定的器官肿块（例如，根据影像估计）。

治疗剂量

推荐的AZEDRA治疗剂量基于体重，并在必要时根据剂量测定数据降低剂量。至少间隔90天，总共静脉注射2个治疗剂量。

每个治疗周期基于体重的剂量

• 体重超过62.5千克的患者：18,500 MBq（500 mCi）
• 体重62.5公斤或以下的患者：296 MBq / kg（8 mCi / kg）

根据关键器官限值确定是否需要减少剂量

• 通过将剂量法衍生的每单位活性[D（器官）]的辐射吸收剂量乘以基于体重的治疗总活性（Aw），计算估计的关键器官吸收剂量。
• 如果最终估计的关键器官吸收剂量小于表1所示的阈值吸收剂量（T），则无需调整剂量。
• 如果最终估计的关键器官吸收剂量超过表1中所示的阈值吸收剂量（T），则使用以下公式计算降低的治疗总活性（即，在2个治疗周期中将要施用的累积活性）：
  降低的治疗总活性= Aw×[T÷{Aw×D（器官）}]
• 示例：一名75公斤重的患者符合治疗总活性1000 mCi（Aw）的条件。对于肾脏，剂量测定法得出的每单位活性的估计关键器官吸收剂量为0.027 Gy / mCi [D（肾脏）]。因此，估计的肾脏关键器官吸收剂量为27 Gy [Aw x D（器官）]，超过了肾脏的阈值吸收剂量（T）18 Gy（表1 ）。使用上面的等式，对该患者给予的降低的治疗总活性为666.7 mCi。
  1000 mCi×[18 Gy÷{1000 mCi×0.027 Gy / mCi}]

甲状腺激素阻断药及其他伴随和伴随药物

甲状腺封锁

在每次AZEDRA剂量之前至少24小时开始并持续10天后，再施用无机碘[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

补水

指导患者每天增加液体摄入量至至少2升，开始于每次AZEDRA剂量前至少1天，并持续1周，以最大程度地减少对膀胱的照射[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

减少儿茶酚胺摄取或耗尽商店的药物

在给药剂量剂量或治疗剂量的AZEDRA之前，请停止可降低儿茶酚胺摄取或耗尽儿茶酚胺储存的药物至少5个半衰期。在每次AZEDRA剂量后至少7天才服用这些药物[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）]。

止吐药

在每次服用AZEDRA剂量前30分钟服用止吐药。

不良反应的剂量调整

表2提供了针对不良反应的AZEDRA推荐剂量修改，表3提供了针对骨髓抑制的AZEDRA第二治疗剂量的推荐剂量或剂量减少。

准备和管理

• 请参阅冷冻瓶随附的包装处理说明。如果温度记录设备显示警报图标，表明在运输过程中温度超过-70ºC，则丢弃。
• 施用AZEDRA解决方案时，请使用无菌技术和辐射屏蔽。处理小瓶时，请使用钳子以最大程度地减少辐射暴露。
• 在服用AZEDRA之前和之后，用适当的剂量校正剂确认放射性药物瓶中AZEDRA的放射性量。
• 只要溶液和容器允许，在给药前肉眼检查颗粒物和变色。 AZEDRA溶液应为无色至浅黄色的澄清无任何颗粒物质的溶液。如果发现颗粒物或变色，则丢弃。

剂量剂量准备

• 在铅锅中将小瓶解冻至室温。请勿加热或重新冻结。确认完全融化并轻轻旋转以确保均匀。
• 插入排气装置（由针头，0.2微米无菌过滤器和木炭过滤器组成），以避免在稀释期间对小瓶中的物质加压。轻轻旋转以确保均匀。
• 向小瓶中加入足够体积的0.9％氯化钠溶液USP，以产生1 mCi / mL（37 MBq / mL）的浓度。轻轻旋转以确保均匀。
• 将剂量剂量吸入10 mL屏蔽注射器中，并置于剂量校准器中，以确保活性在剂量的±10％以内。根据当地和联邦法律，丢弃未使用的药品或废料。
• 保持在室温下，并在冷藏储存后的8小时内进行管理。

剂量剂量管理

• 在60秒内给予剂量剂量。

治疗剂量准备

• 在铅锅中解冻适当数量的小瓶（2或3）至室温。请勿加热或重新冻结。
• 旋转每个AZEDRA小瓶以确保均匀。
• 在每个AZEDRA小瓶中插入一个排气单元，以避免在稀释过程中对小瓶中的物质加压。
• 将排气装置插入无菌的50 mL玻璃小瓶中。将两个治疗瓶的全部内容物转移到50 mL玻璃瓶中。测量放射性。
  • 如果50毫升玻璃小瓶中的放射性超过治疗剂量，请使用屏蔽注射器抽出并丢弃适当的体积。加入0.9％USP氯化钠溶液至50 mL的总体积。
  • 如果50 mL玻璃小瓶中的放射性小于治疗剂量，请使用屏蔽注射器从第三个AZEDRA小瓶中取出适当的体积，然后添加到50 mL玻璃小瓶中。加入0.9％USP氯化钠溶液至50 mL的总体积。
• 轻轻旋转以确保均匀。
• 移开排气装置，然后将50 mL玻璃小瓶放入剂量校准器中，以确保其活性在治疗剂量的±10％以内。
• 保持在室温下，并在冷藏储存后的8小时内进行管理。
• 根据当地和联邦法律，丢弃未使用的药品或废料。

治疗剂量管理

• 通过以建议的200 mL /小时的速度注入250 mL的0.9％氯化钠溶液USP（一级静脉输注）来验证管线是否通畅。
• 将排气装置插入装有AZEDRA治疗剂量的50毫升玻璃小瓶中。
• 使用19口径x 5英寸吸气针，24英寸MM动脉压导管和主要设置的专用接头组装第二条静脉管线。
• 夹紧第二条静脉线，并使用特定于主要装置的连接器将其连接到主要静脉线。松开夹具，冲洗第二条静脉线，然后重新夹紧第二条静脉线。
• 将第二条静脉注射线的针头插入装有AZEDRA治疗剂量的50 mL玻璃小瓶中。确保针头到达玻璃小瓶的底部，而不接触小瓶的侧面。
• 将主要静脉管线夹在第二个静脉管线上方，然后从次要静脉管线上取下夹子。
• 成人以建议的100毫升/小时的速率在30分钟内服用AZEDRA治疗剂量；对于12岁及12岁以上的小儿患者，建议以50 mL / hr的速率服用60分钟以上。当第一个气泡形成时，夹紧第二个静脉内管线。
• 从主要静脉输液管上取下夹子，以至少50 mL的0.9％氯化钠溶液，USP冲洗该静脉输液管内的任何残留AZEDRA治疗剂量。
• 从二级静脉管线上取下夹子，以将二级静脉管线中的残留药物冲洗到50 mL玻璃小瓶中。

辐射剂量法

表4中显示了AZEDRA的估计辐射吸收剂量的平均值。

剂型和优势

进样：555 MBq / mL（15 mCi / mL），为澄清，无色至浅黄色的单剂量小瓶溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

辐射风险

AZEDRA有助于患者长期的总体辐射暴露。长期累积辐射暴露会增加患癌的风险。与成人相比，小儿患者使用AZEDRA带来的辐射风险更大[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）]。

遵照机构良好的辐射安全规范和患者管理程序，使用AZEDRA治疗期间和之后对患者，医务人员和家庭接触者的辐射暴露最小化[请参阅剂量和给药方法（ 2.1 ）]。

骨髓抑制

AZEDRA治疗期间发生了严重且长时间的骨髓抑制[见不良反应（ 6.1 ）] 。在接受治疗剂量的AZEDRA的88例患者中，有33％经历了4级血小板减少，16％经历了4级中性粒细胞减少和7％经历了4级贫血。 5％的患者经历了发热性中性粒细胞减少。在第一个治疗剂量后的研究IB12B中，经历4级中性粒细胞减少症的患者在中位天数为36天（27 – 55天）时达到中性粒细胞最低点，并在最低点保持中位数12天（8 – 22天），直到恢复到更少大于或等于3级。第二剂后，经历4级中性粒细胞减少症的患者在中位数达到43天（38 – 47天）时达到最低点，并在最低点保持18.5天（8 – 31天）直到恢复。小于或等于三年级

每周监测血细胞计数，最多持续12周，直到水平恢复到基线或正常范围为止。根据血细胞减少症的严重程度，建议停用和降低剂量的AZEDRA [请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

继发性骨髓增生异常综合症，白血病和其他恶性肿瘤

在接受治疗剂量的AZEDRA的88例患者中，有6.8％的病例报告了骨髓增生异常综合征（MDS）或急性白血病[见不良反应（ 6.1 ）] 。 MDS或急性白血病的发生时间为12个月至7年。

88例患者中有2例发生了非血液系统恶性肿瘤。首次治疗后，一名患者在18个月时患上结肠癌，一名患者在27个月时患上肺腺癌。

甲状腺功能减退

据报道，接受治疗剂量的AZEDRA的88例患者中有3.4％发生甲状腺功能减退[见不良反应（ 6.1 ） ]。一名患者的甲状腺功能减退恶化时间为4个月，一名患者的甲状腺功能减退发生时间少于1个月，一名患者少于18个月。在每次服用AZEDRA之前至少1天开始服用甲状腺阻滞药物，并在服用AZEDRA后继续服用10天，以降低甲状腺功能减退或甲状腺肿瘤的风险[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。在开始AZEDRA之前和之后每年评估甲状腺功能减退的临床证据并测量甲状腺刺激激素（TSH）水平。

血压升高

在接受治疗剂量的AZEDRA的88例患者中，有11％ [见不良反应（ 6.1 ）]的既往高血压恶化是指收缩压升高至≥160mmHg，升高20 mmHg或升高舒张压≥100 mmHg，增加10 mmHg。血压的所有变化都发生在输注后的最初24小时内。在每次治疗剂量的AZEDRA后的前24小时内，经常监测血压。

肾毒性

在接受治疗剂量的AZEDRA的88例患者中[参见不良反应（ 6.1 ）] ，有7％的患者出现了肾衰竭或急性肾损伤，而22％的患者在6或12个月时肾小球滤过率（GFR）出现了临床显着下降。在用AZEDRA治疗期间和之后监测肾功能。基线肾功能不全的患者可能有更大的中毒风险；对轻度或中度损害的患者进行更频繁的肾功能评估。尚未对患有严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者进行AZEDRA研究。

肺炎

在研究IB12B的扩展访问计划中，一名患者在单剂治疗9周后发生致命性肺炎（n = 11）。在研究IB12或IB12B的88名患者中未诊断出肺炎[见不良反应（ 6.1 ）] 。监测患者的肺炎体征和症状并适当治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理，AZEDRA可能会造成胎儿伤害。目前尚无关于孕妇使用AZEDRA的数据。尚未进行使用碘苯胍I 131的动物研究来评估其对雌性生殖和胚胎-胎儿发育的影响。但是，包括AZEDRA在内的所有放射性药物都有可能造成胎儿伤害。

在开始AZEDRA之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[参见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

建议雌性和雄性具有潜在的生殖风险。建议有生殖能力的女性在AZEDRA治疗期间以及最终剂量后7个月内使用有效的避孕方法。建议男性和有生殖能力的女性伴侣在治疗期间和最终剂量后4个月内使用有效的避孕药[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ），（ 8.3 ）”] 。

不孕风险

与AZEDRA相关的放射线照射可能导致男性和女性不育。建议的累积剂量37 GBq的AZEDRA导致对睾丸和卵巢的辐射吸收剂量在可以接受临时性或永久性不育的外照射治疗后的范围内[请参阅剂量和给药方法（ 2.6 ），在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 继发性骨髓增生异常综合症，白血病和其他恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 甲状腺功能减退[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 肾毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 肺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了在两项临床研究（IB12或IB12B）之一中，接受治疗剂量的AZEDRA的88例碘苯胍扫描阳性的复发性或不可切除，局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）患者中暴露于AZEDRA。 。警告和注意事项还包括来自参与研究IB12B的扩展访问程序的11名患者的数据[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] 。

在两项针对复发性或不可切除，局部晚期或转移性PPGL的患者的研究中，评估了以下安全性数据。 IB12研究是一项针对成年恶性或复发性PPGL患者的开放标签，多中心，单臂剂量寻找研究。这项研究包括12个月的疗效阶段和1年的随访。 21名患者接受了剂量剂量（〜5 mCi），然后接受了一个治疗剂量（〜500 mCi）的AZEDRA。 IB12B研究是一项开放标签，多中心，单臂研究，研究对象是68位12岁及12岁以上患有复发性或不可切除，局部晚期或转移性PPGL的成年和儿科患者[参见临床研究（ 14 ）]。

有肝功能障碍（天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≥正常上限或总胆红素的2.5倍或总胆红素>正常上限的1.5倍），肝病病史（包括肝炎和慢性酒精滥用）或严重肾病的患者损害（肌酐清除率<30 mL / min）被排除。也排除了接受外部射线照射超过25％的骨髓，接受全身放疗或接受任何全身性放疗导致入选后3个月内出现骨髓抑制的患者。以下描述的安全性数据是基于研究IB12和IB12B中汇总的安全性数据。共有88位患者接受了至少一个治疗剂量的AZEDRA，50位患者接受了两次治疗剂量（两项研究中一位患者接受了治疗）。

表5列出了研究IB12和IB12B的不良反应。最常见的严重不良反应（3-4级）为淋巴细胞减少症（78％），中性粒细胞减少症（59％），血小板减少症（50％），疲劳（26％），贫血（24％），国际正常化比率增加（18％） ），恶心（16％），头晕（13％），高血压（11％）和呕吐（10％）。百分之十二的患者由于不良反应（血小板减少，贫血，淋巴细胞减少，恶心和呕吐，多种血液学不良反应）而中止治疗。

在接受AZEDRA治疗的患者中，有不到10％的患者观察到以下临床上显着的不良反应：

心脏：心（9％），晕厥和晕厥前（8％）

内分泌： TSH降低（5％），甲状腺功能减退（3％）

胃肠道：吞咽困难（7％），腹胀（6％），胃食管反流病（6％），口腔炎（3％）

一般：失眠（9％），发冷（8％），胸痛（6％）

感染：念珠菌感染（6％）

调查：凝血酶原时间延长（9％）

肌肉骨骼和结缔组织：关节痛（8％），颈部疼痛（8％），颌骨疼痛（7％），肌肉痉挛（6％）

肾和泌尿系统疾病：蛋白尿（9％），肾衰竭（7％），

呼吸：鼻epi（9％），鼻充血（7％），肺栓塞（3％）

皮肤和皮下组织：皮肤干燥（8％），皮疹（8％），瘀斑（7％）

血管：体位性低血压（9％）

药物相互作用

减少儿茶酚胺摄取或耗尽商店的药物

根据碘苯胍的作用机理，减少儿茶酚胺摄取或消耗儿茶酚胺储存的药物可能会干扰碘苯胍摄入细胞，因此会干扰剂量计算或AZEDRA的功效。在评估AZEDRA安全性和有效性的临床试验中不允许使用这些药物。在施用剂量测定法或治疗剂量的AZEDRA之前，应停止降低儿茶酚胺吸收或耗尽儿茶酚胺储存的药物（例如以下所列药物）至少5个半衰期。在每次AZEDRA剂量后至少7天才服用这些药物[请参阅剂量和用法（ 2.3 ）]。

• 中枢神经系统兴奋剂或苯丙胺（例如可卡因，哌醋甲酯，右旋苯丙胺）
• 去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（例如芬特明）
• 去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂（例如曲马多）
• 单胺氧化酶抑制剂（例如苯乙嗪和利奈唑胺）
• 消耗中枢单胺的药物（例如利血平）
• 非选择性β-肾上腺素阻断药（例如拉贝洛尔）
• α受体激动剂或α/β受体激动剂（例如伪麻黄碱，去氧肾上腺素，麻黄碱，苯丙醇胺，萘甲唑啉）
• 三环类抗抑郁药或去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如阿米替林，安非他酮，度洛西汀，米氮平，文拉法辛）
• 可能会抑制去甲肾上腺素，5-羟色胺或多巴胺再摄取的植物药（例如麻黄，麻黄，圣约翰草，育亨宾）

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于其作用机理，AZEDRA可以引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1 ）] 。没有关于孕妇使用AZEDRA的可用数据。尚未进行使用碘苯胍I 131的动物研究来评估其对雌性生殖和胚胎-胎儿发育的影响。但是，包括AZEDRA在内的所有放射性药物都有可能造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在碘苯胍I 131或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。没有在动物中进行泌乳研究。由于母乳喂养的婴儿有发生严重不良反应的潜在风险，建议女性在AZEDRA治疗期间以及最终剂量后80天内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始AZEDRA之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

当给孕妇服用AZEDRA时，可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

女性

建议有生育潜力的妇女在AZEDRA治疗期间以及最终剂量的AZEDRA后7个月内使用有效的避孕方法。

雄性

根据其作用机理，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在AZEDRA治疗期间以及AZEDRA最终剂量后的4个月内使用有效的避孕药[见剂量和用法（ 2.6 ）] 。

不孕症

建议的累积剂量37 GBq的AZEDRA可使对睾丸和卵巢的辐射吸收剂量在外照射后可预期出现暂时或永久性不育的范围内[见剂量和用法（ 2.6 ）] 。

儿科用

AZEDRA的安全性和有效性已在12岁及以上无法切除且碘苯胍扫描呈阳性，局部晚期或转移性，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）且需要全身性抗癌治疗的患者中确立。 AZEDRA用于此适应症的证据来自对12岁及12岁以上的成人和儿童患者进行的充分且对照良好的研究的证据支持[见不良反应（ 6.1 ） ，临床研究（ 14 ） ]。

由于更大的吸收辐射剂量和更长的预期寿命，与成人患者相比，小儿患者与AZEDRA相关的辐射风险更大。确保在小儿患者给药前AZEDRA的治疗益处超过这些更大的风险。

AZEDRA的安全性和有效性尚未在年龄小于12岁，无法切除且碘苯胍扫描阳性，局部晚期或转移性PPGL且需要全身抗癌治疗的儿童患者中确立。

老人用

参加AZEDRA的所有临床研究的患者中，年龄在65岁以上的占17％，年龄在75岁以上的占1％。 AZEDRA的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

肾功能不全

肾功能不全患者的放射剂量可能由于药物的延迟消除而增加[见临床药理学（ 12 ）] 。根据剂量学评估得出的辐射暴露估计值调整治疗剂量[请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ） ，临床药理学（ 12 ）] 。尚未研究AZEDRA在严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）或终末期肾脏疾病患者中的安全性。

Azedra注射说明

静脉注射的AZEDRA（碘苯胍I 131）注射剂是一种放射性治疗剂。药物碘苯胍I 131是在苯环的间位具有I 131的取代苄基胍。

碘苯胍I 131被描述为I 131异碘苄基胍。分子量为279.1道尔顿，结构式如下：

AZEDRA（iobenguane I 131）555 MBq / mL（15 mCi / mL）注射剂是无菌，透明，无色至浅黄色溶液。每个单剂量小瓶在USP注射用水中均包含碘苯胍（0.006 mg / mL），抗坏血酸钠（58 mg / mL）和龙胆酸钠（23 mg / mL）。溶液的pH范围为4.5至5.5，比活度约为2500 mCi / mg（92,500 MBq / mg）。

物理特性

I 131随β和γ辐射衰变，物理半衰期为8.021天。 Beta主发射的平均能量为191.6 keV，γ主发射的平均能量为364.5 keV。

外部辐射

I 131的特定伽马射线常数在1 cm处为2.2 R / mCi小时。 2.55厘米厚的铅将使发射的辐射衰减约1000倍。

表6总结了I 131的放射性衰变特性。