透明质酸酶和曲妥珠单抗说明书-出境医

乳腺癌，辅助治疗，HER2 +： SubQ：曲妥珠单抗600 mg /透明质酸酶10,000单位，每3周一次，持续52周，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，以先到者为准。与阿霉素，环磷酰胺和紫杉醇或多西紫杉醇联合给药；或与多西他赛和卡铂组合使用；或在基于多模式蒽环类药物的治疗后作为单一药物治疗。

乳腺癌，转移性，HER2 +： SubQ：曲妥珠单抗600 mg /透明质酸酶10,000单位，每3周一次（与紫杉醇联合使用或在转移性疾病的一种或多种化学治疗方案后作为单一药物联合使用），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

错过的剂量：如果错过一剂，请尽快给予错过的剂量。后续曲妥珠单抗/透明质酸酶之间的间隔不应小于3周。

参考成人剂量。

用转移针从小瓶中抽出溶液到注射器中；用注射器封闭盖更换传输针。为避免堵塞针头，在给药前立即将针头连接到注射器，并将体积调节至5 mL。曲妥珠单抗/透明质酸酶与聚丙烯和聚碳酸酯制成的注射器以及不锈钢传输和注射针兼容。

SubQ：皮下注射2至5分钟。仅用于皮下使用。剂量应由医疗保健专业人员进行管理。在左右大腿之间交替注射部位。在距先前部位至少2.5厘米的健康皮肤上进行新的注射；请勿在皮肤发红，淤青，变软或变硬的区域或有痣或疤痕的区域使用。请勿在与曲妥珠单抗/透明质酸酶相同的部位使用其他皮下药物。为避免堵塞针头，在给药前立即将注射针头连接到注射器上，然后将体积调节至5 mL。

检查标签以确保使用适当的产品；曲妥珠单抗/透明质酸酶，常规曲妥珠单抗产品和ado-曲妥珠单抗emtansine是不同的产品，不可互换。

将完整的小瓶存放在2°C至8°C（36°F至46°F）下;不要冻结。存放在原始纸箱中以防光照。不要摇晃。将小瓶从冰箱中取出后，曲妥珠单抗/透明质酸酶必须在4小时内给药，并且不要保持在30°C（86°F）以上。如果准备立即使用的注射器不能立即使用，则将注射器冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）（不要冻结）中达24小时，然后在室温下于20°C保存至25°C（68°F至77°F）的温度长达4小时。避光。不要摇晃。

α/β-激动剂：透明质酸酶可能会增强α/β-激动剂的血管收缩作用。管理：避免使用透明质酸酶来增强α-/β-激动剂的分散或吸收。临床上可以将透明质酸酶用于接受α-/β激动剂的患者的其他目的。 例外： EPINEPHrine（鼻）； EPINEPHrine（口服）；异庚烯;伪麻黄碱。 考虑修改疗法

蒽环类药物：曲妥珠单抗可能增强蒽环类药物的心脏毒性作用。处理：在可能的情况下，接受曲妥珠单抗治疗的患者应在停用曲妥珠单抗后长达7个月避免使用蒽环类药物治疗。密切监测接受曲妥珠单抗蒽环类药物治疗的患者的心脏功能障碍。 考虑修改疗法

抗组胺药：可能会降低透明质酸酶的治疗作用。处理：接受抗组胺药（尤其是大剂量）的患者可能无法对标准剂量的透明质酸酶产生预期的临床反应。可能需要更大剂量的透明质酸酶。 考虑修改疗法

皮质类固醇：可能会降低透明质酸酶的治疗效果。处理：接受皮质类固醇激素治疗的患者（尤其是大剂量患者）可能不会对标准剂量的透明质酸酶产生预期的临床反应。可能需要更大剂量的透明质酸酶。 例外：倍氯米松（鼻）；布地奈德（鼻）;克索奈德（鼻）;地奈德;地塞米松（眼科）;双氟泼尼; Flunisolide（鼻）;氟轻松（眼科）;氟替卡松（鼻）;氢化可的松（眼科）; Loteprednol;莫米松（鼻）;泼尼松龙（眼科）;曲安西龙（鼻）;曲安西龙（眼科）。 考虑修改疗法

DOPamine：透明质酸酶可能会增强DOPamine的不良/毒性作用。管理：避免使用透明质酸酶来增强多巴胺的分散或吸收。临床上可将透明质酸酶用于接受多巴胺的患者中的其他目的。 考虑修改疗法

雌激素衍生物：可能会降低透明质酸酶的治疗作用。处理：接受雌激素（尤其是大剂量）的患者可能无法对标准剂量的透明质酸酶表现出所需的临床反应。可能需要更大剂量的透明质酸酶。 考虑修改疗法

免疫抑制剂：曲妥珠单抗可增强免疫抑制剂的中性粒细胞减少作用。 例外：阿糖胞苷（脂质体）。 监测治疗

局麻药：透明质酸酶可能会增强局麻药的不良/毒性作用。 例外：苯佐卡因；苯达明;可卡因（专题）；地布卡因;达克罗宁;氯乙烷；己基间苯二酚;利多卡因（眼科）;利多卡因（专题）；普拉莫辛;普鲁卡因;四卡因（眼科）; Tetracaine（局部）。 监测治疗

PACLitaxel（常规）：曲妥珠单抗可能降低PACLitaxel（常规）的血清浓度。 PACLitaxel（常规）可能会增加曲妥珠单抗的血清浓度。 监测治疗

苯肾上腺素（全身性）：透明质酸酶可增强苯肾上腺素（全身性）的血管收缩作用。管理：避免使用透明质酸酶来增强去氧肾上腺素的分散或吸收。临床上可以认为在接受去氧肾上腺素的患者中将透明质酸酶用于其他目的。 避免合并

水杨酸盐：可能会降低透明质酸酶的治疗效果。处理：接受水杨酸酯（尤其是大剂量）的患者可能无法对标准剂量的透明质酸酶产生所需的临床反应。可能需要更大剂量的透明质酸酶。 考虑修改疗法

注意：报道的发病率可能与化疗同时发生。

> 10％：

心血管：水肿（12％至14％），潮红（12％至14％）

中枢神经系统：疲劳（21％至46％），周围神经病（14％至20％;≥3：<1％），头痛（13％至17％），周围感觉神经病（11％）

皮肤病：脱发（9％至63％），皮疹（10％至26％），指甲疾病（10％至14％）

胃肠道：恶心（15％至49％），腹泻（21％至34％），呕吐（7％至23％），口腔炎（6％至21％;≥3：<1％），食欲不振（20 ％），腹痛（10％至14％），便秘（9％至14％），消化不良（11％）

血液和肿瘤科：中性粒细胞减少症（6％至44％;≥3：4％至30％），贫血（8％至12％;≥3：<1％），白细胞减少症（1％至11％;≥ 3：1％到5％）

免疫学：抗体形成（16％至21％；中和：6％）

局部：注射部位反应（10％至20％），切口疼痛（11％）

神经肌肉和骨骼：虚弱（12％至25％），关节痛（18％至21％），肌痛（14％至21％），肢体疼痛（10％至11％），背痛（8％至11％）

呼吸：上呼吸道感染（10％至24％），咳嗽（11％至12％），呼吸困难（7％至11％）

其他：辐射伤害（皮肤：14％），发烧（11％至13％）

1％至10％：

心血管疾病：高血压（2％至8％），心律不齐（5％），射血分数降低（5％），左心功能不全（3％），心pit（2％），心动过速（2％），心力衰竭（1 ％）

中枢神经系统：头晕（6％至10％），疼痛（5％至8％），失眠（7％），感觉异常（6％）

皮肤病：皮肤变色（9％），皮肤红斑（7％至9％），瘙痒（6％至9％），蜂窝织炎（≥3：1％）

内分泌和代谢：潮热（10％），月经疾病（≥3％：2％），闭经（≥3：1％）

胃肠道：消化不良（10％）

泌尿生殖道：泌尿道感染（6％至4％）

血液和肿瘤：发热性中性粒细胞减少症（2％至6％；≥3级：2％至6％），粒细胞减少（≥3级：1％）

肝：肝功能检查异常（6％）

超敏反应：超敏反应（7％至9％），过敏反应（4％）

感染：病毒感染（5％）

局部：注射部位红斑（7％），注射部位疼痛（6％）

神经肌肉和骨骼：肌肉骨骼疼痛（7％至8％），骨痛（6％）

呼吸道：鼻出血（6％），鼻腔不适（≤6％），鼻炎（≤6％）

<1％，上市后和/或病例报告：急性呼吸窘迫综合征，心肌病，左心室射血分数降低，注射部位不适，药物引起的过敏反应，缺氧，间质性肺炎，非心源性肺水肿，胸腔积液，肺纤维化，肺部浸润，肺毒性，呼吸功能不全

与不良反应有关的担忧：

•心肌病： [美国盒装警告]：曲妥珠单抗/透明质酸酶给药可导致亚临床和临床心力衰竭。在接受曲妥珠单抗/透明质酸酶联合蒽环类化疗方案的患者中，发生率和严重性最高。在接受曲妥珠单抗/透明质酸酶治疗之前和治疗期间评估所有患者的左心室功能。因转移性疾病患者左室功能的临床显着下降，应停止接受辅助治疗的患者的曲妥珠单抗/透明质酸酶治疗，并停止接受曲妥珠单抗/透明质酸酶治疗。曲妥珠单抗/透明质酸酶可能引起左心室功能不全，心律不齐，高血压，致残性心力衰竭，心肌病和心源性死亡。曲妥珠单抗/透明质酸酶也可能导致左心室射血分数（LVEF）无症状下降。与曲妥珠单抗/透明质酸酶相关的其他心脏不良反应包括心动过速，心和心力衰竭。与未接受曲妥珠单抗的患者相比，接受曲妥珠单抗（单药或联合化疗）的患者的症状性心肌功能障碍的发生率增加了4至6倍。当曲妥珠单抗与蒽环类药物一起给药时，绝对发生率最高。在临床试验中，曲妥珠单抗/透明质酸酶和静脉曲妥珠单抗的症状性心肌功能障碍的发生率相似。曲妥珠单抗/透明质酸酶可使LVEF从治疗前的绝对值降低≥16％或LVEF值低于正常的机构极限，且LVEF的绝对降低≥10％（从治疗前的值）。尚未研究持续或恢复曲妥珠单抗/透明质酸酶与曲妥珠单抗引起的左心功能不全的安全性。停止接受曲妥珠单抗/透明质酸酶治疗后接受蒽环类药物治疗的患者，心脏功能障碍的风险也可能增加。进行彻底的心脏评估，包括病史，体格检查和LVEF评估（通过超声心动图或MUGA扫描）。 LVEF应当在基线时（在曲妥珠单抗/透明质酸酶治疗开始之前），在曲妥珠单抗/透明质酸酶治疗期间和完成后每3个月评估一次，如果因严重左心功能不全而拒绝使用曲妥珠单抗/透明质酸酶，则每4周评估一次，当曲妥珠单抗/透明质酸酶用作辅助治疗的成分后至少两年。

ASCO已经制定了预防和监测成年癌症幸存者心脏功能障碍的指南（ASCO [Armenian 2017]）。根据指南，与曲妥珠单抗有关的心脏功能障碍的风险随着以下因素的增加而增加：

-单独曲妥珠单抗和以下任何危险因素：多种心血管危险因素（≥2个危险因素），包括吸烟，高血压，糖尿病，血脂异常和肥胖（在治疗期间或完成后）或年龄较大（≥60岁）在治疗前或治疗期间或癌症治疗期间或心脏功能受损（例如，低LVEF临界值[50％至55％]，MI病史，中度或更高的瓣膜性心脏病）。

-先用小剂量蒽环类药物（例如阿霉素<250 mg / m ² ，表柔比星<600 mg / m ² ）治疗，然后用曲妥珠单抗治疗（顺序治疗）

ASCO指南建议对癌症患者进行全面评估，包括病史和体格检查，筛查心血管疾病的危险因素，例如高血压，糖尿病，血脂异常，肥胖和吸烟。在开始潜在的心脏毒性治疗之前，应获取超声心动图。在开始潜在的心脏毒性治疗之前，应积极控制可改变的危险因素（吸烟，高血压，糖尿病，血脂异常，肥胖）。对于在治疗过程中出现心脏功能障碍的体征/症状的患者，除了上述LVEF监测建议外，建议进行超声心动图检查以进行诊断检查。如果超声心动图不可用或不可行，则可使用心脏MRI（首选）或MUGA扫描。推荐使用血清心脏生物标志物，并在有指示的情况下转诊给心脏病专家。转移性乳腺癌患者可无限期接受曲妥珠单抗常规超声心动图监测。

•超敏反应：曲妥珠单抗/透明质酸酶已报道严重的超敏反应，包括过敏反应。由于晚期恶性肿瘤和/或合并症引起的休息时呼吸困难的患者发生严重或致命不良反应的风险可能增加。发生了3或4级反应（罕见）；少数患者由于过敏或过敏反应而需要永久停药。静脉曲妥珠单抗产品治疗后，发生了严重和致命的反应。监测全身超敏反应，尤其是初始剂量时。遇到过敏性反应或严重超敏反应的患者，永久停用曲妥珠单抗/透明质酸酶。应立即使用治疗过敏性反应或超敏反应的药物和应急设备。对于经历可逆的1级或2级超敏反应的患者，在随后的曲妥珠单抗/透明质酸酶剂量之前，考虑使用止痛药，解热药或抗组胺药进行预用药。

•肺毒性： [美国盒装警告]：曲妥珠单抗/透明质酸酶的使用可能导致严重和致命的肺毒性。症状通常在曲妥珠单抗/透明质酸酶给药期间或24小时内出现。终止曲妥珠单抗/透明质酸酶的过敏反应，血管性水肿，间质性肺炎或急性呼吸窘迫综合征。监视患者，直到症状完全解决。肺毒性包括呼吸困难，间质性肺炎，肺浸润，胸腔积液，非心源性肺水肿，肺功能不全和缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。有症状的内源性肺部疾病或广泛的肺部肿瘤受累，导致静止呼吸困难的患者似乎具有更严重的肺毒性。

并发药物治疗问题：

•化学疗法：曲妥珠单抗/透明质酸酶与骨髓抑制化学疗法联合使用可能会增加中性粒细胞减少症的发生率。接受曲妥珠单抗的患者（与仅接受化学疗法的患者相比）发生3级和4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率较高。

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

特殊人群：

•怀孕： [美国盒装警告]：妊娠期间暴露于曲妥珠单抗/透明质酸酶可导致羊水过少和羊水过少的序列，表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。

剂型具体问题：

•请勿互换：曲妥珠单抗/透明质酸酶与常规曲妥珠单抗产品或ado-曲妥珠单抗氨丹宁不可互换。重构和管理之前，请验证产品标签，以防止用药错误。曲妥珠单抗/透明质酸酶与常规曲妥珠单抗（赫赛汀或曲妥珠单抗生物仿制药）或阿妥曲妥珠单抗丹参碱（Kadcyla）之间的给药和治疗方案不同。

其他警告/注意事项：

•HER2表达：在通过批准的测试进行治疗之前，先建立人表皮生长受体2（HER2）的状态，要么通过经过验证的免疫组织化学（IHC）分析来表达HER2蛋白过度表达，要么通过荧光原位杂交（FISH）分析来进行基因扩增。应使用适合乳腺癌的检测方法来评估HER2的状态。不正确的分析性能可能会导致不可靠的结果，例如使用次最佳固定组织，无法使用指定的试剂或没有包括用于分析验证的适当对照，或者不正确地遵循特定的分析说明。有关HER2诊断测试的信息可在http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics上找到。

通过针对乳腺癌的经过验证的免疫组织化学（IHC）或荧光原位杂交（FISH）方法（预治疗），评估人表皮生长受体2（HER2）的过表达和HER2基因的扩增。妊娠试验（治疗有生殖潜力的妇女之前）。在基线期，治疗期间每3个月，治疗完成后以及辅助治疗的组成部分（至少2年）每6个月评估一次左心室射血分数（LVEF）；如果因明显的LVEF功能障碍而停止治疗，请每隔4周监测一次LVEF。监测心肌病，超敏反应和/或肺毒性的体征/症状。

额外的心血管监测（ASCO [Armenian 2017]）：治疗前进行全面评估，包括病史和体格检查，筛查心血管疾病的危险因素，例如高血压，糖尿病，血脂异常，肥胖和吸烟。对于在治疗过程中出现心脏功能障碍的体征/症状的患者，建议进行超声心动图检查以进行诊断检查；如果超声心动图不可用或不可行，则可使用心脏MRI（首选）或MUGA扫描；获得血清心脏生物标志物。转移性乳腺癌患者可无限期接受曲妥珠单抗常规超声心动图监测。

[美国盒装警告]：妊娠期间暴露于曲妥珠单抗/透明质酸酶可导致羊水过少和羊水过少的序列表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。怀孕期间或受孕前7个月内发生暴露可能发生不良胎儿事件。

在开始治疗之前，评估具有生殖潜力的女性的怀孕状况。具有生殖潜力的女性应在治疗期间以及最后一次曲妥珠单抗/透明质酸酶给药后至少7个月内使用有效避孕措施。

另请参阅各个专着以获取更多信息。

如果怀孕期间发生曲妥珠单抗/透明质酸酶暴露，或者患者在治疗后或治疗后7个月内怀孕，请致电1-888-835-2555报告Genentech不良事件。

这种药是干什么用的？

•用于治疗乳腺癌。

经常报告的这种药物的副作用

•脱发

• 食欲不振

•腹痛

•口味变化

•骨痛

• 关节疼痛

• 肌肉疼痛

• 背痛

•四肢疼痛

• 睡眠困难

•口腔刺激

•口疮

•注射部位刺激

•冲洗

•普通感冒症状

•换指甲

•皮肤变色

•便秘

•腹泻

•呕吐

•恶心

该药物的其他副作用：如果您有以下任何迹象，请立即与您的医生交谈：

•心脏病，例如新出现或更严重的咳嗽或呼吸急促，脚踝或腿部肿胀，心跳异常，24小时内体重增加超过5磅，头晕或昏倒

•严重的肺部疾病，如肺部或呼吸问题，如呼吸困难，呼吸急促或新的或更严重的咳嗽

• 感染

•剧烈头痛

•头晕

•传出

•愿景改变

•力量和精力严重丧失

•灼痛或麻木的感觉

•抑郁

•有明显反应的迹象，例如喘息；胸部紧迫感;发热;瘙痒咳嗽得厉害;皮肤呈蓝色；癫痫发作或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

消费者信息使用和免责声明：此信息不应用于决定是否服用该药物或任何其他药物。只有医疗保健提供者才具有知识和培训，可以决定哪种药物适合特定患者。该信息不支持任何安全，有效或经批准可用于治疗任何患者或健康状况的药物。这只是有关此药的一般信息的简短摘要。它不包括有关可能适用于该药物的用途，说明，警告，预防措施，相互作用，不良作用或风险的所有信息。此信息不是特定的医疗建议，并且不会替代您从医疗保健提供者处获得的信息。您必须与医疗保健提供者联系，以获取有关使用该药物的风险和益处的完整信息。

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透明质酸酶和曲妥珠单抗

分配

排泄

达到顶峰的时间

美国日本医生

Saadah Alrajab MD

Jooby Babu MD

Judah Askew MD

Manoj Mathew MD

Andreas Kyprianou MD

村上和成教授

中山秀章教授

村田朗

溝上裕士医院教授

山内広平

临床试验