• 肺癌
• 非小细胞肺癌

Avastin可以使您更容易流血。如果有不止血的出血，请寻求紧急医疗护理。 您可能还会在体内流血。

如果您有以下情况，请致电医生： 消化道出血的迹象-感到非常虚弱或头晕，剧烈的胃痛，黑色或血腥的大便， 咳嗽或呕吐，看起来像咖啡渣；或脑部出血迹象-突然的麻木或虚弱，言语不清，严重的头痛 ，视力或平衡​​问题。

阿瓦斯汀还可能引起伤口愈合问题，从而导致出血或感染。在计划的手术前后28天内，请勿使用Avastin。

贝伐单抗可引起罕见但严重的神经系统疾病，影响大脑。症状包括头痛，神志不清，视力问题，感觉非常虚弱或疲倦，晕厥和癫痫发作（停电或抽搐）。这些罕见的症状可能在您第一次服用Avastin的几小时内发生，或者在您开始治疗后的一年内可能不会出现。如果您有任何这些副作用，请立即致电医生。

一些接受阿瓦斯汀注射液的人对注射液有反应（当将药物注射到静脉中时）。如果在注射过程中感到头晕，恶心，头晕，出汗，发痒或心跳加快，发冷，喘息或胸痛，请立即告诉您的护理人员。

没有。

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 胃肠道穿孔和瘘管[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 手术和伤口愈合并发症[请参见警告和注意事项（5.2） ]。
• 出血[见警告和注意事项（5.3） ]。
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
• 静脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。
• 后可逆性脑病综合征[见警告和注意事项（5.7） ]。
• 肾损伤和蛋白尿[见警告和注意事项（5.8） ]。
• 输注相关反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]。
• 卵巢衰竭[请参阅警告和注意事项（5.11） ]。
• 充血性心力衰竭[参见警告和注意事项（5.12） ]。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中以及下文所述的安全性数据反映了4134名患者接受了Avastin的暴露，包括mCRC（AVF2107g，E3200），非鳞状NSCLC（E4599），GBM（EORTC 26101），mRCC（BO17705），宫颈癌（GOG）患者-0240）和上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌（MO22224，AVF4095，GOG-0213和GOG-0218），推荐剂量和时间表为6到23剂。接受阿瓦斯汀单药或联合化疗的患者中最常见的不良反应发生率> 10％，包括鼻出血，头痛，高血压，鼻炎，蛋白尿，味觉改变，皮肤干燥，直肠出血，流泪障碍，背痛和剥脱性皮炎。

在整个临床研究中，由于不良反应，在8％至22％的患者中停用了Avastin [参见临床研究（14） ]。

转移性结直肠癌

与推注-IFL组合

在一项双盲，主动对照研究（AVF2107g）中，对至少接受一剂Avastin的392例患者进行了Avastin的安全性评估，该研究将Avastin（每2周5 mg / kg）与推注IFL对比安慰剂与mCRC患者推注-IFL [请参阅临床研究（14.1） ] 。将患者随机（1：1：1）随机给予安慰剂与推注-IFL，阿瓦斯汀与推注-IFL，或阿瓦斯汀与氟尿嘧啶和亚叶酸钙。安全人群的人群与功效人群的人群相似。在整个研究人群中收集了所有3-4级不良反应和选定的1-2级不良反应（即高血压，蛋白尿，血栓栓塞事件）。不良反应见表2 。

与FOLFOX4组合

在一项开放标签，主动对照研究（E3200）中，对先前曾使用伊立替康和氟尿嘧啶治疗mCRC初始治疗的患者中的521例患者，评估了Avastin的安全性。患者被随机分配（1：1：1）FOLFOX4，Avastin（第1天在FOLFOX4之前每2周10 mg / kg），FOLFOX4或单独使用Avastin（每2周10 mg / kg）。持续使用阿瓦斯汀直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

安全人群的人群与功效人群的人群相似。

与单独使用FOLFOX4相比，接受Avastin FOLFOX4治疗的患者中选定的3–5级非血液学和4–5级血液学发生率更高（≥2％）是疲劳（19％vs. 13％），腹泻（18％vs. 。（13％），感觉神经病（17％比9％），恶心（12％比5％），呕吐（11％比4％），脱水（10％比5％），高血压（9％对比2％），腹痛（8％对比5％），出血（5％对比1％），其他神经系统疾病（5％对比3％），肠梗阻（4％对比1％）和头痛（ 3％和0％）。由于报告机制的原因，这些数据可能低估了真正的不良反应发生率。

一线非鳞状非小细胞肺癌

在一项主动对照，开放标签，多中心试验（E4599）中，对422例不可切除的NSCLC患者进行了至少一剂Avastin的一线治疗，评估了Avastin的安全性[参见临床研究（14.3） ] 。初次化疗的局部晚期，转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者被随机分配（1：1）接受紫杉醇和卡铂的六个21天周期治疗，加或不加阿瓦斯汀（每3周15 mg / kg）。在完成化疗或中止化疗后，随机接受阿瓦斯汀治疗的患者继续单独接受阿瓦斯汀治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验排除了主要的鳞状组织学（仅混合细胞型肿瘤），中枢神经系统转移，大咯血（1/2茶匙或更多的红血），不稳定的心绞痛或接受治疗性抗凝的患者。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

仅收集3-5级非血液学不良反应和4-5级血液学不良反应。与单独接受化疗的患者相比，接受紫杉醇和卡铂的阿瓦斯汀治疗的患者发生3-5级非血液学和4-5级血液学不良反应的发生率更高（≥2％），是中性粒细胞减少症（27％vs. 17％），疲劳（16％对13％），高血压（8％对0.7％），无中性粒细胞减少症的感染（7％对3％），静脉血栓栓塞（5％对3％），发热性中性白血球减少症（5％对3％） 2％），肺炎/肺浸润（5％对3％），3级或4级中性粒细胞减少症感染（4％对2％），低钠血症（4％对1％），头痛（3％对1） ％）和蛋白尿（3％vs. 0％）。

复发性胶质母细胞瘤

在一项多中心，随机，开放标签研究（EORTC 26101）中，对放疗和替莫唑胺治疗后复发性GBM的患者进行了多中心，随机，开放标签研究（EORTC 26101），其中278名患者接受了至少一剂Avastin的安全性评估[请参阅临床研究14.4） ] 。患者随机（2：1）接受阿瓦斯汀（每2周10 mg / kg）单独接受洛莫司汀或洛莫司汀治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全人群的人群与功效人群的人群相似。在具有洛莫司汀组的阿瓦斯汀中，有22％的患者由于不良反应而中止治疗，而洛莫司汀组中则有10％。在接受阿瓦斯汀和洛莫司汀治疗的患者中，不良反应与在其他批准的适应症中观察到的相似。

转移性肾细胞癌

在多中心，双盲研究（BO17705）中，对mRCC患者中至少接受一剂Avastin的337名患者进行了Avastin的安全性评估。接受肾切除术的患者被随机分配（1：1）接受Avastin（每2周10 mg / kg）或安慰剂与干扰素α的治疗[见临床研究（14.5） ] 。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

3-5级不良反应发生率较高（> 2％），包括疲劳（13％vs. 8％），乏力（10％vs. 7％），蛋白尿（7％vs. 0％），高血压（6 ％vs. 1％；包括高血压和高血压危机）和出血（3％vs. 0.3％；包括鼻出血，小肠出血，动脉瘤破裂，胃溃疡出血，牙龈出血，咯血，颅内出血，大肠出血，呼吸道出血道出血和外伤性血肿）。不良反应见表3 。

据报道，与接受安慰剂和干扰素-α的患者相比，接受阿瓦斯汀和α-干扰素的患者发生以下不良反应的发生率高5倍，未在表3中显示 ：牙龈出血（13例患者与1例患者）；鼻炎（9比0）；视力模糊（8比0）；牙龈炎（8比1）；胃食管反流病（8比1）；耳鸣（7比1）；牙脓肿（7比0）；口腔溃疡（6比0）；痤疮（5比0）；耳聋（5比0）；胃炎（5比0）；牙龈疼痛（5比0）和肺栓塞（5比1）。

持续，复发或转移性宫颈癌

在多中心研究（GOG-0240）中，对持续，复发或转移性宫颈癌患者中接受至少一剂阿瓦斯汀的218例患者评估了阿瓦斯汀的安全性[参见临床研究（14.6） ] 。患者被随机（1：1：1：1）接受紫杉醇和顺铂联合或不联合阿瓦斯汀（每3周15 mg / kg），或紫杉醇和拓扑替康联合或不联合阿瓦斯汀（每3周15 mg / kg）。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

218例接受Avastin化疗的患者发生3-4级不良反应的发生率更高（≥2％），而222例单独接受化学疗法的患者发生腹痛（12％对10％），高血压（11％对0.5％） ），血栓形成（8％vs.3％），腹泻（6％vs.3％），肛瘘（4％vs.0％），proctalgia（3％vs.0％），尿路感染（8％vs. 。6％），蜂窝织炎（3％对0.5％），疲劳（14％对10％），低血钾（7％对4％），低钠血症（4％对1％），脱水（4％对0.5％），中性粒细胞减少症（8％对4％），淋巴细胞减少症（6％对3％），背痛（6％对3％）和骨盆痛（6％对1％）。不良反应见表4 。

卵巢上皮癌，输卵管癌或原发性腹膜癌

初次手术切除后的III或IV期

在多中心，随机，双盲，安慰剂对照的三臂研究GOG-0218中评估了Avastin的安全性，该研究评估了在卡铂和紫杉醇中添加Avastin来治疗III或IV期上皮性卵巢癌的患者，初次手术切除后输卵管或原发性腹膜癌[见临床研究（14.7） ] 。患者被随机分配（1：1：1）至无阿瓦斯汀的卡铂和紫杉醇（CPP），具有阿瓦斯汀的卡铂和紫杉醇达六个周期（CPB15），或具有阿瓦斯汀的卡铂和紫杉醇达六个周期（随后以阿瓦斯汀作为单一药物）最多可增加16剂（CPB15 +）。每三周给予Avastin 15 mg / kg。在该试验中，有1215名患者接受了至少一剂Avastin。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

与对照组相比，在Avastin两组中发生率更高（≥2％）的3-4级不良反应为疲劳（CPB15 +-9％，CPB15-6％，CPP-6％），高血压（CPB15 +-10） ％，CPB15-6％，CPP-2％），血小板减少症（CPB15 +-21％，CPB15-20％，CPP-15％）和白细胞减少症（CPB15 +-51％，CPB15-53％，CPP-50％）。不良反应见表5 。

铂 - 抗复发性 上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌

在一项多中心，开放标签研究（MO22224）中，对至少接受一剂Avastin的179名患者进行了Avastin的安全性评估，该研究将铂耐药的患者随机（1：1）随机接受Avastin化疗或单独化疗，复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌，在最近的基于铂的治疗后不到 6个月内复发[参见临床研究（14.8） ] 。患者随机接受每2周10毫克/千克或每3周15毫克/千克的阿瓦斯汀治疗。患者先前接受的化疗方案不超过2种。该试验排除了通过盆腔检查或直肠CT检查肠管受累或肠梗阻临床症状而有直肠乙状结肠受累的患者。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。单独接受化疗的患者中有40％在进展时接受了Avastin单独治疗。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

179例接受Avastin化疗的患者发生3-4级不良反应的发生率更高（≥2％），相比之下，仅181例接受化学疗法的患者发生高血压（6.7％vs. 1.1％）和掌-红斑麻醉综合征（4.5％vs 1.7％）。

不良反应见表6 。

铂敏感性复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌

研究AVF4095g

在一项对铂敏感的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的双盲研究（AVF4095g）中，对至少接受一剂Avastin的247位患者进行了Avastin的安全性评估[请参阅临床研究（14.9 ] 。每3周随机（1：1）接受Avastin（15 mg / kg）或安慰剂联合卡铂和吉西他滨治疗6至10个周期，然后单独使用Avastin或安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。类似于功效人群的人口统计数据。

与安慰剂组相比，接受Avastin方案化疗的患者发生3-4级不良反应的发生率更高（≥2％）：血小板减少症（40％vs. 34％），恶心（4％vs. 1.3％），疲劳（6％对4％），头痛（4％对0.9％），蛋白尿（10％对0.4％），呼吸困难（4％对1.7％），鼻epi（5％对0.4％）和高血压（17％比0.9％）。不良反应见表7 。

研究GOG-0213

在一项开放标签，对照研究（GOG-0213）中，对325名接受铂敏感的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者（未接受过一种以上的化疗方案）评估了Avastin的安全性[参见临床研究（14.9） ] 。患者被随机（1：1）接受卡铂和紫杉醇治疗6至8个周期，或接受Avastin（每3周15 mg / kg）接受卡铂和紫杉醇治疗6至8个周期，随后使用Avastin作为单一药物，直至疾病进展或无法接受毒性。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

与单独化疗相比，接受Avastin化疗的患者发生3-4级不良反应的发生率更高（≥2％），包括：高血压（11％vs. 0.6％），疲劳（8％vs. 3％），发热性中性粒细胞减少（6％对3％），蛋白尿（8％对0％），腹痛（6％对0.9％），低钠血症（4％对0.9％），头痛（3％对0.9％），和四肢疼痛（分别为3％和0％）。

不良反应见表8 。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的贝伐单抗抗体的发生率与其他研究或其他贝伐单抗产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在针对实体瘤的辅助治疗的临床研究中，有0.6％（14/2233）的患者通过基于电化学发光（ECL）的检测方法检测出了针对治疗的抗贝伐单抗抗体阳性。在这14例患者中，有3例使用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测出抗贝伐单抗的中和抗体呈阳性。这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在批准使用Avastin的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般：多发性浆膜炎

心血管疾病：肺动脉高压，肠系膜静脉阻塞

胃肠道：胃肠道溃疡，肠坏死，吻合口溃疡

血淋巴和淋巴：全血细胞减少

肝胆疾病：胆囊穿孔

肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨坏死

肾：肾血栓性微血管病（表现为严重蛋白尿）

呼吸道：鼻中隔穿孔

阿瓦斯汀对其他药物的影响

当将阿瓦斯汀与这些药物合用时，未观察到对伊立替康或其活性代谢产物SN38，干扰素α，卡铂或紫杉醇的药代动力学具有临床意义的影响；然而，在接受阿瓦斯汀联合紫杉醇和卡铂治疗的8名患者中，有3个患者在经过4个疗程后（第63天）的紫杉醇暴露量比第0天要低，而仅接受紫杉醇和卡铂的患者在第63天的紫杉醇暴露量要比第0天高。 0天