• 皮肤癌
• 黑色素瘤
• 黑色素瘤，转移性

Keytruda可以改变您的免疫系统的工作方式，这可能会导致某些副作用，从而导致严重的医疗问题。

Keytruda会在身体的许多不同部位引起副作用。某些副作用可能需要用其他药物治疗，并且您的癌症治疗可能会延迟。 您将需要经常进行医学检查，以帮助您的医生确定继续接受Keytruda是否对您安全。

如果您有以下情况，请立即致电医生：胸痛，咳嗽，呼吸急促，严重的肌肉疼痛或无力， 腹泻和严重的胃痛，大便中的血液，淤青或流血，尿色深，皮肤或眼睛发黄，荷尔蒙失调（经常头痛，头晕目眩，心跳加快，嗓音更深，口渴或排尿增加，感觉寒冷，体重增加或减轻）或尿液量或颜色改变。

没有。

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应。

• 免疫介导的肺炎[参见警告和注意事项（5.1） ]。
• 免疫介导的结肠炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 免疫介导的肝炎（Keytruda）和肝毒性（Keytruda与阿昔替尼联用） [请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 免疫介导的内分泌病[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。
• 免疫介导的肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项（5.5） ] 。
• 免疫介导的皮肤不良反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。
• 其他免疫介导的不良反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.8） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中所述的数据反映了3799名随机，开放标签，主动对照试验（KEYNOTE-002，KEYNOTE-006和KEYNOTE-010）中的2799名患者接受单药Keytruda的暴露，该研究招募了912名患者纳入了黑色素瘤和682例NSCLC患者，一项单臂试验（KEYNOTE-001）招募了655例黑色素瘤患者和550例NSCLC患者。除2799例患者外，“警告和注意事项”中的某些小节还描述了在两项随机，开放标签，主动控制的临床试验（KEYNOTE-042和KEYNOTE-024）中，将Keytruda作为单一药物暴露时所观察到的不良反应。招募790例NSCLC患者；在一项非随机，开放标签，多队列试验（KEYNOTE-012），一项非随机，开放标签，单队列试验（KEYNOTE-055）和两项随机，开放标签，主动对照试验（KEYNOTE-040和KEYNOTE-048单药组），招募了909例HNSCC患者；在两项非随机，开放标签试验（KEYNOTE-013和KEYNOTE-087）中，该试验招募了241名cHL患者；在一项随机，主动对照试验（KEYNOTE-189）中与化疗联合使用，该试验招募了405例非鳞状非小细胞肺癌患者。在一项随机，开放标签，主动对照试验（KEYNOTE-048联合治疗）中，该试验招募了276例HNSCC患者。与阿昔替尼联用的一项随机，活动，对照试验（KEYNOTE 426），招募了429例RCC患者；以及在上市后使用。在所有试验中，Keytruda的剂量为每3周静脉内2 mg / kg，每2周静脉内10 mg / kg，每3周静脉内10 mg / kg或每3周静脉内200 mg。在2799名患者中，有41％的患者暴露了6个月或更长时间，而21％的患者暴露了12个月或更长时间。

本节中描述的数据是在十项随机对照试验中获得的（KEYNOTE-002，KEYNOTE-006，KEYNOTE-010，KEYNOTE-042，KEYNOTE-045，KEYNOTE-048，KEYNOTE-189，KEYNOTE-407，KEYNOTE-181和KEYNOTE-426）和十项非随机开放标签试验（KEYNOTE-028，KEYNOTE-012，KEYNOTE-087，KEYNOTE-170，KEYNOTE-052，KEYNOTE-059，KEYNOTE-158，KEYNOTE-224，KEYNOTE -017和KEYNOTE-146）。本节中描述的数据还包括一项随机，双盲，安慰剂对照试验（KEYNOTE-054），其中在完全手术后给予Keytruda辅助治疗509例黑色素瘤伴淋巴结转移的黑色素瘤患者切除。在这些试验中，Keytruda的剂量为每3周2 mg / kg，每3周200 mg或每2或3周10 mg / kg。

黑色素瘤

依匹莫单抗初发黑色素瘤

KEYNOTE-006研究了Keytruda治疗无法切除或转移性黑色素瘤的患者的安全性，这些患者未曾接受过ipilimumab的治疗，并且以前接受过不超过一种的全身性治疗。 KEYNOTE-006是一项多中心，开放标签，主动对照试验，患者随机分组（1：1：1），每2周接受Keytruda 10 mg / kg（n = 278）或每​​3周接受Keytruda 10 mg / kg （n = 277）直至疾病进展或不可接受的毒性，或ipilimumab每3周3毫克/千克，共4剂，除非因疾病进展或不可接受的毒性而更早停药（n = 256） [参见临床研究（14.1） ] 。患有自身免疫性疾病，需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物的医疗条件的患者；间质性肺病史；或需要治疗的活动性感染（包括HIV或乙型或丙型肝炎）不符合资格。

Keytruda的中位暴露时间为5.6个月（范围：1天至11.0个月），两个治疗组的中位暴露时间相似。 51例患者和46％的患者分别每2或3周接受Keytruda 10 mg / kg≥6个月。任何一方的患者均未接受治疗超过一年。

研究人群的特征是：中位年龄为62岁（范围：18至89）； 60％男性； 98％白色; 32％的基线乳酸脱氢酶（LDH）升高； 65％患有M1c期疾病； 9％有脑转移史；之前约有36％的患者接受过全身治疗，包括BRAF抑制剂（15％），化学疗法（13％）和免疫疗法（6％）。

在KEYNOTE-006中，每2周和每3周进行一次不良反应情况相似，因此，在对Keytruda两组手臂的汇总分析（n = 555）中提供了汇总的安全性结果。导致Keytruda永久停用的不良反应发生在9％的患者中。导致一名以上患者停用Keytruda的不良反应是结肠炎（1.4％），自身免疫性肝炎（0.7％），过敏反应（0.4％），多发性神经病（0.4％）和心力衰竭（0.4％）。导致Keytruda中断的不良反应发生在21％的患者中；最常见（≥1％）是腹泻（2.5％）。表2和表3分别​​总结了KEYNOTE-006中Keytruda上的患者所选择的不良反应和实验室异常。

在接受Keytruda的患者中，≥10％发生的其他临床上重要的不良反应是腹泻（26％），恶心（21％）和瘙痒（17％）。

≥20％接受Keytruda的患者中发生的其他实验室异常是低白蛋白血症增加（所有等级为27％； 3-4级为2.4％），ALT升高（所有等级为23％； 3-4级为3.1％）和碱性磷酸酶增加（所有等级21％，3-4年级2％）。

伊匹木单抗难治性黑色素瘤

在KEYNOTE-002中研究了Keytruda在依匹莫单抗后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的安全性，如果BRAF V600突变阳性，则为BRAF抑制剂。 KEYNOTE-002是一项多中心，部分盲法（Keytruda剂量），随机（1：1：1），主动控制的试验，其中528例患者接受了Keytruda 2 mg / kg（n = 178）或10 mg / kg（n = 179）每3周一次或由研究者选择的化疗方案（n = 171），由达卡巴嗪（26％），替莫唑胺（25％），紫杉醇和卡铂（25％），紫杉醇（16％）或卡铂（8％）组成[参见临床研究（14.1） ] 。具有自身免疫性疾病，与ipilimumab相关的严重免疫相关毒性的患者，定义为需要皮质类固醇治疗（大于10毫克/天的泼尼松或同等剂量）超过12周的任何4级毒性或3级毒性;需要全身性皮质类固醇激素或其他免疫抑制药物的医疗条件；间质性肺病史；或需要治疗的活动性感染（包括HIV或B型或C型肝炎）不符合资格。

每3周暴露于Keytruda 2 mg / kg的中位持续时间为3.7个月（范围：1天至16.6个月），每3周暴露于Keytruda 10 mg / kg的中位持续时间为4.8个月（范围：1天至16.8个月）。在Keytruda 2 mg / kg组中，36％的患者暴露于Keytruda≥6个月，4％的患者暴露于≥12个月。在Keytruda 10 mg / kg组中，有41％的患者暴露于Keytruda≥6个月，有6％的患者暴露于Keytruda≥12个月。

研究人群的特征是：中位年龄为62岁（范围：15至89）； 61％男性； 98％白色; 41％的基线时LDH值升高； 83％患有M1c期疾病； 73％的患者接受过两种或更多种针对晚期或转移性疾病的既往疗法（100％的患者接受了ipilimumab和25％的BRAF抑制剂）； 15％有脑转移史。

在KEYNOTE-002中，对于2 mg / kg剂量和10 mg / kg剂量，不良反应特征相似，因此，在两个Keytruda臂的汇总分析（n = 357）中提供了简要的安全性结果。接受Keytruda治疗的患者中有12％发生了导致永久停药的不良反应；最常见的（≥1％）是一般的身体健康恶化（1％），乏力（1％），呼吸困难（1％），肺炎（1％）和全身性水肿（1％）。导致Keytruda中断的不良反应发生在14％的患者中；最常见（≥1％）的是呼吸困难（1％），腹泻（1％）和斑丘疹（1％）。表4和表5分别总结了KEYNOTE-002中Keytruda患者的不良反应和实验室异常。

在接受Keytruda治疗的患者中发生的其他临床上重要的不良反应是疲劳（43％），恶心（22％），食欲下降（20％），呕吐（13％）和周围神经病（1.7％）。

接受Keytruda的患者中≥20％发生的其他实验室异常是贫血（所有级别为44％； 3-4级为10％）和淋巴细胞减少（所有级别为40％； 3-4级为9％）。

切除黑色素瘤的辅助治疗

KEYNOTE-054是一项随机（1：1）双盲试验，其中1019例完全切除IIIA期（> 1 mm淋巴结转移），IIIB或IIIC黑色素瘤的患者接受了200例双盲试验，研究了Keytruda作为单一药物的安全性每3周（n = 509）或安慰剂（n = 502）静脉输注Keytruda达1 mg（长达1年） [参见临床研究（14.1） ] 。患有活动性自身免疫疾病或需要免疫抑制或粘膜或眼部黑色素瘤的医疗条件的患者不符合条件。 76％的患者接受了6个月或更长时间的Keytruda治疗。

研究人群的特征是：中位年龄为54岁（范围：19至88），25％年龄在65岁或以上；男性62％； 94％的ECOG PS分别为0和6％的ECOG PS为1。IIIA期为16％，IIIB期为46％，IIIC期（1-3个阳性淋巴结）为18％，IIIC期（≥4个）为20％淋巴结阳性）。

接受Keytruda治疗的2例患者死于疾病进展以外的其他原因。死亡原因为嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应以及呼吸衰竭的自身免疫性肌炎。 25％的接受Keytruda治疗的患者发生了严重的不良反应。接受Keytruda治疗的患者中有14％发生了导致永久停药的不良反应；最常见（≥1％）的是肺炎（1.4％），结肠炎（1.2％）和腹泻（1％）。导致Keytruda中断的不良反应发生在19％的患者中；最常见（≥1％）为腹泻（2.4％），肺炎（2％），ALT（1.4％），关节痛（1.4％），AST（1.4％），呼吸困难（1％）和疲劳（ 1％）。表6和表7分别总结了KEYNOTE-054中Keytruda患者的不良反应和实验室异常。

非小细胞肺癌

培美曲塞和铂类化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌

KEYNOTE-189是一项多中心，双盲，随机（2：1）主动对照试验，针对先前未经治疗的患者，研究了Keytruda与培美曲塞和研究人员选择铂（卡铂或顺铂）联合使用的安全性。转移性非鳞状NSCLC，无EGFR或ALK基因组肿瘤异常[见临床研究（14.2） ] 。共有607名患者每3周接受Keytruda 200 mg，培美曲塞和铂治疗，共4个周期，然后接受Keytruda和pemetrexed（n = 405）或安慰剂，培美曲塞和铂，每3周接受4个周期，然后接受安慰剂和培美曲塞（n = 202）。患有自身免疫性疾病的患者，需要在治疗2年内进行全身治疗；需要免疫抑制的医学状况；或在过去26周内接受了超过30 Gy胸腔放射的患者不符合资格。

每3周暴露于Keytruda 200 mg的中位时间为7.2个月（范围：1天至20.1个月）。 Keytruda臂中60％的患者暴露于Keytruda≥6个月。 72％的患者接受卡铂治疗。

研究人群的特征是：中位年龄为64岁（范围：34至84岁），年龄在65岁以上的人群占49％； 59％男性； 94％的白人和3％的亚裔；基线时有18％的患者有脑转移史。

由于20％的患者出现不良反应而停用了Keytruda。导致Keytruda永久停用的最常见不良反应是肺炎（3％）和急性肾损伤（2％）。导致Keytruda中断的不良反应发生在53％的患者中；导致Keytruda（≥2％）中断的最常见不良反应或实验室异常是中性粒细胞减少症（13％），乏力/疲劳（7％），贫血（7％），血小板减少症（5％），腹泻（4％） ，肺炎（4％），血肌酐（3％），呼吸困难（2％），发热性中性粒细胞减少症（2％），上呼吸道感染（2％），ALT（2％）和发热（2％） 。表8和表9分别总结了KEYNOTE-189中Keytruda患者的不良反应和实验室异常。

卡铂联合紫杉醇或紫杉醇结合蛋白的化疗一线治疗转移性鳞状NS​​CLC

在KEYNOTE-407这项多中心，双盲，随机（1：1）安慰剂对照试验中，对558例先前未经治疗的患者，研究了Keytruda与卡铂联合的安全性以及研究者选择与紫杉醇或紫杉醇结合的选择，转移性鳞状NS​​CLC [请参阅临床研究（14.2） ] 。前203名接受Keytruda和化疗（n = 101）或安慰剂和化疗（n = 102）的患者可获得安全性数据。患有自身免疫性疾病的患者，需要在治疗2年内进行全身治疗；需要免疫抑制的医学状况；或在过去26周内接受了超过30 Gy胸腔放射的患者不符合资格。

暴露于Keytruda的中位时间为7个月（范围：1天至12个月）。 Keytruda组中有61％的患者暴露于Keytruda≥6个月。 203例患者中共有139例（68％）接受了紫杉醇治疗，64例患者（32％）接受了紫杉醇蛋白结合卡铂治疗。

研究人群的特征是：中位年龄为65岁（范围：40到83），52％年龄在65岁或以上； 78％男性； 83％白色; 9％有脑转移史。

在15％的患者中停用Keytruda的不良反应，但没有单一类型的不良反应占大多数。导致Keytruda中断的不良反应发生在43％的患者中；最常见（≥2％）的是血小板减少症（20％），中性粒细胞减少症（11％），贫血（6％），乏力（2％）和腹泻（2％）。最常见的严重不良反应（≥2％）是发热性中性粒细胞减少（6％），肺炎（6％）和尿路感染（3％）。

在KEYNOTE-407中观察到的不良反应与KEYNOTE-189中观察到的不良反应相似，不同之处在于，在Keytruda和ET病患中发现了脱发的发生率（分别为47％和36％）和周围神经病变（分别为31％和25％）。与KEYNOTE-407中的安慰剂和化疗组相比，化疗组更是如此。

先前未治疗的NSCLC

在KEYNOTE-042这项多中心，开放标签，随机（1：1），主动对照试验中，对1251例表达PD-L1且先前未经治疗的III期NSCLC患者（不适合手术切除）进行了主动对照试验，研究了Keytruda的安全性。或确定性放化疗或转移性NSCLC [请参阅临床研究（14.2） ]。患者每3周接受Keytruda 200 mg（n = 636）或研究者选择的化疗（n = 615），包括培美曲塞和卡铂，然后是可选的培美曲塞（n = 312）或紫杉醇和卡铂，然后是可选的培美曲塞（n = 303） ）每3周一次。 EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者；在两年内需要全身治疗的自身免疫性疾病；需要免疫抑制的医学状况；或在过去26周内接受了超过30 Gy胸腔放射的患者不符合资格。

暴露于Keytruda的中位时间为5.6个月（范围：1天至27.3个月）。 Keytruda组中有48％的患者暴露于Keytruda 200 mg≥6个月。

研究人群的特征是：中位年龄为63岁（范围：25到90），65％或以上的年龄为45％； 71％男性；和64％的白人，30％的亚裔和2％的黑人。 19％是西班牙裔或拉丁裔。 87％患有转移性疾病（IV期），13％患有III期疾病（2％IIIA期和11％IIIB期），5％曾在基线治疗过脑转移。

19％的患者因不良反应而停用Keytruda。导致Keytruda永久停药的最常见不良反应是肺炎（3.0％），不明原因死亡（1.6％）和肺炎（1.4％）。导致Keytruda中断的不良反应发生在33％的患者中；导致Keytruda（≥2％）中断的最常见不良反应或实验室异常是肺炎（3.1％），肺炎（3.0％），甲状腺功能减退（2.2％）和ALT升高（2.0％）。最常见的严重不良反应（≥2％）是肺炎（7％），肺炎（3.9％），肺栓塞（2.4％）和胸腔积液（2.2％）。

表10和表11分别总结了在KEYNOTE-042中用Keytruda治疗的患者的不良反应和实验室异常。