Jynarque的适应症和用法

Jynarque被表明可以减缓成人肾脏功能的下降，而成人患有快速发展的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。

Jynarque剂量和管理

推荐用量

Jynarque的初始剂量为每天口服60 mg，醒着服用45 mg，8小时后服用15 mg。滴定至每天60 mg加30 mg，然后每天至少两次滴定之间可耐受，每天滴定至90 mg加30 mg。患者可能会根据耐受性降低剂量。鼓励患者喝足够的水以避免口渴或脱水。

监控方式

为了减轻严重或不可逆转的肝损伤的风险，在开始Jynarque之前，开始后2周和4周，每月18个月以及此后每3个月，对ALT，AST和胆红素进行血液检查。监测可能指示肝损伤的并发症状[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

错过的剂量

如果未在预定时间服用Jynarque，请在其预定时间服用下一剂。

与CYP 3A抑制剂共同给药

CYP 3A抑制剂

禁止同时使用强效CYP 3A抑制剂[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.4） ] 。

在同时服用中度CYP 3A抑制剂的患者中，按照表1减少Jynarque的剂量。如果患者无法忍受降低的剂量，请考虑进一步减少[参见警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7.1） ] 。如果没有推荐的降低剂量，则中断Jynarque暂时用于中度CYP 3A抑制剂的短期治疗。

剂型和优势

Jynarque（托伐普坦）为非刻痕，蓝色，浅凸，速释片剂，压片后带有“ OTSUKA”字样，片剂强度（mg）在一侧。

Jynarque 15 mg片剂为三角形，30 mg片剂为圆形，45 mg片剂为正方形，60 mg片剂为矩形，90 mg片剂为五角形。

禁忌症

Jynarque在患者中禁忌：

• 具有明显的肝脏损害或损伤的病史，体征或症状。此禁忌症不适用于单纯性多囊性肝病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 服用强CYP 3A抑制剂
• 未经校正的异常血液钠浓度[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 无法感知或响应口渴[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 低血容量[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 对托伐普坦或产品的任何成分过敏（例如过敏反应，皮疹） [请参阅不良反应（6） ]
• 未矫正的尿液流出阻塞
• 无尿

警告和注意事项

严重肝损伤

Jynarque可能导致严重的甚至潜在的致命肝损伤。上市后ADPKD的经验已经报道了需要肝移植的急性肝衰竭。因实验室异常或肝脏损伤的体征或症状（例如疲劳，厌食，恶心，右上腹部不适，呕吐，发烧，皮疹，瘙痒，黄疸，尿色或黄疸）而停止治疗可降低发生严重肝毒性的风险。

在一项为期3年的安慰剂对照试验及其开放标签扩展（每4个月对患者的肝检查进行监测）中，发现了严重肝细胞损伤的证据（肝转氨酶升高至少3倍ULN并伴有胆红素升高）。与无安慰剂治疗的患者相比，在接受托伐普坦治疗的患者中，有0.2％（3/1487）的患者发生了ULN升高至少2倍。

为了减少严重或不可逆转的肝损伤的风险，在开始Jynarque之前，开始后2周和4周，然后每月18个月，此后每3个月，评估ALT，AST和胆红素。

在出现与肝损伤一致的体征或症状时，或者如果ALT，AST或胆红素升高至ULN的2倍以上，请立即停用Jynarque，并尽快（在48-72小时内）进行重复测试，并继续进行适当的测试。如果实验室异常稳定或解决，只要ALT和AST保持在ULN的3倍以下，可以重新启动Jynarque，并增加监测频率。

在托伐普坦治疗期间，如果患者出现与肝损伤一致的体征或症状，或者ALT或AST超过ULN的3倍，则不要重新开始Jynarque，除非有肝损伤的另一种解释且损伤已解决。

在基线，AST或ALT稳定且较低的患者中，即使基线水平低于正常上限的2倍，也要高于基线2倍，这可能表示早期肝损伤。这样的升高可能需要暂停治疗，并在重新开始治疗之前迅速（48-72小时）重新评估肝脏测试趋势，并进行更频繁的监测。

Jynarque REMS程序

由于肝脏受伤的风险，Jynarque仅可通过风险评估和缓解策略（REMS）下的受限分发计划获得，该计划称为Jynarque REMS计划[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

Jynarque REMS程序的显着要求包括以下内容：

• 开处方者必须通过注册REMS计划来认证。
• 处方者必须告知服用Jynarque的患者与使用其有关的肝毒性危险，如何识别肝毒性的体征和症状以及在发生肝毒性时应采取的适当措施。
• 患者必须加入REMS计划并遵守持续的监测要求[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 药房必须通过加入REMS计划进行认证，并且只能分配给有权接受Jynarque的患者。

有关更多信息，包括合格药房/分销商的列表，请访问www.JynarqueREMS.com或致电1-877-726-7220。

高钠血症，脱水和血容量不足

Jynarque增加了游离水的清除率，因此，可能导致脱水，血容量不足和高钠血症。因此，在开始治疗之前，请确保纠正钠浓度异常。

指示患者在口渴时以及清醒时白天和黑夜都要喝水。监测体重减轻，心动过速和低血压，因为它们可能表示脱水。

在两项ADPKD患者的双盲，安慰剂对照试验中，观察到高钠血症（定义为任何血清钠浓度> 150 mEq / L），其中托伐普坦治疗组和安慰剂组分别为4.0％，0.6％，1.4％，0％治疗的患者。在两项研究中，托伐普坦治疗组和安慰剂治疗组的脱水率和血容量不足分别为2.1％，0.7％和2.3％，0.4％。

在Jynarque治疗期间，如果血清钠增加至正常范围以上或患者变为低血容量或脱水并且无法增加液体摄入量，则应暂停Jynarque，直到血清钠，水合状态和体积状态在正常范围内。

与CYP 3A抑制剂的共同给药

将Jynarque与中度或强效CYP 3A抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，洛匹那韦/利托那韦，茚地那韦/利托那韦，利托那韦和康那普坦）同时使用会增加托伐普坦的暴露[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。禁忌与强效CYP 3A抑制剂一起使用。建议服用中度CYP 3A抑制剂的患者减低Jynarque的剂量[见剂量和给药方法（2.4）和禁忌症（4） ]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 严重肝损伤[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
• 高钠血症，脱水和血容量不足[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 药物与CYP 3A抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。 Jynarque已在3000多名ADPKD患者中进行了研究。在两项研究中，Jynarque在ADPKD中长期，安慰剂控制的安全性信息主要来自两项试验，其中1,413名受试者接受了托伐普坦，1,098名受试者接受了安慰剂，至少持续了12个月。

TEMPO 3：4 -NCT00428948：早期快速进行的ADPKD的第3期，双盲，安慰剂对照的随机试验

TEMPO3：4试验对托伐普坦或安慰剂采用了两臂，2：1随机分配，将其滴定至最大耐受的每日总剂量为60-120 mg。总共961名ADPKD进展迅速的受试者被随机分配到Jynarque。其中，有742名（77％）受Jynarque治疗的受试者继续接受治疗至少3年。这些受试者的平均日剂量为每天96 mg。

据报道，Jynarque组的受试者中有15.4％（148/961）的受试者发生了导致停药的不良事件，而安慰剂组的受试者则为5.0％（24/483）。水生生物效应是终止Jynarque的最常见原因。其中包括63名（6.6％）接受Jynarque治疗的受试者的尿频，多尿或夜尿症，而安慰剂治疗的1名受试者（0.2％）。

表2列出了至少有3％接受Jynarque治疗的ADPKD受试者发生的不良反应，并且比安慰剂多发生了1.5％的不良反应。

REPRISE-NCT02160145：第2阶段到第4阶段早期的第3阶段，随机退出，安慰剂对照，双盲试验

REPRISE试验在随机双盲期之前对Jynarque进行了为期5周的单盲滴定和磨合期。在Jynarque滴定和磨合期间，1496名受试者中的126名（8.4％）中断了研究，52名（3.5％）的病因是水生生物效应，10名（0.7％）的病因是肝试验。由于采用这种磨合设计，因此未描述在随机期间观察到的不良反应率。

肝损伤：

在两项双盲，安慰剂对照试验中，在Jynarque患者中，与安慰剂相比，Jynarque的ALT升高> ULN的3倍（分别为4.9％[80/1637]和1.1％[13/1166]）。在开始治疗后的头18个月，这种增加通常在停药后的1到4个月内解决。

上市后经验

在托伐普坦的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆疾病：肝衰竭需要移植

免疫系统疾病：过敏反应

药物相互作用

CYP 3A抑制剂和诱导剂

CYP 3A抑制剂

托伐普坦和200 mg酮康唑并用后，托伐普坦的AUC值是其的5.4倍，Cmax则是其3.5倍[见警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ] 。预计大剂量的强CYP 3A抑制剂会导致托伐普坦的暴露量增加。禁用托伐普坦与强效CYP 3A抑制剂的同时使用[见禁忌症（4） ]。

建议服用中度CYP 3A抑制剂的患者减低Jynarque的剂量[见剂量和给药方法（2.4） ]。服用Jynarque时，患者应避免饮用葡萄柚汁饮料。

强大的CYP 3A诱导剂

Jynarque与强CYP 3A诱导剂的共同给药减少Jynarque的暴露[见临床药理学（12.3） ]。避免将Jynarque与强效CYP 3A诱导剂同时使用[见剂量和给药方法（2.4） ]。

OATP1B1 / 3和OAT3转运蛋白底物

托伐普坦的氧代丁酸代谢产物在体外是OATP1B1 / B3和OAT3的抑制剂。服用Jynarque的患者应避免与OATP1B1 / B3和OAT3底物（例如他汀类，波生坦，格列本脲，那格列奈，瑞格列奈，甲氨蝶呤，呋塞米）同时使用，因为这些底物的血浆浓度可能会升高[参见临床药理学（12.3） ] 。

BCRP转运底物

托伐普坦是BCRP的抑制剂。服用Jynarque的患者应避免与BCRP底物（如瑞舒伐他汀）同时使用[见临床药理学（12.3） ] 。

V 2受体激动剂

作为V 2受体拮抗剂，托伐普坦会干扰去氨加压素（dDAVP）的V 2激动剂活性。避免同时使用Jynarque和V 2-激动剂。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Jynarque的可用数据不足以确定是否存在与药物相关的不良发育结果风险。在胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生过程中接受口服托伐普坦治疗。在母体无毒剂量下，托伐普坦在人或最大推荐人剂量（MRHD）为90/30 mg的情况下，分别暴露于大鼠或兔子约4倍和1倍，不会对大鼠或兔子产生任何发育毒性。但是，对两种胎儿均产生母体毒性剂量时，对胚胎-胎儿发育产生影响。在大鼠中，胎儿暴露量减少和胎儿骨化延迟是人类暴露量的17倍。在兔子中，流产，胚胎死亡，胎儿小眼症，睁开的眼睑，c裂，近视和骨骼畸形的发生率大约是人类暴露量的3倍（见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险分别为临床公认的怀孕的2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在Sprague-Dawley大鼠的器官发生期间口服托伐普坦，剂量高达100 mg / kg / day时未见致畸作用。在1000 mg / kg时，体重减轻且骨化延迟，大约是90/30 mg剂量（AUC 24h 6570 ng h / mL）下人暴露的17倍。对胎儿的影响可能是继母体毒性（食物摄入减少和体重过轻）之后产生的。在大鼠的产前和产后研究中，在高达1000 mg / kg / day的剂量下，托伐普坦对身体发育，反射功能，学习能力或生殖能力没有影响。

在新西兰白兔中，证实胎盘转移的卵黄囊液中的C max值约为母体兔血清中的C max值。在胚胎胎儿研究中，在兔子中以1000 mg / kg（约90/30 mg剂量的暴露量的3倍）观察到了致畸性（小眼症，胚胎胎儿死亡率，left裂，近距离曲张和融合趾骨）。在所有剂量下，大坝的体重和食物消耗均较低，相当于90/30 mg剂量下人暴露的0.6至3倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中托伐普坦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。托伐普坦存在于大鼠乳汁中。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中，但相对水平可能有所不同（请参见数据） 。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括肝脏毒性，电解质异常（例如，高钠血症），低血压和体质消耗，因此建议女性在使用Jynarque治疗期间不要母乳喂养。

数据

在泌乳大鼠中施用放射性标记的托伐普坦时，乳腺放射性浓度在施用后8小时达到最高水平，然后随时间逐渐降低，半衰期为27.3小时。服药后72小时内，牛奶中的活性水平是血液中活性的1.5倍至15.8倍。在大鼠的产前和产后研究中，注意到母体毒性为100 mg / kg /天或更高（≥90/30 mg剂量下人暴露的4.4倍）。在哺乳期和断奶后，以90/30 mg剂量的人暴露量约为人的17.3倍时，观察到围产期死亡增加和后代体重降低。

儿科用

尚无Jynarque在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

托伐普坦的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

在肝功能不全患者中使用

由于存在严重肝损伤的风险，因此有病史，体征或症状明显的肝损伤或损伤的患者禁用使用。该禁忌症不适用于单纯性多囊性肝病，在TEMPO 3：4和REPRISE中分别存在于60％和66％的患者中。在TEMPO 3：4中未实施针对肝功能损害的特定排除。然而，REPRISE排除了ADPKD的患者，这些患者除了典型的囊性肝病的ADPKD所预期的以外，还具有肝功能不全或肝功能异常[见禁忌症（4） ]。

用于肾功能不全的患者

功效研究包括肾功能正常和降低的患者[见临床研究（14） ] 。 TEMPO 3：4要求患者的肌酐清除率估计≥60 mL / min，而REPRISE包括eGFR CKD-Epi 25至65 mL / min / 1.73m 2的患者。

过量

在健康受试者的试验中，对高达480 mg的单次口服剂量（最大推荐每日剂量的4倍）和每天300 mg的多次剂量达5天的耐受性良好。没有针对托伐普坦中毒的特定解毒剂。可以预料的是，急性过量的体征和症状可能具有过度的药理作用：血清钠浓度升高，多尿，口渴和脱水/血容量不足。

在单次口服剂量2000 mg / kg（最大可行剂量）后，在大鼠或狗中未观察到死亡率。 2000 mg / kg的单次口服剂量对小鼠具有致死性，受影响小鼠的毒性症状包括运动能力下降，步态蹒跚，震颤和体温过低。

对于疑似Jynarque过量的患者，建议评估生命体征，电解质浓度，ECG和体液状态。继续更换水和电解质，直到渗碳消除。透析可能无法有效去除Jynarque，因为它对人血浆蛋白的结合亲和力高（> 98％）。

Jynarque说明

Jynarque在速释片中包含托伐普坦（一种选择性的加压素V2受体拮抗剂），口服给药，口服强度为15 mg，30 mg，45 mg，60 mg和90 mg。托伐普坦是（±）-4' - 〔（7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H- -1-苯并吖庚因-1-基）羰基] - Ø-tolu-米-toluidide 。经验公式为C 26 H 25 ClN 2 O 3 。分子量是448.94。化学结构为：

非活性成分包括玉米淀粉，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁和微晶纤维素，以及FD＆C蓝色2号铝色淀作为着色剂。

Jynarque-临床药理学

作用机理

托伐普坦是一种选择性的加压素V 2受体拮抗剂，对V 2受体的亲和力是天然精氨酸加压素（AVP）的1.8倍。托伐普坦对V 2受体的亲和力是对V 1a受体的29倍。血管加压素与肾脏中V 2-受体的结合降低，腺苷酸环化酶活性降低，导致细胞内腺苷3'，5'-环一磷酸（cAMP）浓度降低。降低cAMP浓度可防止含有水通道蛋白2的囊泡与质膜融合，进而导致尿液排泄量增加，游离水清除率增加（渗水）和尿液渗透压降低。在人ADPKD囊肿上皮细胞中，托伐普坦抑制AVP刺激的体外囊肿生长和氯化物依赖性囊液分泌。在动物模型中，降低的cAMP浓度与总肾脏体积的生长速率以及肾囊肿形成和增大的速率有关。与托伐普坦相比，托伐普坦代谢产物对人V 2受体没有或具有弱的拮抗活性。

药效学

在健康受试者或eGFR低至10 mL / min / 1.73m 2的患者接受单剂量的托伐普坦治疗后，水疗作用会在给药后1至2小时内发生。在健康受试者中，单剂量60 mg和90 mg在给药后4至8小时内观察到尿液排泄速率增加的峰值效应约为9 mL / min。更高剂量的托伐普坦不会增加尿液排泄率的峰值效应，但会持续较长时间。

推荐最大剂量的托伐普坦90 mg后24小时内，尿液排泄率恢复到基线。

自由水清除率的变化反映了尿液排泄率的变化。游离水清除率的增加会导致血清钠浓度的增加，除非增加液体摄入量以匹配尿量。

尿液排泄率和游离水清除率的增加与基线肾小球滤过率呈正相关，在肌酐清除率低至15 mL / min的患者中观察到的两个值均增加。

采用推荐的分剂量方案，托伐普坦整天抑制血管加压素与肾脏中的V 2-受体结合，表现为尿量增加和尿渗透压降低。在eGFR> 60 mL / min / 1.73 m 2的患者中采用90/30 mg分剂量方案后，平均每日尿量的变化约为4 L，而平均每日总体积约为7L。 <30 mL / min / 1.73 m 2时，每日总尿量约为5 L，平均每日尿量变化约为2L。

托伐普坦治疗后，天然AVP的血浆浓度可能会升高（平均2-9 pg / mL），并在停止治疗时恢复至基线水平。

在托伐普坦治疗期间，预期肾功能会有小变化，并且该变化与基线肾功能无关。肾小球滤过率降低约6％-10％，尿酸清除率降低约20％-25％。肾血浆流量的百分比变化与GFR百分比变化高度相关。终止托伐普坦后，这些变化会逆转。

心脏电生理学

300毫克/天的多次剂量持续5天后，托伐普坦未观察到QT间隔的延长。

药代动力学

在健康受试者中，已经研究了托伐普坦在单次剂量达480 mg和多次剂量达每天300 mg后的药代动力学。在ADPKD患者中，已研究了单剂量至多120 mg和多剂量至多90/30 mg。

吸收率：

在健康受试者中，给药后2至4小时内观察到托伐普坦的峰值浓度。剂量大于240 mg时，峰值浓度增加的比例小于剂量。

托伐普坦的绝对生物利用度随剂量增加而降低。口服剂量为30 mg后托伐普坦的绝对生物利用度为56％（范围42-80％）。

将90毫克Jynarque与高脂餐（约1000卡路里，其中50％来自脂肪）共同给药可使峰值浓度加倍，但对托伐普坦的AUC无影响；托伐普坦可以与食物一起或不与食物一起施用。

分配：

托伐普坦同时结合白蛋白和α1-酸性糖蛋白，总蛋白结合率> 98％；结合不受疾病状态的影响。托伐普坦的分布量约为3 L / kg。托伐普坦的药代动力学特性是立体特异性的，S-（-）与R-（+）对映异构体的稳态比例约为3。当以300毫克的剂量每天一次向健康受试者给药或作为分裂剂给药时，对于ADPKD患者的剂量方案，托伐普坦的累积因子<1.2。托伐普坦的峰值和平均暴露量存在明显的受试者间差异，变异系数百分比在30％到60％之间。

代谢和消除：

托伐普坦几乎全部由CYP 3A代谢。在血浆，尿液和粪便中已鉴定出14种代谢物。除1个外，其余全部都被CYP 3A代谢，并且没有一个具有药效学活性。口服放射性标记的托伐普坦后，托伐普坦是血浆中的次要成分，占血浆总放射性的3％。氧代丁酸代谢物占血浆总放射性的52.5％，所有其他代谢物的浓度均低于托伐普坦。氧代丁酸代谢物的血浆半衰期约为180小时。尿液中回收了约40％的放射性（不变的托伐普坦<1％），粪便中回收了59％（不变的托伐普坦19％）。静脉输注后，托伐普坦的半衰期约为3小时。对健康受试者单次口服后，托伐普坦的估计半衰期从15毫克剂量的3小时增加到120毫克和更高剂量的约12小时，这是因为更高剂量下托伐普坦的吸收时间延长了；表观清除率约为4 mL / min / kg，并且似乎不会随着剂量的增加而变化。

特定人群

年龄，性别和种族

年龄，性别和种族对托伐普坦的药代动力学没有影响。

肝功能不全

在涉及肝功能不全患者（Child-Pugh AC类）但无ADPKD的研究中；中度（A，B类）或严重（C类）肝功能不全会降低清除率并增加托伐普坦的分布量。

肾功能不全

在肌酐清除率范围为10-124 mL / min的受试者中，单剂量服用60 mg托伐普坦，血浆托伐普坦的AUC和C max分别对于清除率<30 mL / min的受试者增加90％和10％。与清除率> 60 mL / min的受试者相比[请参见在特殊人群中使用（8.7） ]。

在估计肌酐清除率> 60 mL / min的ADPKD患者中，药代动力学与健康受试者相似。

药物相互作用：

其他药物对托伐普坦的影响

强效CYP 3A抑制剂

酮康唑200 mg服用前一天，托伐普坦的Cmax和AUC分别是托伐普坦和30 mg托伐普坦的3.5倍和5.4倍。

中度CYP 3A4抑制剂

氟康唑：氟康唑在一天前服用400毫克，并同时服用200毫克，托伐普坦C max和AUC分别增加80％和200％。

葡萄柚汁：当将60毫克托伐普坦与240毫升常规强度的葡萄柚汁一起服用时，托伐普坦C max和AUC分别增加90％和60％。

CYP 3A诱导剂

利福平：利福平每天600 mg，连续7天，然后单次服用240 mg托伐普坦，可使托伐普坦的C max和AUC降低约85％。

其他药物

洛伐他汀，地高辛，速尿和氢氯噻嗪与托伐普坦的共同给药对托伐普坦的暴露无临床相关影响。

托伐普坦对其他药物的影响

CYP 3A底物

洛伐他汀和托伐普坦的共同给药可使洛伐他汀及其活性代谢物洛伐他汀-β羟基酸的AUC分别增加40％和30％。这些是暴露量的非临床显着增加。

P-gp基板

地高辛：地高辛0.25 mg每天一次，持续12天。托伐普坦60 mg，在第8到12天每天一次共同给药。地高辛C max和AUC分别增加30％和20％。

转运基板

托伐普坦是P-gp的底物，是P-gp和BCRP的抑制剂。托伐普坦的氧代丁酸代谢产物是OATP1B1 / B3和OAT3的抑制剂。体外研究表明，托伐普坦或托伐普坦的氧代丁酸代谢产物可能具有增加作为这些转运蛋白底物的药物暴露的潜力[见药物相互作用（7.2） ， （7.3） ] 。

其他药物

托伐普坦的共同给药并没有有意义地改变华法林，呋塞米，氢氯噻嗪或胺碘酮（或其活性代谢产物desethylamiodarone）的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在对小鼠和大鼠进行了为期2年的致癌性研究中，对Jynarque的致癌潜力进行了评估。托伐普坦在高达1000 mg / kg /天的剂量（在90/30 mg剂量下人类暴露量的1.9-5.1倍）的雄性或雌性大鼠中没有致瘤性，在雄性大鼠中高达60 mg / kg /天的剂量中不具有致癌性（在90/30 mg剂量下为人类暴露量的0.4倍）和在最大100 mg / kg /天的剂量下对雌性小鼠（在90/30 mg剂量下为人暴露的0.7倍）。

诱变

在中国仓鼠肺成纤维细胞的体外染色体畸变测试中或在体内大鼠微核试验中，托伐普坦没有致死作用，在体外细菌反向突变试验中，托伐普坦没有致突变性。

生育能力受损

在一项生育力研究中，雄性和雌性大鼠分别以100、300或1000 mg / kg /天的剂量口服托伐普坦，在给予300和1000 mg / kg /天的大坝中观察到由于发情延长而引起的动情周期改变（9.7-和在90/30 mg剂量下人体暴露量的17.3倍）。托伐普坦对交配或生育指数没有影响。对早期或晚期吸收，胎儿死亡，植入前或植入后丢失，外部异常或胎儿体重的发生率也没有影响。

临床研究

在两项试验中，Jynarque被证明可以减缓具有快速发展ADPKD风险的患者的肾功能下降速度。处于疾病早期阶段的患者的TEMPO 3：4，处于晚期阶段的患者的PRIPSE。这些试验的结果综合起来，表明Jynarque在疾病过程中逐渐减缓了肾功能的丧失。

TEMPO 3：4 - NCT00428948：早期快速进行的ADPKD的第3期，双盲，安慰剂对照的随机试验

在TEMPO 3：4中，有1445名成年患者（年龄≥18岁），其早期（估计的肌酐清除率[eCrCl]≥60 mL / min），进展迅速（肾脏总体积[TKV]≥750mL和年龄<51岁） ADPKD（通过改良的Ravine标准诊断）以2：1随机分配至托伐普坦或安慰剂治疗。患者接受了长达3年的治疗；提前停药的患者仅需在停药后最多42天内就诊以评估肾功能，并在所有计划的就诊时接受电话拜访长达36个月。 Patients who completed treatment at the 3‑year visit had treatment interrupted for 2-6 weeks to assess renal function post treatment. Patients received treatment twice a day (first dose on waking, second dose approximately 9 hours later). Patients were initiated on 45 mg/15 mg, and up-titrated weekly to 60 mg/30 mg and then to 90 mg/30 mg as tolerated. Patients were to maintain the highest tolerated dose for 3 years, but could interrupt, decrease and/or increase as clinical circumstances warranted within the range of titrated doses. All patients were encouraged to drink adequate water to avoid thirst or dehydration and before bedtime.

The primary endpoint was the intergroup difference for rate of change of TKV normalized as a percentage. The key secondary composite endpoint (ADPKD progression) was time to multiple clinical progression events of: 1) worsening kidney function (defined as a persistent 25% reduction in reciprocal serum creatinine during treatment from end of titration to last on-drug visit); 2) medically significant kidney pain (defined as requiring prescribed leave, last-resort analgesics, narcotic and anti-nociceptive, radiologic or surgical interventions); 3) worsening hypertension (defined as a persistent increase in blood pressure category or an increased anti-hypertensive prescription); 4) worsening albuminuria (defined as a persistent increase in albumin/creatinine ratio category).

At baseline, average estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 82 mL/min/1.73 m 2 (CKD-Epidemiology formula) and mean TKV was 1692 mL (height adjusted 972 mL/m). Approximately 35% had an eGFR of 90 mL/min/1.73 m 2 or greater, 48% had an eGFR between 60-89 mL/min/1.73 m 2 , 14% had an eGFR of 45-60 mL/min/1.73 m 2 , and 3% had an eGFR of <45 mL/min/1.73 m 2 . The subjects' mean age was 39 years, 48% were female, 84% were Caucasian, 13% were Asian, and 1.7% were Black or African-American. Approximately 80% had hypertension and approximately 71% were taking an agent that acts on the renin-angiotensin system. Of the 770 subjects who submitted to genetic analysis in TEMPO 3:4's open-label extension, 749 (97%) had an identifiable mutation in the PKD1 (656 or 88%), or PKD2 (93 or 12%) gene.

The trial met its prespecified primary endpoint of 3‑year change in TKV (p<0.0001). The difference in TKV between treatment groups mostly developed within the first year, the earliest assessment, with little further difference in years two and three. In years 4 and 5 during the TEMPO 3:4 extension trial, both groups received Jynarque and the difference between the groups in TKV was not maintained. Tolvaptan has little effect on kidney size beyond what accrues during the first year of treatment.

The relative rate of ADPKD-related events was decreased by 13.5% in tolvaptan-treated patients, (44 vs. 50 events per 100 person-years; hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.78 to 0.97; p=0.0095). As shown in the table below, the result of the key secondary composite endpoint was driven by effects on worsening kidney function and kidney pain events. In contrast, there was no effect of tolvaptan on either progression of hypertension or albuminuria. Few subjects in either arm required a radiologic or surgical intervention for kidney pain. Most kidney pain events reflected use of a medication to treat pain such as use of paracetamol, tricyclic antidepressants, narcotics and other non-narcotic agents.

The third endpoint (kidney function slope) was assessed as slope of eGFR during treatment (from end of titration to last on-drug visit). The estimated difference in the annual rate of change in those who contributed to the analysis was 1.0 mL/min/1.73m 2 /year with a 95% confidence interval of (0.6, 1.4). Of the subjects enrolled in the trial, 5% of subjects in the tolvaptan arm and 2% in the placebo arm either had missing baseline data or discontinued from treatment prior to the end of the titration visit and hence were excluded from the analysis. In the extension trial, eGFR differences produced by the third year of the TEMPO 3:4 trial were maintained over the next 2 years of Jynarque treatment.

The efficacy profile was generally consistent across subgroups of interest for this indication; few Black or African-American patients were enrolled in the trial.

REPRISE-NCT02160145: A Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Withdrawal Trial in Later-Stage ADPKD

REPRISE was a double-blind, placebo-controlled randomized withdrawal trial in adult patients (age 18-65) with chronic kidney disease (CKD) with an eGFR between 25 and 65 mL/min/1.73m 2 if younger than age 56; or eGFR between 25 and 44 mL/min/1.73m 2 , plus eGFR decline >2.0 mL/min/1.73m 2 /year if between age 56-65. Subjects were to be treated for 12 months; after completion of treatment, patients entered a 3‑week follow-up period to assess renal function. The primary endpoint was the treatment difference in the change of eGFR from pre-treatment baseline to post-treatment follow-up, annualized by dividing by each subject's treatment duration.

Prior to randomization, patients were required to complete sequential single-blind run-in periods during which they received placebo for 1 week, followed by tolvaptan titration for 2 weeks, and then treatment with tolvaptan at the highest tolerated dose achieved during titration for 3 weeks. During the titration period, tolvaptan was up-titrated every 3-4 days from a daily oral dose of 30 mg/15 mg to 45 mg/15 mg, 60 mg/30 mg and up to a maximum dose of 90 mg/30 mg. Only patients who could tolerate the two highest doses of tolvaptan (60 mg/30 mg or 90 mg/30 mg) for the subsequent 3 weeks were randomized 1:1 to treatment with tolvaptan or placebo.

Patients were maintained on their highest tolerated dose for a period of 12 months but could interrupt, decrease and/or increase as clinical circumstances warranted within the range of titrated doses. All patients were encouraged to start drinking an adequate amount of water at screening and continuing through the end of the trial to avoid thirst or dehydration.

A total of 1519 subjects were enrolled in the study. Of these, 1370 subjects successfully completed the pre-randomization period and were randomized and treated during the 12‑month double-blind period. Because 57 subjects did not complete the off-treatment follow-up period, 1313 subjects were included in the primary efficacy analysis.

For subjects randomized, the baseline, average estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 41 mL/min/1.73 m 2 (CKD-Epidemiology formula) and historical TKV, available in 318 (23%) of subjects, averaged 2026 mL. Approximately 5%, 75% and 20% had an eGFR 60 mL/min/1.73 m 2 or greater, between 30-59 mL/min/1.73 m 2 , and between 25 and 29 mL/min/1.73 m 2 , respectively. The subjects' mean age was 47 years, 50% were female, 92% were Caucasian, 4% Black or African-American and 3% were Asian, 93% had hypertension, and 87% of subjects were taking antihypertensive agents affecting the angiotensin converting enzyme or receptor. Of the 115 (8%) of subjects who had prior genetic tests, only 54 (47%) knew their results with 48 (89%) of these having PKD1 and 6 (11%) having PKD2 mutations.

In the randomized period, the change of eGFR from pretreatment baseline to post-treatment follow-up was –2.3 mL/min/1.73 m 2 /year with tolvaptan as compared with –3.6 mL/min/1.73 m 2 /year with placebo, corresponding to a treatment effect of 1.3 mL/min/1.73 m 2 /year (p <0.0001). The key secondary endpoint (eGFR slope in ml/min/1.73 m 2 /year assessed using a linear mixed effect model of annualized eGFR (CKD-EPI)) showed a difference between treatment groups of 1.0 ml/min/ m 2 /year that was also statistically significant (p <0.0001).

The efficacy profile was generally consistent across subgroups of interest for this indication; few Black or African-American patients were enrolled in the trial.

供应/存储和处理方式

供应方式

Jynarque (tolvaptan) is supplied as non-scored, blue, shallow-convex, immediate release tablets, debossed with "OTSUKA" and the tablet strength (mg) on one side.

Jynarque (tolvaptan) 15 mg tablets are triangular, 30 mg tablets are round, 45 mg tablets are square, 60 mg tablets are rectangular, and 90 mg tablets are pentagonal.

Jynarque (tolvaptan) tablets are supplied as:

储存和处理

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F to 86°F) [see USP controlled Room Temperature].

病人咨询信息

As part of patient counseling, healthcare providers must review the Jynarque Medication Guide with every patient [see Medication Guide ].

Serious Liver Injury

Advise patients that blood testing is required before starting Jynarque, at 2 weeks and 4 weeks after initiation, then monthly during the first 18 months of therapy and every 3 months thereafter as a requirement to reduce the risk of serious liver injury [see Boxed Warning and Warning and Precautions (5.1) ].

Advise patients to immediately stop taking Jynarque and notify their healthcare provider if they have symptoms or signs (eg, abnormal transaminase elevations) of hepatic injury (such as fatigue, anorexia, nausea, right upper abdominal discomfort or tenderness, vomiting, fever, rash, pruritus, icterus, dark urine or jaundice) [see Warning and Precautions (5.1) ].

Jynarque REMS Program

Advise patients that Jynarque is only available through a restric