• 肺癌
• 非小细胞肺癌

没有

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 出血[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 胃肠道穿孔[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 伤口愈合不良[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
• 高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 与输液有关的反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。
• 加剧先前存在的肝功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）] 。
• 后可逆性脑病综合征[见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。
• 包括肾病综合征在内的蛋白尿[见警告和注意事项（ 5.9 ）] 。
• 甲状腺功能异常[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中描述的数据反映了来自五个研究的1916名患者的Cyramza暴露：REGARD，RAINBOW，RAISE，REVEL和REACH-2。

胃癌

在REGARD和RAINBOW中评估了Cyramza的安全性[请参见临床研究（ 14.1 ）] 。两项试验中的患者均患有局部晚期或转移性胃癌（包括GEJ腺癌），并且先前接受过含铂或氟嘧啶的化疗。患者的东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态（PS）为0或1。这两项试验均排除了高血压不受控制，在28天内进行大手术的患者或接受除每日一次阿司匹林以外的慢性抗血小板治疗的患者。 REGARD排除胆红素≥1.5mg / dL的患者，而RAINBOW排除胆红素>正常上限（ULN）的1.5倍的患者。

Cyramza作为单一代理人进行管理（REGARD）

患者每两周静脉注射Cyramza 8 mg / kg或安慰剂。随机分配到Cyramza的患者中位数为4剂；中位暴露时间为8周，有32名患者（236名患者中的14％）接受Cyramza治疗至少六个月。

Cyramza最常见的严重不良反应是贫血（3.8％）和肠梗阻（2.1％）。 Cyramza治疗的患者中有11％接受了红细胞输注，而接受安慰剂的患者中有8.7％接受了输血。

在Cyramza治疗的患者中观察到最常见的不良反应（所有等级）是高血压和腹泻，发生率比安慰剂高≥10％和≥2％。 表2提供了REGARD中不良反应的频率和严重程度（CTCAE，版本4.0）。

在REGARD中，经Cyramza治疗的患者中≥1％和<5％的临床相关不良反应为：

• 中性粒细胞减少症（4.7％）
• 静电（4.7％）
• 皮疹（4.2％）
• 肠梗阻（2.1％）
• 动脉血栓栓塞事件（1.7％）

在以单药形式给药的Cyramza的所有临床试验中，在Cyramza治疗的患者中报告的临床相关不良反应（包括≥3级）包括蛋白尿，胃肠道穿孔和IRR。在REGARD中，根据实验室评估，经Cyramza治疗的患者中有8％患有蛋白尿，而使用安慰剂治疗的患者中则有3％。两名患者因蛋白尿而停用Cyramza。 REGARD患者的胃肠道穿孔率为0.8％，IRR率为0.4％。

Cyramza与紫杉醇（RAINBOW）组合使用

患者在每个28天周期的第1、8和15天接受紫杉醇80 mg / m 2 ，每两周静脉注射Cyramza 8 mg / kg或安慰剂。随机分配到Cyramza的患者中位数为9剂；中位暴露时间为18周，有93名患者（占327％的28％）接受了Cyramza至少六个月的治疗。

在接受Cyramza紫杉醇治疗的患者中，最常见的严重不良反应是中性粒细胞减少（3.7％）和高热性中性粒细胞减少（2.4％）。接受紫杉醇Cyramza治疗的患者中有19％接受了粒细胞集落刺激因子。

导致≥2％RAINBOW患者的紫杉醇联合用药停止Cyramza任何成分的不良反应是中性粒细胞减少症（4％）和血小板减少症（3％）。

接受紫杉醇Cyramza的患者比服用紫杉醇的安慰剂高≥30％和≥2％的患者中观察到的最常见不良反应（所有级别）为疲劳/乏力，中性粒细胞减少，腹泻和鼻st。 表3提供了RAINBOW中不良反应的频率和严重程度（CTCAE，版本4.0）。

在接受Cyramza紫杉醇治疗的患者中，≥1％和<5％的临床相关不良反应为：

• 败血症（3.1％），包括5起致命事件
• 胃肠道穿孔（1.2％），包括1次致命事件

非小细胞肺癌

在REVEL中评估了Cyramza的安全性[参见临床研究（ 14.2 ）]。患者在局部晚期或转移性疾病的铂类疗法中或治疗后疾病进展为NSCLC，ECOG PS 0或1。REVEL排除胆红素大于ULN的患者，未控制的高血压，28天内的大手术，影像学检查的重大证据前两个月内癌症引起的气道或血管侵袭，肿瘤内空化或全身咯血的影像学证据，以及接受除每日阿司匹林以外的治疗性抗凝或慢性抗血小板治疗的患者。

患者每21天静脉注射Cyramza 10 mg / kg或安慰剂，联合多西他赛75 mg / m 2静脉。由于东亚地区的患者中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症的发生率增加，修订了REVEL，东亚地区的24例患者（11例接受多西他赛的Cyramza患者，13例接受多西他赛的安慰剂患者）在多巴胺的起始剂量每三周60 mg / m 2 。随机分配到Cyramza的患者中位剂量为4.5；中位暴露时间为3.5个月，有195名患者（占627名患者的31％）接受了Cyramza至少六个月的治疗。

接受多西他赛治疗的Cyramza患者最常见的严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症（14％），肺炎（6％）和中性粒细胞减少症（5％）。多西他赛治疗的患者在Cyramza中使用粒细胞集落刺激因子的比例为42％，而接受多西他赛安慰剂的患者为37％。

导致Cyramza治疗中断的最常见不良反应是IRR（0.5％）和鼻epi（0.3％）。对于非鳞状组织学的患者，多西他赛对Cyramza的肺出血总发生率为7％，≥3级肺出血的发生率为1％，而安慰剂的总发生率为6％，≥3级肺出血的发生率为1％与多西他赛。对于鳞状组织学的患者，多西他赛用Cyramza的肺出血总发生率为10％，≥3级肺出血的发生率为2％，而多西他赛安慰剂的总发生率为12％，≥3级肺出血的发生率为2％。 。 Cyramza对多西他赛治疗的患者（9％）比其他安慰剂对多西他赛治疗的患者（5％）更频繁地因不良反应而终止治疗。

Cyramza接受多西他赛治疗的患者中出现的最常见不良反应（所有级别）均比安慰剂和多西他赛高≥30％，≥2％，是中性粒细胞减少症，疲劳/乏力和口腔炎/粘膜炎症。 表4提供了REVEL中不良反应的频率和严重程度（NCI CTCAE，版本4.0）。

在REVEL中，多西他赛治疗的患者在Cyramza≥1％和<5％中报告的临床相关不良药物反应为：

• 低钠血症（4.8％）
• 蛋白尿（3.3％）

大肠癌

在RAISE中评估了Cyramza的安全性[参见临床研究（ 14.3 ）] 。在接受贝伐单抗，奥沙利铂，氟嘧啶和ECOG PS 0或1治疗后或治疗后发生mCRC疾病进展的患者，RAISE排除了高血压未得到控制，在28天内进行大手术的患者以及在一线期间发生以下任何情况的患者含贝伐单抗治疗方案的治疗：动脉血栓形成/血栓栓塞事件； 4级高血压； 3级蛋白尿3-4级出血事件；或肠穿孔。

患者每两周静脉注射Cyramza 8 mg / kg或安慰剂，并与FOLFIRI静脉注射。随机分配到Cyramza的患者中位数为8剂（范围1-68）。中位暴露时间为4.4个月，有169例（占529％的患者）接受Cyramza至少六个月。

Cyramza与FOLFIRI联合使用最常见的严重不良反应是腹泻（3.6％），肠梗阻（3.0％）和发热性中性粒细胞减少症（2.8％）。

因不良反应而导致的任何研究药物的治疗中断在接受FOLFIRI治疗的患者中，Cyramza发生率更高（29％），而与接受FOLFIRI治疗的患者中的安慰剂发生率更高（13％）。与安慰剂和FOLFIRI相比，最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（12.5％对5.3％）和血小板减少症（4.2％对0.8％）。导致Cyramza治疗中断的最常见不良反应是蛋白尿（1.5％）和胃肠道穿孔（1.7％）。

接受FOLFIRI治疗的患者在Cyramza中观察到的最常见不良反应（所有级别）均比腹泻，中性粒细胞减少，食欲下降，鼻epi和口腔炎高出FOLFIRI安慰剂≥30％和≥2％。接受FOLFIRI的Cyramza治疗的患者中有20％接受了粒细胞集落刺激因子。 表5提供了RAISE中不良反应的频率和严重程度（CTCAE，版本4.0）。

在接受Cyramza联合FOLFIRI治疗的患者中，≥1％和<5％的临床相关不良反应为：

• 胃肠道穿孔（1.7％），包括4例致命事件

在基线TSH基线正常的224例患者（115例Cyramza接受FOLFIRI治疗的患者，109例安慰剂接受FOLFIRI治疗的患者）中评估了促甲状腺激素（TSH）水平。患者接受定期的TSH实验室评估，直到最后一剂研究治疗药物后30天。在接受Cyramza联合FOLFIRI治疗的患者中，有53名（46％）患者的TSH水平升高，而接受安慰剂联合FOLFIRI治疗的患者中有4位（4％）。

肝细胞癌

在REACH-2中评估了Cyramza的安全性[参见临床研究（ 14.4 ）] 。患者已不再接受局部治疗或BCLC C期HCC，Child-Pugh评分A和基线AFP≥400ng / mL，不再接受巴塞罗那BLC肝癌（BCLC）B期肝癌。患者的ECOG PS为0或1。REACH-2排除具有临床意义的腹水，肝病病史或当前肝病，高血压不受控制，28天内进行大手术，胆红素> ULN的1.5倍，治疗前3个月内严重曲张静脉出血的患者或具有高出血风险的静脉曲张，以及接受除每日阿司匹林以外的治疗性抗凝或慢性抗血小板治疗的患者。

患者每两周静脉注射Cyramza 8 mg / kg或安慰剂。患者接受了6个剂量的Cyramza（范围为1-51）；中位暴露时间为12周（范围2-107周），有48名患者（197名患者中的24％）接受Cyramza治疗至少六个月。

Cyramza最常见的严重不良反应是腹水（3％）和肺炎（3％）。

Cyramza治疗的患者中有18％因不良反应而终止治疗，其中蛋白尿最为常见（2％）。

≥15％的患者和比安慰剂高≥2％的患者最常见的不良反应是疲劳，周围水肿，高血压，腹痛，食欲下降，蛋白尿，恶心和腹水。与安慰剂相比，最常见的实验室异常≥30％和≥2％是血小板减少症，低白蛋白血症和低钠血症。 表6提供了不良反应的发生频率和严重程度（CTCAE，版本4.0）， 表7提供了REACH-2中实验室异常的发生率和严重程度。

在REACH-2中，经Cyramza治疗的患者中≥1％和<10％报道的临床相关不良药物反应为：

• 内部收益率（9％）
• 肝性脑病（5％），包括1次致命事件
• 肝肾综合征（2％）包括1次致命事件

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Cyramza抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在临床试验中，通过酶联免疫吸附测定（ELISA），对86/2890（3％）接受Cyramza治疗的患者测试出的治疗性抗雷莫昔单抗抗体呈阳性。在86例接受治疗的抗雷莫昔单抗抗体检测呈阳性的患者中，有14例检测到中和抗体。

上市后经验

在批准使用Cyramza的过程中，发现了以下不良反应。由于此类反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 血液和淋巴系统：血栓性微血管病
• 良性，恶性和未明确的肿瘤：血管瘤