与不良反应有关的担忧：

•免疫介导的不良反应： [美国盒装警告]：可能发生严重和致命的免疫介导的不良反应。虽然可能涉及任何器官系统，但常见的严重影响包括皮炎（包括中毒性表皮坏死溶解），内分泌病，小肠结肠炎，肝炎和神经病。反应通常在治疗期间发生，尽管有些反应在停药后数周至数月发生。终止治疗（永久），并开始大剂量全身性皮质类固醇激素治疗，以应对严重的免疫介导反应。在基线和每剂之前评估肝功能，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能测试。在基线和每次给药之前评估小肠结肠炎，皮炎，神经病和内分泌病的体征和症状。报告的罕见的免疫介导的不良反应包括血细胞减少症，嗜酸性粒细胞增多症，溶血性贫血，虹膜炎，脑膜炎，心肌炎（致命），肾炎，胰腺炎，心包炎，肺炎，结节病和葡萄膜炎。临床试验中报告的其他罕见的免疫介导反应包括血管病，关节炎，自身免疫性中枢神经病（脑炎），自身免疫性甲状腺炎，睑缘炎，结膜炎，巩膜炎，多形红斑，白细胞碎裂性血管炎，肌炎，神经感觉性轻度听觉过敏，眼肌炎，多肌痛牛皮癣，巩膜炎，颞动脉炎和血管炎。引发全身性激素反应（泼尼松1至2 mg / kg /天或相当量）。与诺和单抗联用时，有免疫介导的反应的报道（可能在治疗终止后发生）。报道的反应（作为单药或与依普利单抗联用）包括心肌炎，横纹肌溶解，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎，面部和外展神经麻痹，脱髓鞘，风湿性多肌痛，自身免疫性神经病，格林-巴利综合征，垂体功能减退，全身性综合征，胃炎，十二指肠炎，结节病，组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结腺炎），运动功能障碍，血管炎，再生障碍性贫血，心包炎和肌无力综合征。如果怀疑是免疫介导的不良反应，请排除其他原因。根据反应的严重程度，永久停用或停用ipilimumab和/或nivolumab，并给予大剂量皮质类固醇（和激素替代疗法，如果适用）。改善至≤1级后，开始进行糖皮质激素减量治疗（至少1个月）。皮质类固醇锥度完成后，根据反应的严重程度，可以考虑重新开始治疗。

•皮肤毒性：已报道严重，威胁生命或致命的免疫介导的皮炎或皮疹。对于单药伊匹木单抗，发生皮肤毒性反应的中位时间为11至22天。当伊匹木单抗与纳武单抗联合使用时，免疫介导的皮炎发作的中位时间为1至1.5个月。监测皮炎的体征/症状，包括皮疹和瘙痒；除非另有说明，否则应将皮炎视为免疫介导的。轻中度皮炎（局部皮疹和瘙痒）应对症治疗；如果在1周内未解决，应使用局部或全身性皮质类固醇激素。对中度至重度皮肤病症状不予治疗。对于史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解或皮疹并发皮肤溃疡（全层）或坏死，大疱或出血性表现，永久停用伊立木单抗并开始全身性皮质类固醇（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量）；当皮炎得到控制时，逐渐减少皮质类固醇激素治疗至少1个月。必要时，全身性皮质类固醇激素治疗的持续时间为15天至3.4个月（随后逐渐减少）。

•脑炎：与nivolumab组合使用时，可能会发生免疫介导的脑炎（病因不明）（已有报道，在接触治疗约0.5至4个月后）。对新发的中度至重度神经系统症状/症状不予治疗；评估以排除其他神经系统原因或感染。通过神经内科咨询，脑部MRI和腰椎穿刺进行评估。对于已确认由伊立木单抗/ nivolumab引起的经确认的免疫介导性脑炎（如果排除其他病因），应先给予皮质类固醇（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量），然后给予皮质类固醇锥度治疗。 1例患者需要在皮质类固醇激素治疗中加入英夫利昔单抗。如果发生免疫介导的脑炎，请永久停药。

•内分泌病：已报告严重或威胁生命的内分泌疾病（垂体炎，肾上腺功能不全[包括肾上腺危机]，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退）；可能需要住院。还报告了需要激素替代疗法或药物干预的中度严重的内分泌失调（包括甲状腺功能减退，肾上腺功能不全，垂体功能低下，少见的甲亢和库欣综合征）。当单药治疗黑色素瘤时，中度至重度内分泌疾病的中位发作为2.2至2.5个月。在许多情况下，需要长期的激素替代疗法。当与nivolumab结合使用时，各种内分泌病（例如垂体炎，肾上腺功能不全，甲状腺疾病和1型糖尿病）的中位发作时间为1.1个月至3.7个月。在每次给药前并根据临床需要监测甲状腺功能测试，ACTH水平和血清化学成分；还监测垂体功能减退，肾上腺功能不全和甲状腺疾病（例如腹痛，疲劳，头痛，低血压，精神状态改变，异常的排便习惯）的迹象；排除其他潜在原因，例如潜在的疾病或脑转移。除非另有说明，否则应将内分泌疾病视为免疫介导的；考虑将内分泌科转诊以作进一步评估。如果出现症状，请停止使用伊匹木单抗并开始全身性激素治疗（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量）和适当的激素替代治疗。

•胃肠道毒性：可能发生免疫介导的小肠结肠炎/结肠炎（包括致命病例）。对于单药ipilimumab，≥3级小肠结肠炎/结肠炎发作的中位时间为1.1至1.7个月（范围：1天至33.1个月）；当伊匹木单抗与尼古拉单抗联合使用时，免疫介导的结肠炎发作的中位时间为1.7至2.4个月（范围：2天至19个月）。监测小肠结肠炎（腹部疼痛，便血或粘液或腹泻；发烧或不发烧）和肠穿孔（腹膜体征，肠梗阻）的体征和症状。如果发展为小肠结肠炎/结肠炎，应排除感染原因；考虑内镜检查是否存在持续或严重症状。对中度小肠结肠炎/结肠炎（腹泻≤6个大便，超过基线腹痛，粪便中的粘液或血液）不给予伊立木单抗治疗并给予止泻药；如果持续> 1周，则开始全身性皮质类固醇（泼尼松剂量为0.5 mg / kg /天或同等剂量）。如果出现严重的小肠结肠炎/结肠炎（腹泻≥基线大便，发烧，肠梗阻，腹膜征象≥7个大便），则应永久停用伊立木单抗并开始全身用糖皮质激素（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量）；当解析度降至≤1级时，逐渐降低皮质类固醇激素的时间≥1个月（快速变细可能会导致复发或症状加重）。必要时，全身性皮质类固醇激素治疗的中位时间为10天至4.7个月（随后逐渐减少）。皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎已有报道。据报道，在发展为皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎的患者中，ipilimumab感染了巨细胞病毒/激活。如果发展为皮质类固醇难治性结肠炎，请考虑重复感染检查以排除其他病因。如果排除了其他原因，则考虑更换皮质类固醇激素疗法或添加抗肿瘤坏死因子或其他免疫抑制疗法，以治疗对全身性皮质类固醇激素3至5天无反应或症状改善后复发的免疫介导小肠结肠炎/结肠炎。

•移植物抗宿主病：同种异体造血干细胞移植之前或之后，接受ipilimumab治疗的患者可能发生严重且可能致命的移植物抗宿主病。密切监视。

•肝毒性：已观察到严重，威胁生命或致命的肝毒性和免疫介导的肝炎。在接受单药伊匹木单抗辅助黑色素瘤治疗的患者中，3或4级免疫介导的肝炎发作的中位时间为2个月。当伊匹单抗与尼古拉单抗联合使用时，免疫介导的肝炎发作的中位时间约为2个月。每次给药前监测LFT并评估肝毒性迹象；如果发生肝毒性，应排除传染性或恶性原因，并应更频繁地监测肝功能，直到症状消退。停止治疗2级肝毒性。如果发生3级或4级肝毒性，请永久停用ipilimumab并开始全身性皮质类固醇（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量）。必要时，全身性皮质类固醇激素治疗的中位时间为1到4.4个月（随后为锥度）。如果转氨酶在类固醇起始后48小时内没有减少，请考虑添加霉酚酸酯（Weber 2012）。当LFT显示持续改善或恢复基线时，可能开始逐渐减少皮质类固醇激素（超过1个月）。

•与输注有关的反应：与纳武单抗组合使用时发生了与输注有关的反应；可能很严重。密切监控；因严重或危及生命的反应而停药。轻度或中度反应可通过中断或降低输注速率来控制。

•肾毒性：依匹莫单抗和尼古鲁单抗联合治疗已导致肾功能不全。可能发生免疫介导的肾炎（定义为肾功能不全或≥2级肌酐升高，没有其他明确的病因，需要使用皮质类固醇）。中位发病时间为3个月。约有四分之三的免疫介导性肾炎和肾功能不全患者接受大剂量全身性皮质类固醇激素（每天泼尼松≥40mg或同等剂量），中位持续时间为17天；完全的解决方案发生在接近三分之二的患者中，一些患者恢复了联合治疗，没有复发。在基线和治疗期间定期监测血清肌酐。开始使用皮质类固醇（每天泼尼松1至2 mg / kg或同等剂量），然后进行皮质类固醇锥度治疗，以威胁生命（4级）血清肌酐的升高，并永久停用ipilimumab。对于中度（2级）和严重（3级）肌酐升高，停用伊立木单抗，并先给予皮质类固醇激素（泼尼松0.5至1 mg / kg每天或同等剂量），然后逐渐给予皮质类固醇锥度治疗；如果毒性恶化或没有改善，则每日增加泼尼松1至2 mg / kg（或等效剂量）。

•神经病：可能发生免疫介导的神经病（某些致命）。据报道有3级感觉异常/感觉不足，严重的周围运动神经病变和致命的格林-巴利综合征（罕见）。接受伊匹木单抗辅助黑色素瘤治疗的患者发生2至5级免疫介导的神经病变的中位时间为1.4至27.4个月。监测运动或感觉神经病变的迹象（单侧或双侧无力，感觉改变或感觉异常）。对不干扰日常活动（中度神经病变）的神经病变患者停止治疗。永久停止严重的神经病变（干扰日常活动，包括类似于格林-巴利综合征的症状），并据此进行治疗。考虑引发严重神经病的全身性激素治疗（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量）。

•眼毒性：可能发生免疫介导的眼毒性，并可能与视网膜脱离或永久性视力丧失有关；监测患者的眼毒性体征和症状（包括视力模糊和视力下降）。对患有巩膜炎，虹膜炎或葡萄膜炎的患者服用皮质类固醇眼药水；如果对局部眼科免疫抑制治疗无反应，则永久停用ipilimumab。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，请考虑Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，该综合征已在接受ipilimumab的患者中观察到，可能需要全身性糖皮质激素以降低永久性视力丧失的风险。对于严重的免疫介导的巩膜炎或葡萄膜炎，应开始全身性激素治疗（泼尼松1至2 mg / kg /天或同等剂量）；逐渐减少至少1个月（Weber 2012）。

•肺毒性：依匹莫单抗与纳武单抗合用可能引起免疫介导的肺炎（严重的肺炎或间质性肺疾病）；致命病例已有报道。免疫介导的肺炎的定义是没有其他明确的病因，需要使用皮质类固醇激素。接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者中位发作时间中位数为1.9到2.6个月。监测肺炎的体征（影像学检查）和症状。可能需要中断治疗，糖皮质激素治疗和/或永久停药。 2、3或4级肺炎应先用皮质类固醇治疗（泼尼松每天1至2 mg / kg或同等剂量），然后再用皮质类固醇治疗。全身性激素治疗的中位时间为19天（范围：4天至3.2个月）。在某些情况下，需要在皮质类固醇治疗中加入英夫利昔单抗。大多数患者发生了肺炎的完全缓解。因中度至重度症状和体征而停用伊匹木单抗；永久停用ipilimumab以威胁生命（4级）免疫介导的肺炎。

并发药物治疗问题：

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

剂型具体问题：

•聚山梨酯80：某些剂型可能包含聚山梨酯80（也称为吐温）。据报道，某些人接触含有聚山梨酯80的药品后会出现超敏反应，通常是迟发反应（Isaksson 2002； Lucente 2000； Shelley 1995）。据报道，在接受含有聚山梨酯80的肠胃外产品后，早产儿的血小板减少症，腹水，肺部恶化以及肾和肝功能衰竭（Alade 1986； CDC 1984）。请参阅制造商的标签。

每次给药前监测肝功能并评估肝毒性迹象；如果发生肝毒性，则应更频繁地监测肝功能直至症状消失。如果肝功能检查结果是正常值上限（ULN）的8倍以上，则隔天监测直至开始下降，然后每周监测一次，直到正常为止（Weber 2012）。每次给药前应监测血清化学物质和促肾上腺皮质激素（ACTH）。监测血清肌酐（基线和定期）。监测垂体功能减退，肾上腺功能不全和甲状腺疾病（例如腹痛，疲劳，头痛，低血压，精神状态改变，异常的排便习惯）的迹象。在给药前和临床指示时，在基线时监测TSH，游离T ₄和皮质醇水平（早上）。监测小肠结肠炎（腹部疼痛，大便中的血液或粘液或腹泻）和肠穿孔（腹膜体征，肠梗阻）的体征和症状。监测皮疹，瘙痒和其他皮肤毒性反应的迹象。监测运动或感觉神经病变的迹象（单侧或双侧无力，感觉改变或感觉异常）。在基线时监测眼毒性，然后在4至8周时进行监测，并根据临床指示进行进一步评估（Renouf 2012）。监测肺炎，脑炎和输注相关反应的体征/症状。

根据作用机理和动物繁殖研究数据，子宫内暴露于ipilimumab可能会造成胎儿伤害。伊匹木单抗是一种人源化单克隆抗体（IgG ₁ ）。人IgG的潜在胎盘转移取决于IgG亚类和胎龄，通常随着怀孕的进行而增加。预计在器官发生期间的接触量最低（Palmeira 2012； Penttsuk 2009）。

具有生殖潜能的女性在治疗期间和最后一次ipilimumab给药后3个月内应使用有效的避孕方法。

已经建立了一个怀孕登记处，以收集有关怀孕期间暴露于ipilimumab的妇女的信息。建议孕妇致电1-844-593-7869参加妊娠安全监视研究。

这种药是干什么用的？

•用于治疗癌症。

经常报告的这种药物的副作用

•头痛

•腹泻

•恶心

•呕吐

• 食欲不振

• 睡眠困难

• 背痛

•骨痛

• 关节疼痛

•减肥

该药物的其他副作用：如果您有以下任何迹象，请立即与您的医生交谈：

•输液反应

•脑部问题，如平衡变化，意识混乱，记忆障碍，肌肉无力，癫痫发作，脖子僵硬，严重恶心或呕吐。

•甲状腺，垂体或肾上腺问题，例如情绪变化，行为变化，体重变化，便秘，更深的声音，头晕，昏倒，冷感，严重疲劳，脱发，持续性头痛或性欲降低。

•严重的肺部疾病（如肺）或呼吸问题（如呼吸困难，呼吸急促或新的或更严重的咳嗽）。

•肝脏问题，如尿黑，乏力，食欲不振，恶心，腹痛，大便浅色，呕吐或皮肤发黄。

•排便困难，例如黑色，柏油或便血；发热;大便粘液;呕吐呕血；严重的腹痛；便秘;或腹泻。

•肾脏问题，例如无法通过尿液，尿液中的血液，尿液通过量的变化或体重增加。

•胰腺炎，例如严重的腹痛，严重的背痛，严重的恶心或呕吐。

•高血糖，例如精神错乱，疲劳，口渴，饥饿感增加，大量尿液通过，潮红，呼吸急促或闻起来像水果的呼吸。

•史蒂文斯-约翰逊综合症/中毒性表皮坏死，如皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮（有或没有发烧）；眼睛发红或发炎；口腔，喉咙，鼻子或眼睛有疮。

•灼痛或麻木的感觉

• 肌肉无力

•瘫痪

•胸痛

• 快速的心跳

•心跳异常

• 呼吸急促

•手臂或腿肿胀

•力量和精力严重丧失

•愿景改变

•眼痛

•严重的眼睛刺激

• 瘀血

• 流血的

•排便习惯的改变

•有明显反应的迹象，例如喘息；胸部紧迫感;发热;瘙痒咳嗽得厉害;皮肤呈蓝色；癫痫发作或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

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