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泽尔博拉夫
- 皮肤癌
- 黑色素瘤
- 黑色素瘤，转移性
没有。
标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：
- 新的原发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
- 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
- QT延长[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
- 肝毒性[参见警告和注意事项（5.6） ]
- 光敏性[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
- 眼科反应[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
- 辐射敏化和辐射召回[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
- 肾衰竭[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
- Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
临床试验经验
由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法预测在临床实践中在更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。
具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤本节描述了从试验1和试验2的分析中发现的药物不良反应（ADR） [请参阅临床研究（14） ] 。试验1随机（1：1）675例初治性不可切除或转移性黑色素瘤患者接受Zelboraf 960 mg口服每天两次或每3周静脉注射dacarbazine 1000 mg / m 2 。在试验2中，每天两次两次对132例转移性黑色素瘤和至少一种先前的全身治疗失败的患者进行口服Zelboraf 960 mg治疗。
表1列出了至少有10％接受Zelboraf治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者的不良反应。在Zelboraf治疗的患者中，任何等级（在两项研究中均≥30％）最常见的不良反应是关节痛，皮疹，脱发，疲劳，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见的（≥5％）3级不良反应是cuSCC和皮疹。在两项研究中，4级不良反应的发生率≤4％。
在试验1中，导致永久终止研究用药的不良事件发生率，Zelboraf组为7％，而dacarbazine组为4％。在试验2中，导致永久停用研究药物的不良事件发生率在Zelboraf治疗的患者中为3％。在试验1中，Zelboraf的研究治疗中位时间为4.2个月，对达卡巴嗪的中位研究时间为0.8个月，在试验2中，Zelboraf的中位研究时间为5.7个月。
| 美国存托凭证 | 试验1：未接受过治疗的患者 | 试验2：至少进行过一次全身治疗失败的患者 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 泽尔博拉夫 n = 336 | 达卡巴嗪 n = 287 | 泽尔博拉夫 n = 132 | ||||
| 所有年级 （％） | 3年级† （％） | 所有年级 （％） | 3年级 （％） | 所有年级（％） | 3年级† （％） | |
| ||||||
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||||||
| 皮疹 | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
| 光敏反应 | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
| 脱发症 | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
| 瘙痒 | 23 | 1个 | 1个 | 0 | 30 | 2 |
| 角化过度 | 24 | 1个 | <1 | 0 | 28 | 0 |
| 皮疹黄斑丘疹 | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
| 光化性角化病 | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
| 皮肤干燥 | 19 | 0 | 1个 | 0 | 16 | 0 |
| 皮疹丘疹 | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
| 红斑 | 14 | 0 | 2 | 0 | 8 | 0 |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||||||
| 关节痛 | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
| 肌痛 | 13 | <1 | 1个 | 0 | 24 | <1 |
| 四肢疼痛 | 18岁 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
| 肌肉骨骼疼痛 | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
| 背痛 | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
| 一般疾病和给药部位情况 | ||||||
| 疲劳 | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
| 周围水肿 | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
| 发热 | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
| 虚弱 | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
| 胃肠道疾病 | ||||||
| 恶心 | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
| 腹泻 | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
| 呕吐 | 18岁 | 1个 | 26 | 1个 | 26 | 2 |
| 便秘 | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
| 神经系统疾病 | ||||||
| 头痛 | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
| 味觉障碍 | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
| 良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉） | ||||||
| 皮肤乳头状瘤 | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
| 皮肤SCC ‡ § | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
| 脂溢性角化病 | 10 | <1 | 1个 | 0 | 14 | 0 |
| 调查 | ||||||
| γ-谷氨酰转移酶增加 | 5 | 3 | 1个 | 0 | 15 | 6 |
| 代谢与营养失调 | ||||||
| 食欲下降 | 18岁 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | ||||||
| 咳嗽 | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
| 伤害，中毒和手术并发症 | ||||||
| 晒斑 | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
在2期和3期研究中，在接受Zelboraf治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，<10％的临床相关不良反应包括：
皮肤和皮下组织疾病：掌-红斑感觉异常综合征，毛发角化病，脂膜炎，结节性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死
肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，Dupuytren挛缩
神经系统疾病：神经病周， 第 VII神经麻痹
良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：基底细胞癌，口咽鳞状细胞癌
感染和感染：毛囊炎
眼疾：视网膜静脉阻塞
血管疾病：血管炎
心脏疾病：房颤
表2显示了试验1中肝脏实验室异常恶化的发生率，总结为经历了从基线到3级或4级转变的患者比例。
| 参数 | 从基线更改为3/4级 | |
|---|---|---|
| Zelboraf（％） | 达卡巴嗪（％） | |
| ||
| GGT | 11.5 | 8.6 |
| AST | 0.9 | 0.4 |
| ALT | 2.8 | 1.9 |
| 碱性磷酸酶 | 2.9 | 0.4 |
| 胆红素 | 1.9 | 0 |
Erdheim-Chester病（ECD）
本节介绍了从试验4的分析中发现的不良反应[请参阅临床研究（14） ] 。在试验4中，BRAF V600突变阳性ECD的22例患者每天两次接受Zelboraf 960 mg治疗。
本研究中ECD患者的中位治疗时间为14.2个月。 表3列出了至少20％接受Zelboraf治疗的BRAF V600突变阳性ECD患者的不良反应。
在试验4中，Zelboraf治疗的带有BRAF V600突变阳性ECD的患者中最常见的不良反应（> 50％）是关节痛，皮疹黄斑丘疹，脱发，疲劳，心电图QT间隔延长和皮肤乳头状瘤。 common 3级最常见（≥10％）不良反应是皮肤鳞状细胞癌，高血压，斑丘疹，丘疹和关节痛。
导致永久终止研究用药的不良反应发生率是32％。
| 试验4：ECD患者 | ||
|---|---|---|
| n = 22 | ||
| 身体系统 不良反应 | 所有年级（％） | 3-4级（％） |
| ||
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 皮疹黄斑丘疹 | 59 | 18岁 |
| 脱发症 | 55 | -- |
| 角化过度 | 50 | 5 |
| 皮肤干燥 | 45 | -- |
| 光敏反应 | 41 | -- |
| 手掌-性红斑综合症 | 41 | -- |
| 瘙痒 | 36 | -- |
| 光化性角化病 | 32 | 5 |
| 毛发角化病 | 32 | -- |
| 皮疹丘疹 | 23 | -- |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||
| 关节痛 | 82 | 14 |
| 一般疾病和给药部位情况 | ||
| 疲劳 | 55 | 5 |
| 胃肠道疾病 | ||
| 腹泻 | 50 | -- |
| 恶心 | 32 | -- |
| 呕吐 | 23 | -- |
| 神经系统疾病 | ||
| 周围感觉神经病 | 36 | -- |
| 良性，恶性和非特异性肿瘤（包括囊肿和息肉） | ||
| 皮肤乳头状瘤 | 55 | -- |
| 脂溢性角化病 | 41 | -- |
| 皮肤SCC † | 36 | 36 |
| 黑素细胞痣 | 23 | _ |
| 心脏疾病 | ||
| 心电图QT间隔延长 | 55 | 5 |
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | ||
| 咳嗽 | 36 | -- |
| 血管疾病 | ||
| 高血压 | 36 | 23 |
| 伤害，中毒和手术并发症 | ||
| 晒斑 | 23 | -- |
在试验4中，在接受Zelboraf治疗的ECD患者中，＜20％的临床相关不良反应包括：
良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：角棘皮瘤
肌肉骨骼和结缔组织疾病： Dupuytren挛缩
表4显示了试验4中肝脏实验室异常恶化的发生率，总结为经历了从基线水平转变为3级或4级的ECD患者的比例。
| 从基线到三年级 | |
|---|---|
| 参数 | 维拉非尼（％） |
| AST | 0 |
| ALT | 9.1 |
| 碱性磷酸酶 | 4.5 |
| 胆红素 | 0 |
上市后经验
在批准Zelboraf的使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：已有NRAS突变的慢性粒细胞性白血病的进展[见警告和注意事项（5.1） ] 。
皮肤和皮下组织疾病：具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS综合征）的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
血液和淋巴系统疾病：中性粒细胞减少
伤害，中毒和程序并发症：辐射致敏和召回[参见警告和注意事项（5.10） ]。
胃肠道疾病：胰腺炎
肾和泌尿系统疾病：急性间质性肾炎，急性肾小管坏死[见警告和注意事项（5.11） ]。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病[请参阅警告和注意事项（5.12） ]。
强效CYP3A4抑制剂或诱导剂对Vemurafenib的影响
强效CYP3A4抑制剂
Vemurafenib是CYP3A4的底物;因此，强CYP3A4抑制剂的共同给药可能会增加vemurafenib的血浆浓度并可能导致毒性增加。避免Zelboraf与强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，伏立康唑）共同给药，并在可能的情况下用替代药物替代这些药物[见临床药理学（12.3） ] 。
强CYP3A4诱导剂
Zelboraf与rifampin（一种强效CYP3A4诱导剂）共同给药，减低vemurafenib血浆浓度并可能导致疗效降低。避免Zelboraf与强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，利福平）共同给药，并在可能的情况下用替代药物替代这些药物。如果不可避免地需要同时使用强效CYP3A4诱导剂，则将Zelboraf的剂量增加至可耐受的240 mg（1片） [见剂量和给药方法（2.4） ， 临床药理学（12.3） ] 。
Vemurafenib对CYP1A2底物的作用
Zelboraf与替扎尼定（一种敏感的CYP1A2底物）的共同给药会使替扎尼定的全身暴露增加4.7倍。避免将Zelboraf与主要由CYP1A2代谢的具有狭窄治疗范围的药物同时使用[请参见临床药理学（12.3） ] 。如果不能避免同时给药，应密切监测毒性并考虑减少CYP1A2底物的剂量。
并发伊立木单抗
大多数同时接受伊匹木单抗和Zelboraf的患者中转氨酶和胆红素的升高[见警告和注意事项第5.6节 ]。
Vemurafenib对P-gp底物的影响
Zelboraf与地高辛（一种敏感的P-糖蛋白（P-gp）底物）的共同给药可使地高辛全身暴露量增加1.8倍。避免同时使用已知具有较窄治疗指数的P-gp底物。如果不可避免地要使用这些药物，请考虑降低治疗指数较窄的P-gp底物的剂量。