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Zometa

  • 恶性高钙血症

对唑来膦酸或Zometa的任何成分过敏

已经报道了超敏反应，包括荨麻疹和血管水肿的罕见病例，以及极少数的过敏反应/休克病例[见不良反应（6.2）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

恶性高钙血症

在185名恶性高钙血症（HCM）患者中研究了Zometa的安全性，他们接受了Zometa 4 mg静脉输注5分钟（n = 86）或帕米膦酸90 mg 2小时静脉输注（n = 103）。人口年龄在33-84岁之间，男性占60％，白人占81％，乳腺癌，肺癌，头颈癌和肾癌是最常见的恶性肿瘤形式。注意：帕米膦酸90毫克以2小时静脉输注的形式服用。对照临床试验尚未充分研究与2小时静脉输注相同剂量的90 mg帕米膦酸90 mg的相对安全性。

肾毒性

静脉内输注5分钟的Zometa 4 mg已显示导致肾毒性的风险增加，这可以通过血清肌酐的增加来衡量，它可以发展为肾衰竭。佐美他酮4 mg静注15分钟后，肾毒性和肾衰竭的发生率降低。佐美他应在不少于15分钟的时间内通过静脉输注进行给药[参见警告和注意事项（5.3），剂量和给药方法（2.4）] 。

最常见的不良事件是发烧，恶心，便秘，贫血和呼吸困难（见表4）。

表4提供了两项HCM试验中189例接受Zometa 4 mg或帕米膦酸90 mg治疗的患者中有10％或更多的不良事件报道。无论是否有研究药物的因果关系，均列出不良事件。

表4：按身体系统报告的恶性高钙血症临床试验中不良事件大于或等于10％的患者百分比
Zometa 帕米膦酸
4毫克 90毫克
n（％） n（％）
研究的患者
研究的患者总数 86 （100） 103 （100）
患有任何AE的患者总数 81 （94） 95 （92）
身体整体
发热 38 （44） 34 （33）
癌症进展 14 （16） 21 （20）
心血管的
低血压 9 （11） 2 （2）
消化的
恶心 25 （29） 28 （27）
便秘 23 （27） 13 （13）
腹泻 15 （17） 17 （17）
腹痛 14 （16） 13 （13）
呕吐 12 （14） 17 （17）
厌食症 8 （9） 14 （14）
血淋巴系统
贫血 19 （22） 18岁 （18）
传染病
念珠菌病 10 （12） 4 （4）
实验室异常
低磷血症 11 （13） 2 （2）
低钾血症 10 （12） 16 （16）
低镁血症 9 （11） 5 （5）
肌肉骨骼
骨骼疼痛 10 （12） 10 （10）
紧张
失眠 13 （15） 10 （10）
焦虑 12 （14） 8 （8）
混乱 11 （13） 13 （13）
搅动 11 （13） 8 （8）
呼吸道
呼吸困难 19 （22） 20 （19）
咳嗽 10 （12） 12 （12）
泌尿生殖器
尿路感染 12 （14） 15 （15）

据报道，两项Zometa 4 mg治疗患者发生的以下两项不良事件（n = 189）比接受90 mg帕米磷酸治疗的患者更大，且发生频率大于或等于5％但小于10％。列出不良事件而与研究药物的推定原因无关，如：虚弱，胸痛，腿水肿，粘膜炎，吞咽困难，粒细胞减少，血小板减少，全血细胞减少，非特异性感染，低血钙，脱水，关节痛，头痛和嗜睡。

Zometa治疗后，皮疹，瘙痒和胸痛的罕见病例已有报道。

急性期反应

服用Zometa后三天内，已报告患者出现急性期反应，症状包括发热，疲劳，骨痛和/或关节痛，肌痛，发冷和类似流感的疾病。这些症状通常会在几天内消失。发热是最常见的症状，在44％的患者中发生。

矿物质和电解质异常

使用双膦酸盐可能会发生电解质异常，最常见的是低钙血症，低磷酸盐血症和低镁血症。

在Zometa的两项HCM患者临床试验中观察到的3级和4级实验室血肌酐，血钙，血磷和血镁异常示于表5和6。

表5：HCM患者的两项临床试验中的血清肌酐，血清钙，血清磷和血清镁的3级实验室异常
1个 3级（大于正常上限的3倍）； 4级（大于正常上限的6倍）。
2 3级（小于7 mg / dL）； 4级（小于6 mg / dL）。
3 3级（小于2 mg / dL）； 4级（小于1 mg / dL）。
4 3级（小于0.8 mEq / L）； 4级（小于0.5 mEq / L）。
3年级
实验室参数 Zometa 帕米膦酸
4毫克 90毫克
n / N （％） n / N （％）
血清肌酐1 2/86 （2％） 3/100 （3％）
低钙血症2 1/86 （1％） 2/100 （2％）
低磷血症3 36/70 （51％） 27/81 （33％）
低镁血症4 0/71 0 0/84 0
表6：在HCM患者的两项临床试验中，血清肌酐，血清钙，血清磷和血清镁的4级实验室异常
1个 3级（大于正常上限的3倍）； 4级（大于正常上限的6倍）。
2 3级（小于7 mg / dL）； 4级（小于6 mg / dL）。
3 3级（小于2 mg / dL）； 4级（小于1 mg / dL）。
4 3级（小于0.8 mEq / L）； 4级（小于0.5 mEq / L）。
四年级
实验室参数 Zometa 帕米膦酸
4毫克 90毫克
n / N （％） n / N （％）
血清肌酐1 0/86 0 1/100 （1％）
低钙血症2 0/86 0 0/100 0
低磷血症3 1/70 （1％） 4/81 （5％）
低镁血症4 0/71 0 1/84 （1％）

注射部位反应

很少观察到输注部位的局部反应，例如发红或肿胀。在大多数情况下，不需要特殊治疗，并且症状在24-48小时后会消失。

眼部不良事件

使用双膦酸盐（包括Zometa）可导致眼部炎症，例如葡萄膜炎和巩膜炎。在这些临床试验中，没有报告虹膜炎，巩膜炎或葡萄膜炎的病例。但是，已经在售后使用中看到了案例[见不良反应（6.2）] 。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

安全性分析包括在试验的核心阶段和扩展阶段接受治疗的患者。该分析包括三项受控多中心骨转移试验中的2042例接受Zometa 4 mg，帕米膦酸90 mg或安慰剂治疗的患者，其中包括969位完成该试验疗效阶段的患者和619位继续进行安全性延长阶段的患者。仅347例患者完成了扩展期，并随访了2年（其他实体瘤患者则为21个月）。 Zometa 4 mg（核心加延伸阶段）安全性分析的中位暴露时间，乳腺癌和多发性骨髓瘤为12.8个月，前列腺癌为10.8个月，其他实体瘤为4.0个月。

表7描述了10％或更多患者报告的不良事件。无论是否有研究药物的因果关系，均列出不良事件。

表7：按身体系统在三项骨转移临床试验中报告的不良事件大于或等于10％的患者百分比
Zometa 帕米膦酸 安慰剂
4毫克 90毫克
n（％） n（％） n（％）
研究的患者
病人总数 1031 （100） 556 （100） 455 （100）
患有任何AE的患者总数 1015 （98） 548 （99） 445 （98）
血液与淋巴
贫血 344 （33） 175 （32） 128 （28）
中性粒细胞减少 124 （12） 83 （15） 35 （8）
血小板减少症 102 （10） 53 （10） 20 （4）
胃肠道
恶心 476 （46） 266 （48） 171 （38）
呕吐 333 （32） 183 （33） 122 （27）
便秘 320 （31） 162 （29） 174 （38）
腹泻 249 （24） 162 （29） 83 （18）
腹痛 143 （14） 81 （15） 48 （11）
消化不良 105 （10） 74 （13） 31 （7）
口腔炎 86 （8） 65岁 （12） 14 （3）
咽喉痛 82 （8） 61 （11） 17 （4）
一般疾病和管理网站
疲劳 398 （39） 240 （43） 130 （29）
发热 328 （32） 172 （31） 89 （20）
弱点 252 （24） 108 （19） 114 （25）
水肿下肢 215 （21） 126 （23） 84 （19）
严密 112 （11） 62 （11） 28 （6）
传染病
尿路感染 124 （12） 50 （9） 41 （9）
上呼吸道感染 101 （10） 82 （15） 30 （7）
代谢
厌食症 231 （22） 81 （15） 105 （23）
重量减少 164 （16） 50 （9） 61 （13）
脱水 145 （14） 60 （11） 59 （13）
食欲下降 130 （13） 48 （9） 45 （10）
肌肉骨骼
骨痛 569 （55） 316 （57） 284 （62）
肌痛 239 （23） 143 （26） 74 （16）
关节痛 216 （21） 131 （24） 73 （16）
背痛 156 （15） 106 （19） 40 （9）
肢体疼痛 143 （14） 84 （15） 52 （11）
肿瘤
恶性肿瘤加重 205 （20） 97 （17） 89 （20）
紧张
头痛 191 （19） 149 （27） 50 （11）
头晕（眩晕除外） 180 （18） 91 （16） 58 （13）
失眠 166 （16） 111 （20） 73 （16）
感觉异常 149 （15） 85 （15） 35 （8）
感觉不足 127 （12） 65岁 （12） 43 （10）
精神科
萧条 146 （14） 95 （17） 49 （11）
焦虑 112 （11） 73 （13） 37 （8）
混乱 74 （7） 39 （7） 47 （10）
呼吸道
呼吸困难 282 （27） 155 （28） 107 （24）
咳嗽 224 （22） 129 （23） 65岁 （14）
皮肤
脱发症 125 （12） 80 （14） 36 （8）
皮炎 114 （11） 74 （13） 38 （8）

表8和表9显示了在Zometa的三例骨转移患者的临床试验中观察到的3级和4级实验室血肌酐，血钙，血磷和血镁异常。

表8：骨转移患者的三个临床试验中的血清肌酐，血清钙，血清磷和血清镁的3级实验室异常
* 15分钟输注修正后随机分组的所有患者的血清肌酐数据。
1个 3级（大于正常上限的3倍）； 4级（大于正常上限的6倍）。
2 3级（小于7 mg / dL）； 4级（小于6 mg / dL）。
3 3级（小于2 mg / dL）； 4级（小于1 mg / dL）。
4 3级（大于3 mEq / L）；等级4（大于8 mEq / L）。
5 3级（小于0.9 mEq / L）； 4级（小于0.7 mEq / L）。
3年级
实验室参数 Zometa 帕米膦酸 安慰剂
4毫克 90毫克
n / N （％） n / N （％） n / N （％）
血清肌酐 1 * 7/529 （1％） 4/268 （2％） 4/241 （2％）
低钙血症 2 6/973 （<1％） 4/536 （<1％） 0/415 0
低磷血症 3 115/973 （12％） 38/537 （7％） 14/415 （3％）
高镁血症 4 19/971 （2％） 2/535 （<1％） 8/415 （2％）
低镁血症 5 1/971 （<1％） 0/535 - 1/415 （<1％）
表9：骨转移患者的三个临床试验中的血清肌酐，血清钙，血清磷和血清镁的4级实验室异常
* 15分钟输注修正后随机分组的所有患者的血清肌酐数据。
1个 3级（大于正常上限的3倍）； 4级（大于正常上限的6倍）。
2 3级（小于7 mg / dL）； 4级（小于6 mg / dL）。
3 3级（小于2 mg / dL）； 4级（小于1 mg / dL）。
4 3级（大于3 mEq / L）；等级4（大于8 mEq / L）。
5 3级（小于0.9 mEq / L）； 4级（小于0.7 mEq / L）。
四年级
实验室参数 Zometa 帕米膦酸 安慰剂
4毫克 90毫克
n / N （％） n / N （％） n / N （％）
血清肌酐 1 * 2/529 （<1％） 1/268 （<1％） 0/241 0
低钙血症 2 7/973 （<1％） 3/536 （<1％） 2/415 （<1％）
低磷血症 3 5/973 （<1％） 0/537 0 1/415 （<1％）
高镁血症 4 0/971 0 0/535 0 2/415 （<1％）
低镁血症 5 2/971 （<1％） 1/535 （<1％） 0/415 0

与安慰剂组相比，在较不频繁发生的不良事件（少于15％的患者）中，与安慰剂组相比，服用双膦酸盐（Zometa 4 mg和帕米膦酸组）的严峻性，低钾血症，流感样疾病和低钙血症显示出更多事件的趋势。

服用Zometa 4 mg的患者较少见的不良事件比帕米膦酸盐的体重减轻更为常见，这在Zometa 4 mg组的患者中报告为16％，而在帕米膦酸盐组中为9％。据报道，与帕米膦酸（9％）和安慰剂（10％）组相比，Zometa 4 mg组（13％）患者的食欲降低，但这些小差异的临床意义尚不清楚。

肾毒性

在骨转移试验中，肾功能恶化的定义是基线肌酐正常（小于1.4 mg / dL）的患者增加0.5 mg / dL或基线肌酐异常（大于25 mg / dL）的患者增加1.0 mg / dL。或等于1.4 mg / dL）。以下是这些试验中在15分钟内接受Zometa 4 mg的患者中肾脏恶化的发生率的数据（见表10）。

体外研究表明，唑来膦酸的血浆蛋白结合率低，未结合部分的范围为60％-77％。 体外研究还表明唑来膦酸不抑制微粒体CYP450酶。 体内研究表明唑来膦酸不被代谢，而是作为完整的药物排泄到尿液中。

氨基糖苷和降钙素

建议将双膦酸酯与氨基糖苷或降钙素一起使用时要小心，因为这些药物可能会长期具有降低血清钙水平的累加作用。 Zometa临床试验中尚未报道这种作用。

循环利尿剂

当将Zometa与loop利尿剂联合使用时，也应谨慎，因为低钙血症的风险增加。

肾毒性药物

当将Zometa与其他潜在的肾毒性药物一起使用时，请注意。

沙利度胺

与沙利度胺合用时，无需调整Zometa 4 mg的剂量。在一项针对24例多发性骨髓瘤患者的药代动力学研究中，单独或与沙利度胺一起给予15分钟输注的Zometa 4 mg（在第1-14天每天100 mg，在第15-28天每天200 mg）。沙利度胺与Zometa并用不会显着改变唑来膦酸或肌酐清除率的药代动力学。

表10：基线血清肌酐*治疗后肾功能恶化的患者百分比