Shingrix的适应症和用法

Shingrix是一种疫苗，可预防50岁及以上的成年人带状疱疹（带状疱疹）。

使用限制：

•

Shingrix不能用于预防原发性水痘感染（水痘）。

Shingrix剂量和管理

仅用于肌肉注射。

重组

Shingrix提供2个小瓶，在给药前必须合并。通过将冻干的水痘带状疱疹病毒糖蛋白E（gE）抗原成分（粉末）与随附的AS01 B佐剂悬浮液成分（液体）混合来制备Shingrix。仅使用提供的佐剂悬浮液成分（液体）进行复原。重组疫苗应为乳白色，无色至浅棕色液体。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果存在以上任何一种情况，则不应接种疫苗。

图1.清洗两个样品瓶塞。使用无菌针头和无菌注射器，通过稍微倾斜小瓶将小瓶中包含佐剂悬浮液成分（液体）的全部内容物取出。小瓶1，共2张。	图2.将注射器的全部内容物缓慢转移至冻干的gE抗原成分小瓶（粉末）中。样品瓶2之2。	图3.轻轻摇动小瓶以充分混合内容物，直到粉末完全溶解。	图4.重构后，从装有重构疫苗的小瓶中取出0.5 mL并进行肌肉内给药。

管理说明

仅用于肌肉注射。

复原后，立即使用Shingrix或将其冷藏在2°至8°C（36°至46°F）之间，并在6小时内使用。如果6小时内未使用，请丢弃重组疫苗。

为每个人使用单独的无菌针头和无菌注射器。肌内注射的优选部位是上臂的三角肌区域。

剂量和时间表

根据以下时间表肌肉注射两次（每次0.5毫升）：在第0个月进行第一次给药，然后在2至6个月后的任何时候进行第二次给药。

剂型和优势

Shingrix是一种注射用悬浮液，以单剂量小瓶形式的冻干gE抗原成分提供，可与随附的AS01 B佐剂悬浮液成分瓶一起重构。重构后的单剂量为0.5 mL。

禁忌症

对于任何对疫苗的任何成分有严重过敏反应（例如，过敏反应）或在先剂量的Shingrix之后，都不要对任何人施用Shingrix [请参阅说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

预防和管理过敏性疫苗反应

给药前，医疗保健提供者应查看免疫史，以了解可能的疫苗敏感性和以前的疫苗相关不良反应。在施用Shingrix后，必须有适当的医疗和监督措施来管理可能的过敏反应。

不良反应

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同的条件下进行的，所以不能将疫苗的临床试验中观察到的不良反应率与另一种疫苗的临床试验中的发生率直接比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。 Shingrix的广泛使用可能会揭示临床试验中未观察到的不良反应。

在17项临床研究中，总共有17,041名年龄在50岁以上的成年人接受了至少1剂Shingrix。

通过汇总2项安慰剂对照临床研究（研究1和2）的数据来评估Shingrix的安全性，这些研究涉及29,305名50岁以上的受试者，他们接受了至少1剂Shingrix（n = 14,645）或生理盐水安慰剂（n = 14,660） ）按照0和2个月的时间表进行管理。接种疫苗时，人口平均年龄为69岁；年龄在50至59岁之间的有7,286名（24.9％）受试者，年龄在60至69岁之间的有4,488（15.3％）名受试者，年龄在70岁以上的受试者有17,531名（59.8％）。两项研究均在北美，拉丁美洲，欧洲，亚洲和澳大利亚进行。在总人口中，大多数受试者是白人（74.3％），其次是亚裔（18.3％），黑人（1.4％）和其他种族/族裔人群（6.0％）； 58％是女性。

主动不良事件

在研究1和2中，在一部分疫苗中，在每次接种疫苗或服用安慰剂后7天（即，接种日和接下来的6天），使用标准化日记卡收集了7天的局部和一般不良事件的相关数据。接受Shingrix，n = 4,881，接受至少1剂已记录剂量的安慰剂。在两项研究中，在服用Shingrix（两种剂量）后，每位引起局部不良反应和每位引起的一般不良事件的50岁及以上受试者中，疼痛（78.0％），发红（38.1％）和肿胀（ 25.9％）;和肌痛（44.7％），疲劳（44.5％），头痛（37.7％），发抖（26.8％），发烧（20.5％）和胃肠道症状（17.3％）。

表1列出了这2项研究按年龄段报告的特定要求的局部不良反应和一般不良事件（每个受试者的总体）发生频率。

表1.诱发的局部不良反应和全身不良事件的受试者比例在7天内接种疫苗的成年人中50岁至59岁，60〜69岁和70岁及以上的B（共接种疫苗的队列与7天日记卡）

安全性的总接种人群包括所有受试者，至少有1个记录的剂量（n）。

一个7天包括疫苗接种和后6天的一天。

b 50至59岁和60至69岁年龄段受试者的数据基于研究1。70岁及以上年龄段受试者的数据基于研究1：NCT01165177和研究2：NCT01165229的汇总数据。

c安慰剂是盐溶液。

d 3级疼痛：定义为休息时明显疼痛；阻止正常的日常活动。

e 3级肌痛，疲劳，头痛，发抖，胃肠道：定义为阻止正常活动。

f发热定义为口服，腋窝或鼓膜途径≥37.5°C / 99.5°F，直肠途径≥38°C / 100.4°F； 3级发烧定义为> 39.0°C / 102.2°F。

g GI =胃肠道症状，包括恶心，呕吐，腹泻和/或腹痛。

与50至69岁年龄段相比，年龄在70岁及以上的受试者引起局部和一般症状的发生率较低。

Shingrix引起的大多数局部不良反应和一般不良事件的中位持续时间为2至3天。

在剂量1和剂量2之间报告任何或第3级引起的局部反应的受试者的比例没有差异。与剂量1（28.2％和21.4％）相比，受试者在剂量2后头痛和发抖的频率更高（分别为28.2％和21.4％）（ 24.4％和13.8％）。与剂量1（1.4％，1.4、1.4）相比，剂量2（3％，2.3％，3.1％，3.6％和3.5％）的受试者报告的3级一般性不良事件（头痛，发抖，肌痛和疲劳）更为频繁。 ％，2.3％和2.4％）。

不请自来的不良事件

所有受试者在每次接种疫苗后30天内（第0至29天）发生不请自来的不良事件。在这两项研究中，分别有30.5％和32.0％的接受Shingrix（n = 14,645）和安慰剂（n = 14,660）的受试者报告了在接种疫苗后30天内发生的自发不良事件（总接种人群）。 ≥1％的Shingrix接受者发生的自发性不良事件（至少比安慰剂高1.5倍）包括发冷（3.5％比0.2％），注射部位瘙痒（2.2％比0.2％），不适（1.7％）对比0.3％），关节痛（1.7％对比1.2％），恶心（1.4％对比0.5％）和头晕（1.2％对比0.8％）。

据报道，在接种疫苗30天内分别接受Shingrix和安慰剂的受试者中，痛风（包括痛风性关节炎）为0.18％（n = 27），而0.05％（n = 8）。现有信息不足以确定与Shingrix的因果关系。

严重不良事件（SAE）

在这两项研究中，据报道，从首次注射剂量到最后一次接种后30天，接受Shingrix（2.3％）和安慰剂（2.2％）的受试者的SAE发生率相似。据报道，从首次接种剂量到最后一次疫苗接种后一年内，接受Shingrix治疗的受试者中有10.1％的SAE和接受安慰剂的受试者中的10.4％。 1名受试者（<0.01％）报告淋巴结炎，1名受试者（<0.01％）报告发烧高于39°C；与Shingrix建立因果关系的基础。

据报告有3名受试者（0.02％）接受了Shingrix（均在接种疫苗后50天内）和0名接受了安慰剂的受试者发生了视神经缺血性病变。现有信息不足以确定与Shingrix的因果关系。

死亡人数

从这两次研究中报道的首次剂量到最后一次疫苗接种后30天之间，接受Shingrix的受试者中有0.04％的人死亡，接受安慰剂的受试者中有0.05％的人死亡。从首次给药剂量到最后一次疫苗接种后的一年之间，据报道死亡的人中有0.8％的人接受了Shingrix，有0.9％的人接受了安慰剂。受试者中的死亡原因与成年人和老年人口中普遍报道的原因一致。

潜在的免疫介导疾病

在这2项研究中，据报道有0.6％的接受Shingrix的受试者和0.7％的首次接种剂量直至上次疫苗接种后一年内接受安慰剂的受试者有新的潜在的潜在免疫介导性疾病（pIMD）或现有pIMD的恶化。 。在接受Shingrix组和安慰剂组中，最常报告的pIMD发生频率相当。

加药时间表

在一项开放标签的临床研究中，年龄在50岁及以上的238位受试者接受了0个月和2个月或0个月和6个月的时间表的Shingrix。按照0个月和2个月或0个月和6个月的时间表给药时，Shingrix的安全性特征相似，并且与研究1和2中观察到的一致。

上市后经验

在批准使用Shingrix的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗的因果关系。

一般疾病和管理场所状况

注射臂的活动能力下降，可能持续1个或更多周。

免疫系统疾病

过敏反应，包括血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

药物相互作用

伴随疫苗管理

对于Shingrix与灭活流感疫苗的同时给药[请参阅临床研究（ 14.5 ）]。

免疫抑制疗法

免疫抑制疗法可能会降低Shingrix的有效性。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。没有可用的人类数据来确定孕妇中Shingrix是否存在疫苗相关风险。

在交配之前，妊娠期间和哺乳期间单独施用Shingrix或AS01 B佐剂的雌性大鼠中进行了生殖和发育毒性研究。每次总剂量为0.2 mL（Shingrix的单人剂量为0.5 mL）。这项研究表明，Shingrix对胎儿或断奶前发育没有不利影响（参见数据） 。

数据

动物数据：在生殖和发育毒性研究中，雌性大鼠在交配前28、14天，妊娠第3、8、11和15天以及哺乳第7天通过肌肉注射单独注射Shingrix或AS01 B佐剂每种情况下的总剂量为0.2 mL（Shingrix的单人剂量为0.5 mL）。直至出生后第25天，均未观察到对断奶前发育的不利影响。没有疫苗相关的胎儿畸形或变异。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Shingrix是否会从人乳中排出。没有数据可评估Shingrix对母乳喂养婴儿或牛奶产量/排泄量的影响。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Shingrix的临床需求以及Shingrix或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。对于预防性疫苗，潜在的孕产妇状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

儿科用

尚未确定18岁以下人群的安全性和有效性。 Shingrix不能用于预防原发性水痘感染（水痘）。

老人用

在2项功效试验中，至少接受1剂Shingrix的受试者总数（n = 14,645）为2,243（15.3％）年龄为60至69岁，6,837（46.7％）年龄为70至79岁，以及80岁及以上的年龄为1,921（13.1％）。在各个年龄段之间或这些受试者与较年轻受试者之间，疗效没有临床上有意义的差异。 [见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ， 14.3 ）。]

70岁及以上受试者的局部和一般不良事件发生率低于年轻人（50至69岁）。 [请参阅不良反应（ 6.1 ）。]

Shingrix说明

Shingrix（带状疱疹疫苗，已佐剂）是一种用于肌肉注射的无菌混悬液。疫苗以冻干的重组水痘带状疱疹病毒表面糖蛋白E（gE）抗原组分的小瓶形式提供，在使用时必须与随附的AS01 B佐剂悬浮液组分的小瓶一起重构。冻干的gE抗原组分以无菌白色粉末的形式存在。 AS01 B助剂悬浮液成分是乳白色，无色至浅棕色液体，装在小瓶中。

gE抗原是通过在不含氨基酸，不含白蛋白，抗生素或动物衍生蛋白的培养基中培养携带截短的gE基因的中国仓鼠卵巢细胞而获得的。 gE蛋白通过几个色谱步骤纯化，与赋形剂一起配制，装入小瓶中并冻干。

佐剂悬浮液成分是AS01 B ，它由得自明尼苏达沙门氏菌的3- O-去酰基-4'-单磷酰基脂质A（MPL）和QS-21（一种从植物提取物Quillaja saponaria Molina提纯的皂苷）组合制成脂质体制剂。脂质体由二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）和胆固醇在磷酸盐缓冲盐溶液中组成，盐溶液中含有无水磷酸二钠，磷酸二氢钾，氯化钠和注射用水。

重新配制后，每0.5‑mL剂量配制为包含50 mcg重组gE抗原，50 mcg MPL和50 mcg QS-21。每剂量还包含20毫克蔗糖（作为稳定剂），4.385毫克氯化钠，1毫克DOPC，0.54毫克磷酸二氢钾，0.25毫克胆固醇，0.160毫克磷酸二氢二钠二水合物，0.15毫克无水磷酸二钠，0.116 mg磷酸氢二钾和0.08 mg聚山梨酯80。重构后，Shingrix是无菌，乳白色，无色至浅棕色液体。

Shingrix不包含防腐剂。每个剂量还可能包含生产过程中残留量的宿主细胞蛋白质（≤3.0％）和DNA（≤2.1皮克）。

样品瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。

Shingrix-临床药理学

作用机理

带状疱疹（HZ）的风险随年龄增长而增加，并且似乎与VZV特异性免疫力下降有关。已显示Shingrix可以增强VZV特异性免疫反应，这被认为是预防带状疱疹疾病的机制[参见临床研究（14）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

还没有对Shingrix的致癌或致突变性潜力进行评估。用Shingrix对雌性大鼠进行疫苗接种对生育力没有影响[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。在雄性育性研究中，在交配前42、28和14天给大鼠接种0.1 mL的Shingrix（单人剂量为0.5 mL）。对男性生育力没有影响。

临床研究

50岁及以上受试者的功效

研究1是在18个国家/地区进行的随机，安慰剂对照，观察者盲临床研究。随机分组按年龄：50至59岁，60至69岁，70至79岁和≥80岁进行分层（8：5：3：1）。该研究除其他事项外，免疫功能低下，曾有过HZ病史，已接种水痘或HZ疫苗，且预期生存期不低于4年或病情可能会干扰研究评估的患者。对受试者进行HZ和带状疱疹后神经痛（PHN）发育的追踪，中位数为3.1年（范围：0至3.7年）。对可疑的HZ病例进行前瞻性随访以了解发生PHN的情况，PHN是一种与HZ相关的并发症，定义为与HZ相关的疼痛（研究对象在0至10分制下评分为3或更高），持续至少90天在确诊的HZ病例中出现皮疹之后。

主要功效分析人群（称为改良的总疫苗接种队列[mTVC]）包括14759名年龄在50岁以上的受试者，他们接受了2剂（0个月和2个月）Shingrix（n = 7,344）或安慰剂（n = 7,415） ），并且在第二剂后1个月内未确诊HZ。在mTVC人群中，女性占61.2％；白人占72.3％，亚裔占18.9％，黑人占1.7％，其他种族/族裔占7.0％。受试者的平均年龄为62.3岁。

通过聚合酶链反应（PCR）（89.4％）或由临床评估委员会（10.6％）确定确诊的HZ病例。

带状疱疹的功效

与安慰剂相比，Shingrix在50岁以上的受试者中显着降低了患HZ的风险，降低了97.2％（95％CI：93.7、99.0）（表2）。

表2.研究1 a （mTVC b ）中Shingrix对带状疱疹和安慰剂发生率的疗效

N =每个组中包含的科目数； n =具有至少1例确诊的HZ发作的受试者人数； HZ =带状疱疹； CI =置信区间。

一个研究1：NCT01165177。

b mTVC =改良总疫苗接种队列，定义为接受2剂（0和2个月）Shingrix或安慰剂且在第二剂后1个月内未确诊为HZ的受试者。

c主要研究终点基于确诊的HZ病例，年龄在50岁以上。

在描述性分析中，接种疫苗后第四年，年龄在50岁以上的受试者针对HZ的疫苗效力为93.1％（95％CI：81.3，98.2）。

PHN的发生

在mTVC中所有年龄在50岁或以上的受试者中，疫苗组中未报告PHN病例，而安慰剂组中则报告了18例。

70岁及以上受试者的功效

研究2是在18个国家/地区进行的随机，安慰剂对照，观察者盲临床研究。随机分组按年龄（70:79至≥80岁）进行分层（3：1）。除年龄外，研究排除标准与研究1相同。研究对象的HZ和PHN发生中位数为3.9年（0至4.5年）。与研究1一样，对可疑的HZ病例进行了前瞻性随访，以了解PHN的发生。

主要疗效分析人群（mTVC）包括13163名年龄在70岁及以上的受试者，他们接受了2剂量（0和2个月）的Shingrix（n = 6,541）或安慰剂（n = 6,622），但并未发展为HZ确诊病例第二次给药后1个月内。在mTVC人群中，女性占54.7％；白人占77.6％，亚裔占17.1％，黑人占1.0％，其他种族/族裔占4.2％。受试者的平均年龄为75.5岁。

通过PCR（92.3％）或由临床评估委员会（7.7％）确定确诊的HZ病例。

带状疱疹的功效

表3显示了70岁及以上受试者针对HZ的疫苗功效结果。

表3.在研究2 a （mTVC b ）中，Shingrix对带状疱疹和安慰剂发病率的疗效

N =每个组中包含的科目数； n =具有至少1例确诊的HZ发作的受试者人数； HZ =带状疱疹； CI =置信区间。

研究2：NCT01165229。

b mTVC =改良总疫苗接种队列，定义为接受2剂（0和2个月）Shingrix或安慰剂且在第二剂后1个月内未确诊为HZ的受试者。

c主要研究终点是基于70岁及以上的确诊HZ病例。

在描述性分析中，疫苗接种后第四年中，针对70岁及70岁以上受试者的HZ疫苗效力为85.1％（95％CI：64.5、94.8）。

对抗PHN的功效

在mTVC中所有70岁以上的受试者中，疫苗组报告了4例PHN，而安慰剂组报告了28例。针对PHN的疫苗功效为85.5％（95％CI：[58.5; 96.3]）。 Shingrix预防PHN的益处可以归因于疫苗对HZ的预防作用。

减少使用止痛药

在已确诊为HZ的受试者中，据报道23名接受Shingrix的受试者中有10名（与43.5％的受试者）和223名接受安慰剂的受试者中有160名与HZ相关的止痛药的使用。

研究1和研究2的汇总功效分析

通过在mTVC中通过预先指定的汇总分析合并研究1和研究2的结果，评估了Shingrix在70岁及以上的受试者中预防HZ和PHN的功效。汇总的mTVC分析中分别包括分别接受Shingrix和安慰剂的8,250和8,346名受试者。

带状疱疹的功效

与安慰剂相比，Shingrix在70岁及以上的受试者中显着降低了患HZ的风险，降低了91.3％（95％CI：86.9、94.5）（表4）。

表4.在研究1和2中，Shingrix对带状疱疹和安慰剂发病率的功效（汇总数据a ）（mTVC b ）

N =每个组中包含的科目数； n =具有至少1例确诊的HZ发作的受试者人数； HZ =带状疱疹； CI =置信区间。

a来自研究1：NCT01165177（受试者≥50岁）和研究2：NCT01165229（受试者≥70岁）的汇总数据。

b mTVC =改良总疫苗接种队列，定义为接受2剂（0和2个月）Shingrix或安慰剂且在第二剂后1个月内未确诊为HZ的受试者。

c汇总分析的主要终点是基于70岁及以上的确诊HZ病例。

对抗PHN的功效

表5比较了两项研究中疫苗和安慰剂组的PHN总体发生率。

表5.在研究1和2中，Shingrix对带状疱疹后神经痛与安慰剂的总体发生率的影响（汇总数据a ）（mTVC b ）