• 恶性高钙血症

地诺单抗是一种单克隆抗体。单克隆抗体只能靶向和破坏体内的某些细胞。这可能有助于保护健康的细胞免受损害。

该的Prolia品牌狄诺塞麦用于治疗骨质疏松症在谁拥有高风险的绝经后妇女骨折 。 Prolia还用于增加因接受某些类型的癌症治疗而导致骨折的高风险女性和男性的骨量。

本药物指南提供有关denosumab的Prolia品牌的信息。 Xgeva是denosumab的另一个品牌，用于预防已经扩散到骨骼的肿瘤患者的骨折和其他骨骼疾病。

地诺单抗也可用于本用药指南中未列出的目的。

本药物指南提供有关denosumab的Prolia品牌的信息。 Xgeva是denosumab的另一个品牌，用于预防已经扩散到骨骼的肿瘤患者的骨折和其他骨骼疾病。

如果您的血液中钙水平低（ 低钙血症 ），则不应接受denosumab。

Prolia可能会伤害未出生的婴儿或导致先天缺陷。如果您怀孕，请不要使用。

可用时提供的辅料信息（有限，尤其是仿制药）；咨询特定的产品标签。

溶液，皮下[不含防腐剂]：

Prolia：60 mg / mL（1 mL）[包含小鼠（鼠）和/或仓鼠蛋白]

Xgeva：120 mg / 1.7 mL（1.7 mL）

• 骨修饰剂
• 单克隆抗体

地诺单抗是对核因子-κ配体（RANKL）具有亲和力的单克隆抗体。成骨细胞分泌RANKL； RANKL激活破骨细胞前体和随后的骨溶解，从而促进骨衍生生长因子（如胰岛素样生长因子-1（IGF1）和转化生长因子-β（TGF-beta））的释放，并增加血清钙水平。地诺单抗与RANKL结合，阻断RANKL和RANK（位于破骨细胞表面的受体）之间的相互作用，并防止破骨细胞形成，从而导致骨吸收减少和骨质疏松症的骨量增加。在具有骨转移的实体瘤中，RANKL抑制作用会降低破骨细胞活性，从而导致骨骼相关事件的减少和肿瘤引起的骨破坏。在骨骼的巨细胞肿瘤（表达RANK和RANKL）中，狄诺塞麦通过阻止RANKL激活破骨细胞表面，破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞上的受体（RANK）来抑制肿瘤生长。

3天内将骨吸收标记降低约85％； 1个月内观察到的最大减少量

恶性高钙血症：响应时间（中位数）：9天；完成回复的时间（中位数）：23天（Hu 2014）

达到顶峰的时间

血清：10天（范围：3至21天）

停药后12个月内骨吸收指标恢复到基线

恶性高钙血症：反应持续时间（中位数）：104天；完全回复的时间（中位数）：34天（Hu 2014）

半条命消除

〜25至28天

实体瘤的骨转移（Xgeva）：预防实体瘤骨转移的患者的骨骼相关事件。

骨巨细胞瘤（Xgeva）：治疗无法切除或手术切除可能导致严重发病的骨巨细胞瘤（在成人和骨骼成熟的青少年中）。

糖皮质激素 诱发的骨质疏松症（Prolia）：对于高骨折风险的糖皮质激素诱发的骨质疏松症的治疗，这些患者正在开始或继续以≥7.5 mg泼尼松的每日剂量使用全身性糖皮质激素，预期持续至少6个月（高风险定义为骨质疏松性骨折的病史，骨折的多种危险因素，或其他可用骨质疏松治疗失败或不耐受的风险。

恶性高钙血症（Xgeva）：双磷酸盐治疗难以治疗的恶性高钙血症的治疗

多发性骨髓瘤（Xgeva）：预防多发性骨髓瘤患者的骨骼相关事件。

骨质疏松/骨质疏松（Prolia）：治疗高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松；高骨折风险男性的骨质疏松症治疗（增加骨量）；接受雄激素剥夺疗法治疗非转移性前列腺癌的男性的骨质流失（增加骨量）治疗；女性接受芳香化酶抑制剂治疗的骨质流失（增加骨量）的治疗。

Prolia：对denosumab或制剂中的任何成分过敏（全身）；预先存在的低钙血症怀孕

Xgeva：已知对狄诺塞麦或该制剂任何成分的临床上显着的超敏反应；既往低钙血症

注意：必要时应服用钙和维生素D，以预防或治疗低钙血症

实体瘤的骨转移（预防骨骼相关事件； Xgeva）： SubQ：每4周120 mg（Fizazi 2011； Henry 2011； Stopeck 2010）

骨巨细胞瘤（Xgeva）： SubQ：每4周120毫克；在第一个月，在第8天和第15天再加120毫克（Blay 2011； Thomas 2010）

恶性高钙血症（Xgeva）： SubQ：每4周120毫克；在第一个月，在第8和15天再加120毫克（Hu 2014）

多发性骨髓瘤（预防骨骼相关事件; Xgeva）： SubQ：每4周120 mg（Raje 2018）。地诺单抗具有可逆的作用机制，因此不应突然停用（ASCO [Anderson 2018]）。

骨质疏松/骨质疏松（Prolia）：

前列腺癌男性雄激素剥夺引起的骨质流失的治疗： SubQ：单次剂量60 mg，每6个月一次（Smith 2009）

乳腺癌女性中由芳香化酶抑制剂引起的骨质流失的治疗： SubQ：单剂60 mg，每6个月一次（Ellis 2008）

糖皮质激素引起的骨质疏松症的治疗： SubQ：单剂60 mg，每6个月一次（Saag 2018）

男性或绝经后女性的骨质疏松症治疗： SubQ：单次剂量60 mg，每6个月一次

中止/中断治疗：地诺单抗停药后相对较短的时间内BMD恢复到基线；因此，不建议您休假（AACE / ACE [Camacho 2016]）。如果终止地诺单抗，请考虑开始其他骨质疏松治疗。

类风湿关节炎引起的骨破坏（非处方使用；基于有限的数据）： SubQ：一次一次剂量60 mg或180 mg，并在6个月时重复（与持续的甲氨蝶呤联合使用）；在该研究中总共给药了2剂（Cohen 2008）。

参考成人剂量。

注意：必要时应服用钙和维生素D，以预防或治疗低钙血症。

骨巨细胞瘤，治疗： Xgeva：体重≥45kg的青少年（骨骼成熟）：SubQ：每4周120 mg；在第一个月，在第8天和第15天再给予120毫克的剂量（Chawla 2013； Thomas 2010）。

SubQ：Denosumab仅用于SubQ途径，不应通过IV，IM或皮内给药。给药前，在原容器中恢复室温（允许静置约15至30分钟）；请勿通过其他任何方法进行加热。溶液中可能含有微量的半透明的白色蛋白质颗粒。如果浑浊，变色（正常溶液应为透明，无色至浅黄色）或含有过多的颗粒或异物，请勿使用。避免剧烈摇晃。通过SubQ注射在上臂，大腿上部或腹部进行管理；仅应由医疗保健专业人员进行管理。

Prolia：如果错过剂量，应尽快给药，然后自上次注射之日起每6个月继续给药。

存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的原始纸箱中。不要冻结。在使用之前，将原始容器中的温度升至25°C（77°F）的室温（通常需要15至30分钟）；请勿使用其他任何方式进行加热。在室温下14天内使用一次。避免受到直接的热和光照；请勿将其暴露在超过25°C（77°F）的温度下。避免剧烈摇晃。

拟钙剂：Denosumab可能会增强拟钙剂的降血钙作用。 监测治疗

免疫抑制剂：地诺单抗可能会增强免疫抑制剂的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加严重感染的风险。 例外：阿糖胞苷（脂质体）。 监测治疗

Prolia（每6个月60 mg）或Xgeva（每4周120 mg）注意到的百分比。

> 10％：

心血管：周围水肿（Xgeva：17％至24％; Prolia：5％），高血压（Prolia：4％）

中枢神经系统：疲劳（Xgeva：≤45％），头痛（Xgeva：11％至24％； Prolia：4％）

皮肤病：皮疹（≤14％），皮炎（Prolia：≤11％），湿疹（Prolia：≤11％）

内分泌和代谢：低磷酸盐血症（Xgeva：32％；严重：10％至21％），低钙血症（Xgeva：3％至18％； Prolia：2％）

胃肠道：腹泻（Xgeva：20％至34％），恶心（Xgeva：30％至32％），食欲下降（Xgeva：24％），呕吐（Xgeva：24％; Prolia 2％），便秘（Xgeva：21 ％； Prolia：3％）

血液和肿瘤：贫血（Xgeva：21％至22％），血小板减少症（Xgeva：19％）

神经肌肉和骨骼：虚弱（Xgeva：≤45％），背痛（Xgeva：21％; Prolia：5％至12％），关节痛（7％至14％），肢体疼痛（Prolia：10％至12％）

呼吸道：呼吸困难（Xgeva：21％至27％），咳嗽（Xgeva：15％），上呼吸道感染（Xgeva：15％; Prolia：5％）

1％至10％：

心血管：心绞痛（Prolia：3％）

中枢神经系统：坐骨神经痛（Prolia：5％）

内分泌和代谢：高胆固醇血症（Prolia：7％），低钾血症（Xgeva：3级：3％）；低镁血症（Xgeva：3级：3％），严重低钙血症（有症状; Xgeva：2％至3％; Prolia：<1％）

胃肠道：上腹部疼痛（Prolia：3％），肠胃气胀（Prolia：2％）

泌尿生殖系统：泌尿道感染（Prolia：3％）

血液和肿瘤：恶性肿瘤（Prolia：新； 3％至5％）

感染：严重感染（Prolia：4％）

神经肌肉和骨骼：肌肉骨骼疼痛（Prolia：6％），骨痛（Prolia：4％），肌痛（Prolia：3％），颌骨坏死（Xgeva≤4％； Prolia：<1％），风湿性多肌痛（Prolia） ：2％）

眼科：白内障（Prolia：5％）

呼吸道：肺炎（Xgeva：8％），鼻咽炎（Prolia：7％），支气管炎（Prolia：4％）

<1％，售后和/或病例报告：脱发，过敏反应，抗体发展，心内膜炎，皮肤红斑，面部肿胀，股骨骨折（骨干，转子下），高钙血症（Xgeva，停药后），超敏反应，类苔藓样疹，骨髓炎，胰腺炎，甲状旁腺激素增加，荨麻疹

与不良反应有关的担忧：

•骨骨折：接受地诺单抗的患者有非典型股骨骨折的报道。骨折可能发生在沿股骨干的任何地方（可能是双侧的），并且通常发生时对区域的伤害很小甚至没有。一些患者在骨折发生前几周或几个月会经历前驱性疼痛。由于这些骨折也发生在未经地诺单抗治疗的骨质疏松症患者中，因此不清楚地诺单抗是否是造成骨折的原因。伴有糖皮质激素可能会导致骨折风险。劝告患者报告新的/异常的髋部，大腿或腹股沟疼痛；如果是这样，请评估非典型/不完全骨折。如果发生非典型骨折，应评估对侧肢体。考虑到发生非典型股骨骨折的患者中断治疗。中止治疗后，骨折风险增加，包括多发性脊椎骨折的风险；有先前骨折或骨质疏松病史的患者处于较高的风险中。在最后一剂denosumab治疗后7个月（平均19个月）发生椎骨骨折。在开始替诺单抗治疗骨质疏松症之前，尤其是在先前有椎体骨折的患者中，评估获益/风险。如果终止地诺单抗，请评估椎骨骨折的风险，并考虑过渡到其他骨质疏松症治疗。由于denosumab与停药后严重的骨转换反弹有关，因此建议denosumab双膦酸盐治疗（静脉或口服;取决于患者对骨修饰疗法的基本指征）减轻骨矿物质密度的下降（​​Tsourdi 2017）。地诺单抗终止后的双膦酸盐治疗可减少/预防骨转换反弹（Lamy 2017）。

•皮肤反应：已报告皮肤炎，湿疹和皮疹（不一定特定于注射部位）。如果出现严重症状，请考虑停药。

•超敏反应：已报告临床上明显的超敏反应（包括过敏反应）。可能包括喉咙紧绷，面部浮肿，上呼吸道浮肿，嘴唇肿胀，呼吸困难，瘙痒，皮疹，荨麻疹和低血压。如果发生过敏反应或临床上明显的超敏反应，请开始适当的处理并永久停药。

•高钙血症：denosumab治疗中断数周至数月后，患有骨巨细胞瘤的患者和骨骼生长发育的患者可能会发生高钙血症（临床上需要住院治疗，并伴有急性肾损伤）。监测高钙血症的体征/症状（例如恶心，呕吐，头痛，警觉性降低），定期评估血清钙，然后进行相应治疗。

•低钙血症：地诺单抗可能导致或加剧低钙血症；据报道有严重的症状病例（包括死亡）。肾功能不全的增加，最常见的严重功能障碍（CrCl <30 mL / min和/或透析）以及不充分/不补充钙的情况下，风险增加。监测钙水平；在治疗前纠正先前存在的低钙血症。当将地诺单抗与也可以降低钙水平的其他药物一起给药时，应更频繁地监测其水平。有甲状旁腺功能低下，甲状腺手术，甲状旁腺手术，吸收不良综合征，小肠切除，严重的肾功能不全/透析，使用其他降钙药治疗或其他可能使患者发生低钙血症的疾病时应格外小心;在治疗期间密切监测钙，磷和镁（制造商建议在注射后14天内监测[Prolia]或在治疗开始的头几周[Xgeva]监测）。同时使用拟钙剂可能会加重低血钙症。在上市后的分析中，低钙血症持续数周至数月（需要经常监测）。根据需要管理钙，维生素D和镁。严重肾功能不全（CrCl <30 mL /分钟）或接受透析的患者，血清甲状旁腺激素（PTH）也会明显升高。

•感染：感染的发生率可能会增加，包括严重的皮肤感染，腹部，泌尿，耳朵或牙周感染。使用后也有心内膜炎的报道。如果严重感染或蜂窝组织炎的体征或症状发展，应建议患者联系其医疗保健提供者。在免疫系统受损或同时进行免疫抑制治疗的患者中谨慎使用；可能会增加严重感染的风险。评估是否需要继续治疗严重感染。

•颌骨坏死：接受denosumab的患者已有报道颌骨坏死（ONJ），也称为与药物相关的颌骨坏死（MRONJ）。 ONJ可能表现为下巴疼痛，骨髓炎，骨炎，骨侵蚀，牙齿/牙周感染，牙痛，牙龈溃疡/糜烂。风险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，牙科植入物，口腔外科手术），癌症诊断，免疫抑制疗法，血管生成抑制剂疗法，化学疗法，全身性皮质类固醇，不良口腔卫生，使用牙科用具，假牙不合适，牙周病和/或其他先前存在的牙科疾病，糖尿病和牙龈感染，延迟愈合的局部感染，贫血和/或凝血病。在对癌症患者的研究中，诺地舒单抗暴露时间越长，ONJ的发生率越高，尽管大多数患者具有诱发因素，包括口腔卫生不良，拔牙或使用牙科器械的历史。患者在治疗期间应保持良好的口腔卫生。治疗前应进行牙科检查和适当的预防性牙科检查。制造商的标签建议避免在接受地诺单抗的骨转移患者中进行侵入性牙科手术，以预防骨骼相关事件，如果需要侵入性牙科手术，则考虑暂时停止治疗。根据美国颌面外科医师协会（AAOMS）的立场文件，MRONJ与双膦酸盐和其他抗吸收剂（denosumab），以及用于治疗骨质疏松或恶性肿瘤的抗血管生成剂（例如贝伐单抗，舒尼替尼）相关；与接受骨质疏松症治疗的患者相比，接受抗吸收治疗的癌症患者的风险显着更高（无论所用药物或给药方案如何）。与口服双膦酸盐类药物相关的最小风险相比，静脉内抗吸收疗法会增加MRONJ风险，尽管当治疗时间超过4年时，口服双膦酸盐类药物的风险似乎也会增加。 AAOMS建议，如果医学允许，应推迟开始地诺单抗的癌症治疗，直至达到最佳牙齿健康为止（如果需要进行提取，则抗吸收治疗应推迟到提取部位粘膜化或充分骨吸收后）。一旦开始地诺单抗治疗肿瘤疾病，就应避免涉及直接骨损伤和种植牙的手术。在治疗过程中发生ONJ的患者应接受口腔外科医师的护理（AAOMS [Ruggiero 2014]）。根据制造商的意见，发展为ONJ的患者应考虑终止denosumab（基于风险/获益评估）。

•肌肉骨骼疼痛：据报导，骨骼，关节和/或肌肉疼痛剧烈且偶发性丧失（开始治疗后一天到几个月的症状发作时间有所不同）。如果出现严重症状，请考虑停止使用。

与疾病有关的问题：

•乳腺癌：美国临床肿瘤学会（ASCO）/安大略省癌症护理（CCO）更新了有关骨修饰剂（BMA）在转移性乳腺癌患者中的作用的指南（ASCO / CCO [Van Poznak 2017]）。该指南建议对患有转移性乳腺癌的患者启动BMA（狄诺塞麦，帕米膦酸，唑来膦酸）。不建议一个BMA优于另一个BMA（证据不足以支持一个BMA。没有确定BMA治疗的最佳持续时间；但是，指南建议无限期继续BMA治疗。 BMA的镇痛作用中等，不应单独使用BMA进行疼痛控制；支持治疗，止痛药，辅助疗法，放射疗法，手术和/或全身性抗癌疗法应被采用。

•多发性骨髓瘤：美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了有关BMA在多发性骨髓瘤中的作用的指南（ASCO [Anderson 2018]）。现在，更新内容包括地诺单抗，在溶解性疾病患者中是唑来膦酸或帕米膦酸盐的替代品，在溶骨性疾病引起的疼痛患者以及接受其他骨折或即将发生的骨折治疗的患者中作为辅助性疼痛控制的附加选项。在肾功能不全的患者中，地诺单抗（比唑来膦酸）更优选。 ASCO指南建议多发性骨髓瘤患者持续BMA长达2年。然后，BMA可在复发时恢复，并伴有新的骨骼相关发作事件。地诺单抗具有可逆的作用机制，因此不应突然停用（有关更多信息，请参见上文的骨骨折）。

•肾功能不全：肾功能不全（CrCl <30 mL / min）或透析患者慎用；低钙血症的风险增加。每6个月以60 mg的剂量给药时，无需调整剂量（Prolia）；肾功能不全（Xgeva）患者未评估每月一次的剂量。

伴随的药物治疗问题：

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

剂型具体问题：

•乳胶：包装中可能包含天然乳胶。

特殊人群：

•儿科：可能会妨碍生长板开放的儿童的骨骼生长或抑制牙列萌发。仅适用于骨骼成熟的青少年的骨巨细胞瘤的治疗。

其他警告/注意事项：

•适当使用：绝经后骨质疏松症：用于骨折风险高的女性，定义为骨质疏松性骨折的病史或多种骨折危险因素。也可以用于失败或不耐受其他疗法的女性。

•重复治疗：针对不同的适应症，请勿对同一名患者使用Prolia和Xgeva。

•长期治疗：Denosumab治疗可显着抑制骨转换。治疗的长期效果尚不清楚，但可能导致不良结局，例如ONJ，非典型骨折或延迟的骨折愈合；监控。

建议监测血清肌酐，血清钙，磷和镁（尤其是在治疗的前14天[Prolia]或治疗开始的前几周[Xgeva]），妊娠试验（在具有生殖潜能的女性中开始治疗之前） ;低钙血症的体征和症状，尤其是在易患低钙血症的患者（严重肾功能不全，甲状腺/甲状旁腺手术，吸收不良综合征，甲状旁腺功能低下）；高钙血症的体征/症状，包括定期的血清钙（在骨巨细胞瘤患者和骨骼生长患者中停药后）；感染或皮肤病反应；常规口腔检查（治疗前）；牙科检查是否有ONJ的危险因素；监控过敏症的单音/症状

骨质疏松症：应在开始治疗后1至2年评估骨矿物质密度（BMD），此后每1至2年评估一次（如果稳定，则应降低频率）（AACE / ACE [Camacho 2016]； NOF [Cosman 2014]）；每年测量身高和体重，评估慢性背痛；血清钙和25（OH）D；可以考虑监测骨转换的生化指标

根据作用机理和来自动物繁殖研究的数据，子宫内对狄诺塞麦片的暴露可能对胎儿造成伤害。地诺单抗是人源化单克隆抗体（IgG ₂ ）。人IgG的潜在胎盘转移取决于IgG亚类和胎龄，通常随着怀孕的进行而增加。预计在器官发生期间的接触量最低（Palmeira 2012； Penttsuk 2009）。怀孕期间禁忌使用Prolia。

在具有生殖潜力的女性中使用之前，评估其怀孕状况。应该建议有生殖潜力的女性在狄诺塞麦治疗期间以及最后一次狄诺塞麦给药后至少5个月内使用有效的避孕方法。在健康男性中单次皮下注射60 mcg剂量的denosumab的研究表明，denosumab在精液中的浓度很低（约2％的血清暴露），因此，在无保护的性行为中，雌性伴侣或胎儿不可能暴露于药理学相关精液中的地诺单抗浓度（Sohn 2016）。

正在进行数据收集以监测denosumab暴露后的妊娠和婴儿结局。鼓励医疗保健提供者将怀孕期间暴露于denosumab的女性纳入Amgen妊娠监测计划（1-800-772-6436）中。

这种药是干什么用的？

•用于治疗软弱的骨头（骨质疏松症）。

•用于骨骼生长。

•用于治疗某些癌症。

•用于治疗癌症患者中的高钙水平。

•出于其他原因可能会给您。与医生交谈。

经常报告的这种药物的副作用

•便秘

•腹痛

• 食欲不振

•恶心

•呕吐

•腹泻

• 背痛

•普通感冒症状

•四肢疼痛

该药物的其他副作用：如果您有以下任何迹象，请立即与您的医生交谈：

•低钙，例如肌肉痉挛或痉挛，麻木和刺痛或癫痫发作。

•低磷酸盐，例如视力改变，意识混乱，情绪改变，肌肉疼痛，肌肉无力，呼吸急促，呼吸困难或吞咽困难。

• 感染

•皮肤感染

•胰腺炎，例如严重的腹痛，严重的背痛，严重的恶心或呕吐

•口疮

•手臂或腿肿胀

•下颌疼痛或浮肿

•力量和精力严重丧失

•严重的肌肉疼痛

•严重的关节痛

•严重的骨痛

• 呼吸急促

•愿景改变

•严重头晕

•传出

• 瘀血

• 流血的

•剧烈头痛

•高钙，例如无力，神志不清，疲劳，头痛，恶心和呕吐，便秘或骨痛。

• 皮肤干燥

•皮肤上的小肿块或斑点

•皮革般的皮肤

•膀胱疼痛

•小便疼痛

•尿液通过量的变化

•大量排尿

•腹股沟，臀部或大腿疼痛

•有明显反应的迹象，例如喘息；胸部紧迫感;发热;瘙痒咳嗽得厉害;皮肤呈蓝色；癫痫发作或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

消费者信息使用和免责声明：此信息不应用于决定是否服用该药物或任何其他药物。只有医疗保健提供者才具有知识和培训，可以决定哪种药物适合特定患者。该信息不支持任何安全，有效或经批准可用于治疗任何患者或健康状况的药物。这只是有关此药的一般信息的简短摘要。它不包括有关可能适用于该药物的用途，说明，警告，预防措施，相互作用，不良作用或风险的所有信息。此信息不是特定的医疗建议，并且不会替代您从医疗保健提供者处获得的信息。您必须与医疗保健提供者联系，以获取有关使用该药物的风险和益处的完整信息。